HER2+ 晚期乳腺癌全线治疗进展盘点2023

HER2+HER2阳性乳腺癌相比其他亚型，往往预后较差。在曲妥珠单抗等抗HER2药物出现后，这部分患者的预后得以显著改善。而随着抗HER2治疗从单靶时代进入了双靶时代，患者的总生存也得以显著延长，从最初的15个月延长到CLEOPATRA研究的56.5个月。自抗HER2治疗改变了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗结局---慢病时代Na.ofpatientsatrnsk凿0图1:HER2阳性晚期乳腺癌的治疗进入了慢病时代在晚期乳腺癌的治疗中，有两个非常重要的目标：延长患者的总生存，脑转移乳腺癌患者的管理以及新型诊疗模式的探索几个方面为大家做HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗已进入双靶时代，目前有曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的曲帕双靶和曲妥珠单抗联合吡咯替尼的大小分子一项针对我国抗HER2一线治疗方案选择的调查结果显示,目前临床上选择曲帕双靶的患者占24%,选择大小分子联合双靶的患者占28%,选择曲妥珠单抗单靶的患者占26%,其他方案占22%。CLEOPATRA研究是第一项在HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗中尝试双靶治疗的临床研究,而后中国桥接研究PUFFIN为曲帕双靶曲帕双靶方案在全球多中心研究(Cleopatra)和中国桥接研究(Puffin)中均取得PFS/OS阳性结果=随后PHILA研究探索了曲妥珠单抗联合吡咯替尼用于晚期HER2阳性乳腺癌患者一线治疗的疗效，其结果在2022年ESMO大会中(95%CI9.3-12.3)(HR0.41[95%CI0.32-0证明了曲妥珠单抗联合吡咯替尼的大小分子联合双靶治疗方案的优效发的IV期患者，双靶治疗同样展现出了优异的治疗效果。临床实践中越来越多的患者使用过曲帕双靶治疗，但现有双靶治疗研结果提示，既往使用过曲帕双靶的患者接受含吡咯替尼的方案治疗中位PFS可以达到13.6个月(95%CI8.3-18.9),这提示对于这样的患者，含吡咯替尼的治疗方案可以成为选择之一。EMILIA研究头对头比较了T-DM1和拉帕替尼联合卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的疗效,最终PFS(9.6个月vs.提升，目前临床约有80%的患者将其用于二线治疗。EMILIA研究显示：*期或早在ADC类药物越来越多的情况下，T-DXd与T-DM1头对头的DESTINY-Breast03研究证明了T-DXd的优效性，使得T-DXd成为目前国际指南新的标准二线推荐方案。DESTINY-Breast02研究入组了晚期T-DM1经治的患者，T-DXd单药使用显著改善了这部分患者的PFS和在今年的ESMO会议中有两项针对HER2一项是针对有效载荷为微管抑制剂MMAEOS,证明在后线治疗中DP303c开展的前剂量爬坡和扩展的临床研究，入组了多种实体瘤晚期患者，其中乳腺癌患者66例。研究结果提示，入组的乳腺癌患者使用DP303c作为后线治疗ORR可达51.5%(95%CI38.9-64.0),中位PFS可达6.44个月(95%CI4.14-8.51),提示该ADC具有改善后线HER2阳性晚期乳腺癌患者预后的潜力，另外一项是抗HER2ADC药物SYD985的Ⅲ期临床试验(TULIP研究)。主要研究终点PFS达到了阳性结果，实验组和对照组中位PFS分别为7.0个月(95%CI5.4-7.2)和4.9个月(95%CI4.0-5.5)(HR0.64,95%CI0.49-0.84;P=0.002),实验组的中位OS可达21.0个月(95%CI18.1-25.0)。虽然FDA尚未批准其上市，但SYD985依然在欧美市场继续努力，期待将来可以为临总体来说，目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗已经进入了双靶时代。二线治疗目前可用方案较多，有T-DM1,T-DXd以及吡咯替尼联合卡培他滨。怎样对这些方案进行排兵布阵可能是未来探索的主要方向。对于患者的后线治疗，越来越多的新型药物也在不断提供新的晚期后线证据，期待将来这部分患者的治疗可以有更多的选择。晚期后线NALA后线添加新证晚期脑转移乳腺癌患者的预后往往较差，存在巨大的未被满足的治疗需求。目前除了局部治疗手段比如手术和放疗之外，是否有其它药物治疗可以为这部分患者带来临床获益?PERMEATE研究证明，吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性且既往未接受过局部治疗的晚期脑转移乳腺癌患者，中位PFS可以达到11.3个月，颅内控制可以达到74.6%,同时可延缓这部分患者接受针对脑转移的放疗的时间。HER2CLIMB研究探索了曲妥珠单抗联合卡培他滨及图卡替尼治疗HER2阳性晚期脑转移患者的疗效，也果,证明大小分子联合的双靶治疗方案可成为脑转移患者的选择之一。在今年ESMO会议中，研究人员将既往DESTINY-Breast01,02,03研究中入组的脑转移患者数据进行了汇总分析，结果显示，无论是既往经治/稳定性脑转移患者还是初治/活动性脑转移患者,T-DXd均可T-DXd有效延长局部治疗后稳定、无症状脑转移患者的CNS-ORR及mPFST-DXd治疗确定/活动性脑转移期者均显示较好的IC-ORR;T-DXd显善延长延长CNS-PFS,活动性脑转移患者具有更大的优势端图8:T-DXd在HER2阳性晚期脑转移患者中的研究结果除此之外,研究人员也针对其他抗HER2治疗药物在脑转移患者中进行了多项探索,这些研究均为HER2阳性晚期脑转移患者的治疗提供目前，HER2阳性晚期乳腺癌患者可选择的治疗药物很多，这对现有治疗模式也会产生积极影响。随着HER2阳性乳腺癌进入慢病治疗的时代，患者除了控制疾病之外，同时面临着心理、社会和家庭方面的困扰。在提高疗效的同时，如何更好地融入社会也是这部分患者面临的主要问题。因此，「以患者为中心」的诊疗模式成为目前探索的焦点，越来越多研究开始使用患者报告的结局指标(PRO)量表以了药物的皮下制剂的研发同样助力了治疗模式的转变。抗肿瘤药物从静脉注射改变为皮下注射可大大优化患者的就医流程，在降本增效、提升院内质量安全管理、促进优质护理发展和促进药学服务创新等方面 图9:[以患者为中心的模式|曲妥珠单抗的皮下制剂目前