国际注册中CTD申报经验分享简洁

国际注册中CTD申报经验分享1.CTD格式历史2000年11月，ICHCTD的指导原那么修订完毕并被EU，US采纳2003年7月，CTD格式在JP，EU实施2.国际注册中CTD申报经验分享原料药DMF局部3.国内外原料药注册的主要区别国外：API不存在上市批准初次被制剂用户引用DMF会被官方审阅有新的制剂上市申请或变更申请，DMF那么可能被再次审阅要求持续更新必须保证DMF的质量符合当前官方的要求中国：有上市批准只在API生产厂家申请药证时审阅一次，发原料药的批件4.3.2.S.1根本性质3.2.S.1.1药品名称国外官方药典〔USP，EP，BP，JP等〕可加公司内部别名，简称3.2.S.2物化性质国外：关注颗粒度以及颗粒度的方法验证

5.3.2.S.2生产信息

3.2.S.2.1生产商美国：有US代理的详细信息国外：生产厂家的GMP声明3.2.S.2.2生产工艺和过程控制工艺流程图按合成步骤提供工艺流程图，标明投料的步骤，反响类型〔环合反响〕，操作步骤〔如：个过滤，枯燥〕关键工艺参数，每一步的收率

起始原料，中间体的涉及的分子式，分子量起始原料：ABC，一步反响到粗品遇到的问题：反响步骤太短，需要提供精磺胺按生产的详细资料，证明工艺，质量可行。工艺描述按工艺流程来描述工艺操作包括工艺控制的详细资料各反响物料的投料量及各步收率范围明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的控制指标和方法提供了主要反响釜、枯燥、粉碎设备的材质。国内：三废处理信息返工、重加工、回收〔溶剂、母液〕返工步骤和溶剂的回收使用在国外申报资料有描述6.3.2.S.2生产信息

3.2.S.2.3物料控制起始原料的选择国外有指导性文件选择依据商业化可供〔药用与非药用〕起始原料到API有2—3步的合成合理的质量标准结构复杂性质量研究提供生产工艺详细流程提供杂质状况提供质量标准以及制定依据提供关键工程的方法学验证资料高级中间体作为起始原料美国DMF和欧洲ASMF程序：接受高级中间体另交DMF作为APIDMF的补充欧洲CEP程序：EDQM认为API生产厂家药掌握自起始原料API的合成工艺详细信息，包括合成方法，中间控制。中国现在没有详细的起始原料选择的指导原那么TSE、BSE声明：国外申报要求7.3.2.S.2.4生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制国外特别注重关键操作参数的制定。要提供制定的依据。说明超出范围造成的结果。强调工艺的过程监控3.2.S.2.5工艺验证和评价欧洲和中国：工艺验证的综述〔表格形式〕美国：只需提供工艺验证的声明。所有与工艺验证相关资料可在现场检查时提供8.3.2.S.2.6生产信息

3.2.S.2.6生产工艺的开发国外申报：自合成最初的稳定性样品开始到申报是的工艺变更，工艺小试研发的信息不必收入至资料。〔中试开始〕中国：提供工艺路线的选择依据，从研发开始〔包括文献依据和/或理论依据〕9.3.2.S.33.2.S.3.1结构和理化性质国外特别关注晶型：生产工艺的重复性，能否稳定的生产出目的晶型目的晶型的稳定性，在在稳定性过程中是否有转晶现象发生不同的晶型溶解度是否有差异3.2.S.3.2杂质杂质分类在产品中确定存在，收入至质量标准中的杂质结构但未收入至质量标准中的杂质遗传毒性物质：欧洲申报特有，美国也逐渐重视。10.3.2.S.4原料药的质量控制

3.2.S.4.1质量标准国外：现行标准的描述检测工程可接受标准检测方法〔GC，HPLC，KF，滴定等等〕3.2.S.4.2分析方法国外：提供质量标准中各工程的具体检测方法。11.3.2.S.4原料药的质量标准3.2.S

4.3分析方法的验证内容有差异美国：表格形式的验证结果，验证报告收入及3.2.R中欧洲：验证的具体步骤和结果，包括典型图谱中国：表格形式的验证结果，验证的数据和图谱。3.2.S4.4批检验报告国外：除批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇报12.3.2.S.5对照品

官方标准信息自制产品工作对照品批号，生产日期，来源，包装方式，鉴别〔IR〕，标定方法，标定的数据，标定含量自制杂质对照品批号，生产日期，来源，包装方式，结构确认〔IR，NMR，Mass〕，标定方法，标定数据汇总，标定含量用于残留溶剂测定的溶剂来源13.3.2.S.6包装材料及容器包材的组成，选择依据这些信息是国内外相同的国外内包装的鉴别供给商的报告单供给商提供的符合EP/USP的声明包材内控标准国内：包材类型、来源及相关证明文件

14.3.2.S.7稳定性试验3.2.S.7稳定性总结稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果国外：API大多用的是复验期国内：直接定的有效期。3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案国外：承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续的稳定性研究方案。3.2.S.7.3稳定性数据汇总稳定性研究结果〔表格形式〕国内：提供稳定性研究中的相关图谱国外：其他的支持性数据研发放大批次的稳定性数据不同工艺的稳定性数据15.缺陷信

起始原料的选择工艺的长短杂质研究，特别是起始原料的杂质在工艺中的演化以及控制晶型产品晶型确实定方法学验证资料晶型的稳定性工艺的稳定性贮存期内的稳定性杂质遗传毒性杂质杂质在工艺中的演化和控制16.国际注册中CTD申报经验分享制剂局部17.剂型及产品组成

产品的外观描述说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位计量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准如有过量参加的情况需给予说明GRAS〔generallyrecognizedassafeInactiveIngredientGuide〔IIG〕对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出水也是一个溶剂仿制药申报建议参加与原研药的处方中辅料的比照18.3.2.P.1组分标准作用Amt/Tablet（mg）%（w/w）APIUSP活性成分100.0025.00%单水乳糖NF填充剂100.0025.00%微晶纤维素NF填充剂100.0025.00%羧甲淀粉钠NF崩解剂60.0015.00%聚维酮K30NF粘合剂30.007.50%纯化水*USP溶剂*（300）—胶态二氧化硅NF助流剂3.000.75%硬脂酸镁NF润滑剂7.001.75%合计400.0010019.3.2.p.1剂型及产品组成组分每片含量IIG限度单水乳糖100.00mg889.42mg微晶纤维素100.00mg1385.3mg羧甲淀粉钠100.00mg876mg聚维酮K3060.00mg75mg胶态二氧化硅3.00mg99mg硬脂酸镁7.00mg400.748mg20.3.2.p.1RLD原研药仿制药乳糖单水乳糖淀粉微晶纤维素羧甲淀粉钠羧甲淀粉钠聚维酮聚维酮K30胶态二氧化硅胶态二氧化硅硬脂酸镁硬脂酸镁21.3.2.P.2产品开发为整个ANDA〔AbbreviatedNewDrugApplications

〕中最重要的章节之一与剂型选择、处方筛选、工艺优化、包装系统选择等有关的研发信息讨论对产品工艺的重复性、质量、稳定性的有影响的关键工艺参数。支持性数据22.3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药溶解性选择非水的清洗溶剂晶型对溶出的影响稳定性API的稳定性对工艺和处方的影响PSD对溶出的影响23.3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.2辅料API和辅料的适用性组别组成部分API：辅料试验条件s0API对比组60℃/92.5%RH

4500LXillumination1API+单水乳糖1:92API+微晶纤维素1:93API+羧甲淀粉钠1:94API+聚维酮1:95API+硬脂酸镁1:1测定方法：有关物质24.3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程例：对于速释片需到达的特性有片子的特性Acceptabletablecharacteristics与原研药溶出曲线一致comparabledissolutionprofilestotheRLDproduct与原研药的生物利用度一致每个药片中活性物质的含量与标识的量一致Meetingthelableclaimofactiveingredientineachtable稳定性Stability纯度Purity25.3.2.P.2.2制剂研究例：对于速释片需要到达的质量特性有片剂中活性物质的含量含量的均匀性崩解时限崩碎度硬度降解物质限度包装系统的有效性26.3.2.P.2.2制剂研究为到达既定的片剂特性对原研片进行研究原研片的说明书原研片的溶出曲线不同的方法〔桨法、篮法〕不同的转速不同的溶出介质水，0.1N盐酸，PH4.5醋酸缓冲液，PH6.8缓冲液原研药片的降解物质原研药片的稳定性27.3.2P.2.2制剂研究对处方进行筛选适宜的辅料组成适宜的API颗粒度适宜的工艺28.3.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.2过量投料应说明并分析过量投料的必要性和合理性29.3.2.P.2.3生产工艺的开发生产工艺的选择和优化过程列出生产的操作单元例：湿法制粒产品典型的单元操作备料、预混、湿法制粒和烘干、过筛、总混、压片、包装时间段：自小试、中试、申报批次以来的变更工艺优化需考虑的因素湿法制粒的用水量—片剂含水量湿法制刮刀的转速总混的时间压片的压力工艺优化对片剂特性的影响硬度脆碎度混合的均匀性溶出30.3.2.P.2.4包装材料/容器适宜性保护性Protection避光、防水相容性Compatibility稳定性试验结果平安性Safety符合21CFR174.186“与食品直接接触〞的包装的要求性能Performance瓶子的密封性防止儿童翻开31.3.2.P.2.5微生物属性符合USP要求非无菌类片剂TAMCNMT1000CFU/gramTYMCNMT100CFU/gram大肠杆菌不得检出是否需将微生物限度要求收入至常规检测中放行产品中的微生物限度情况在稳定性过程中，微生物是否有滋生现象32.3.2.P.2.6相容性冻干类制剂：稀释剂对产品的影响滴眼液：在使用过程中，是否有活性物质沉淀析出，活性物质的稳定性等33.3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商各个场地的地址以及功能原材料、辅料、包装材料的检测和放行场地包括合同实验室片剂的生产场地片剂的检测和放行场地包装和贴标场地稳定性试验场地各个场地的GMP声明34.3.2.P.3.2批处方申报批次VS商业化批次组分标准批处方/申报批批处方/商业化%（w/w）APIUSP25kg100kg28.57单水乳糖NF25kg100kg14029微晶纤维素NF25kg100kg45.14羧甲淀粉钠NF15kg60kg7.14聚维酮K30NF7.5kg30kg3.57纯化水USP75kg(300kg)----胶态二氧化硅NF0.75kg3.00kg0.29硬脂酸镁NF1.75kg7.00kg1.00合计----100.00kg400.00kg100.00%35.3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制分操作单元作工艺描述操作，所用的设备，工艺参数工艺流程图包括在何处引入辅料关键工艺步骤，过程控制及其可接受限度〔颗粒度，LOD，重量差异，片厚，脆碎度〕工艺的简述，包括包装在内的各个单元操作所用的设备一览表返工工艺的描述/声明36.3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性过程控制包括取样方案中间产品的控制标准，方法，必要的验证汇总物料平衡放大批次以及申报批次关键步骤控制的结果汇总用以证明工艺的可控性37.3.2.P.3.5工艺验证和评价ANDA不需要提供商业化批次的验证报告只需要提供工艺验证的声明欧洲申报需列出以往生产批次的工艺总结简述商业化批次的工艺验证方案38.3.2.P.4辅料的控制辅料的一览表药典收载辅料一览表生产商，级别/型号，ANDA所用的批号，符合的药典标准非药典收载辅料一览表生产商，级别/型号，ANDA所用的批号39.3.2.P.4.1辅料的质量标准供给商的标准申请者的标准申请标准全检的标准以及测试频率〔前3批，至少每年一批〕申报的减量测试标准〔ReducedTesting〕3.2.P.4.2辅料的检测方法非药典收载辅料的测试方法要具体描述硬脂酸镁：PSD、比外表积药典收载的方法不必再进行描述40.3.2.P.4.3辅料的分析方法验证提供非药典收载方法的分析方法验证3.2.P.4.4辅料的质量标准的修订对辅料的指标和可接受限度的修订依据进行讨论特别是非药典收载的标准一般情况下，可参考辅料DMF中的信息3.2.P.4.5来源于人或动物的辅料要有辅料生产商提供的TSE/BSE声明尽可能使用合成的或者植物源的辅料41.3.2.P.4.6新型辅料初次在制剂中使用的辅料或者在新的制剂中使用的辅料辅料的生产、特性、指标、可接受限度、平安性数据等要在此章节中作详细描述推荐使用已经在被批准的药品中使用过的辅料HandbookofPharmaceuticalExcipients42.3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准FDA审查官不接受申报者质量标准的理由可接受标准定的太宽支持的数据不够测试工程缺失验证不充分未提供质量标准指定的合理性FDA提出反对意见的依据ICH/FDA的指导原那么审查官个人的科学判断审查官以往的审查经验43.3.2.P.5.2检测的方法列明质量标准中个工程的检查方法如果有跳检工程，要列出频率日落条款日出条款44.3.2.P.5.3分析方法的验证通常需要验证的分析方法含量有关物质含量均匀性溶出度残留溶剂微生物限度45.3.2.P.5.3分析方法的验证强制降解实验测试条件：样品暴露在强制降解条件下暴露至至少10%的样品被降解〔回收率为90%〕或者到达最长的放置时间，最长的暴露时间由回收率测定如果样品在特定条件下暴露48小时后的回收率仍然>90%，那么可判定该强制降解条件不是主要的降解途径如果样品在暴露48小时前便已经降解至回收率<90%，那么可判定降解的终点已经到达，需终止降解降解物质要根据ICH的要求定出标准并作鉴定46.3.2.P.5.4批检验结果提供各批次的检验结果BE批次申报批次稳定性实验批次47.3.2.P.5.5杂质分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源列表的形式列出申报批次杂质测定的结果如果杂质超出Q3A和Q3B上规定的水平，那么需要对杂质的结构进行鉴定48.3.2.P.5.5杂质分析原料药中杂质的限度每日最大剂量限度≤2g/dayReport=0.05ID*=0.10or1.0mg/dayintakeQ*=0.15or1.0mg/dayintake>2g/dayReport=0.03ID*andQ*=0.0549.3.2.P.5.5杂质分析制剂杂质的限度每日最大剂量限度≤1gReport=0.1>1gReport=0.05<1mgID=1.0or5ugTDI1-10mg-2gID=0.5or20ugTDI>2gID=0.10<10mgQ=1.0or50ugTDI10-100mgQ=0.5or200ugTDI>100mg-2gQ=0.2or3mgTDI>2gQ=0.1550.3.2.P.5.6质量标准制定依据是否有药典标准可接受标准的制定依据放行标准货架期末标准跳检工程的制定依据微生物限度测定不定入常规测定标准中的理由51.3.2