预防医学课件：第6次课 流行病学实验研究

实验流行病学ExperimentalEpidemiology2内容提要概述现场试验研究临床随机对照试验类实验与队列研究的比较

第一节概述简史实验的概念实验流行病学研究的基本原则实验流行病学研究的分类41919年

实验流行病学方法英国Topley

动物群感染模型英国的Wilson和Greenwood

德国的Neufeld

美国的Webster

（一）简史518世纪

经典的人群流行病学实验研究

JamesLindvitC与坏血病

GeorgeBaker铅与腹绞痛

GoldergervitB与糙皮病61955年

Francis进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验

1979年前后

中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experiment）7

观察：对自然现象或过程的“袖手旁观”。

实验：对研究对象有所“介入”或“安排”；在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。（二）概念8

将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。实验流行病—定义9对照的原则随机的原则盲法的原则

（三）基本原则10按研究场所划分现场试验（fieldtrial）临床试验（clinicaltrial）按所具备设计的基本特征划分真实验（trueexperiment）

类实验（quasi-experiment）即半实验（semi-experiment）（四）分类11现场试验（fieldtrial）

个体试验社区试验

个体分组试验研究的结构示意图研究对象（未患病者）实验组（干预组）无效无效有效对照组

有效12现场随机对照试验研究的结构示意图选择社区测定基线值，建立监测系统随机选择实验组和对照组

对照组（无干预）

实验组（有干预）迁移

继续监测

迁移

失访（结局不知）

失访（结局不知）结局可知13

临床试验研究的结构示意图临床试验（clinicaltrial）

研究对象（病人）实验组(干预组）无效无效有效对照组

有效1415

真实验（trueexperiment）

具备这四个基本特征的实验称为真实验

前瞻性研究施加一种或多种干预措施对象必须是来自一个总体的随机抽样人群平行的实验组和对照组16

类实验（quasi-experiment）即半实验（semi-experiment）

不设对照组

设对照组

第二节现场试验研究定义原理设计基本原则与步骤资料收集与分析伦理问题1718

以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组，将所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率、健康状况改变情况等，对比分析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性研究方法。（一）定义19

研究对象是正常人，即未患所研究疾病的人群选择可比性的社区随机分为实验组和对照组给实验组施加干预措施随访取得两组人群的结局资料判断或评价干预措施的效果（二）原理201.明确研究目的2.研究对象的选择3.确定实验现场4.样本大小的确定5.随机化分组6.设立对照7.盲法的应用（三）基本原则与步骤211.明确研究目的2.研究对象的选择对干预措施有效预期发病率较高干预对其无害能将实验坚持到底依从性(compliance)好22人口稳定，流动性小，并有足够的数量疾病发病率在该地区较高而且稳定评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流行的地区有较好的医疗卫生条件领导重视，群众愿意接受，协作条件较好3.确定实验现场234.样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第I型（α）错误出现的概率第II型（β）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量24样本量计算：

非连续变量样本量计算：

p1：对照组发生率p2：试验组发生率：（p1+p2）/2Zα:为α水平相应的标准正态差Zβ：为1-β水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小25例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定α水平为0.01，β水平为5%，把握度（1-β）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可从表6-1查出，双侧检验时Zα为2.58，Zβ为1.64=（0.4+0.2）/2=0.3

代入公式:即每组需观察184例26

不同α或β水平的Zα和Zβ值的标准正态差简表α(或β)单侧检验时Zα(或Zβ*)双侧检验Zα0.0052.582.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.841.28*双侧检验时Zβ与单侧检验时相同

查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：两组中较小率为：20%两组间率之差为：20%α=0.01，β=0.05用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为180例，与公式计算法近似。27

连续变量样本量计算：

σ：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Zα、Zβ和N所示意义同上述计数资料的计算公式

以上公式适用于N≥30时28例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2

，本设计为双侧检验，α水平为0.05、β为0.05，试计算各组样本数。σ为25，d为15，从表6－2查得Zα为1.96，Zβ为1.64，代入公式：

即每组需观察72例

查表法，首先计算每组需样本大小为74例，与公式计算法接近

295.随机化分组

简单随机分组（simplerandomization）

分层随机分组（stratifiedrandomization）

整群随机分组（clusterrandomization）

30例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：

研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

简单随机分组（simplerandomization）

31优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基础。

简单随机分组（simplerandomization）

32

分层随机分组（stratifiedrandomization）

方法：按研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等）先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到甲（实验组）和乙（对照组）。

33

分层随机分组（stratifiedrandomization）

例如：根据实验研究要求，将年龄分成3层，即0～4岁、5～9岁、10～14岁；性别分成2层，即男性、女性；种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。共计分成18层，每层研究对象随机分成4组，即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等组。甲（实验组）和乙（对照组）34优点:增加组间均衡性，提高实验效率缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单这一点上具有简单随机分组同样的缺点

分层随机分组（stratifiedrandomization）35

整群随机分组（clusterrandomization）

方法：按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、一个医院、一个村庄或居民区等为单位随机分组。该分组法要求各群内变异和整个研究对象变异一样大，即抽到的人群能充分代表总体，而各群间变异越小越好。但常常非常困难。优点:实际工作中易为群众所接受，抽样和调查比较方便，节约人力、物力，因而多用于大规模调查。缺点:抽样误差大，分析工作量大。366.设立对照

设立对照的原因：

不能预知的结局霍桑效应（Hawthorneeffect）安慰剂效应（placeboeffect）潜在的未知因素的影响37不能预知的结局（unpredictableoutcome）影响因素：

1.一般特征：年龄、性别、种族等2.免疫状态

3.遗传因素4.精神心理状态对于一些自然史不清楚的疾病，其效应可能是疾病发展的自然结果，不设立可比的对照组，则很难与预防措施的真实效果区分开来。霍桑效应（Hawthorneeffect

）

38安慰剂效应（placeboeffects）

某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观感觉的改善情况作为干预措施效果评价指标时，其“效应”中可能包括有安慰剂效应在内。潜在的未知因素的影响

人类的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。

39设立对照的方式标准疗法对照；安慰剂对照；自身对照；交叉对照；

此外，尚有历史对照、空白对照等非均衡对照，由于这类对照缺乏可比性，除某种特殊情况外，一般不宜采用。

407.盲法的应用

单盲（singleblind）研究对象不知分组情况

双盲（doubleblind）研究对象、研究者不知分组情况

三盲（tripleblind）研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况

非盲法实验（开放试验（opentrial））

研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行。41（一）偏倚的防止1．排除（exclusions）

经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（extrapolationoftheresult），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。

四资料收集与分析研究对象42

不合格（ineligibility）不依从（noncompliance）失访（losstofollow-up）2．退出（withdrawal）

实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out）实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：①实验或对照措施有副作用。②研究对象对实验不感兴趣。③研究对象的情况发生改变，如病情加重等。43（二）实验效果的主要评价指标

用定性指标并尽可能用客观定量指标测定方法有较高的真实性和可靠性易于观察和测量，易为受试者所接受44有效率（effectiverate）1.评价治疗措施效果主要指标

治愈率（curerate）

病死率（casefatalityrate）

生存率（survivalrate）

45有效率（effectiverate）治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数

治愈率（curerate）

46

生存率（survivalrate）

病死率（casefatalityrate）

472.评价预防措施效果主要指标

保护率

（protectiverate，PR）

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

抗体阳性率

抗体几何平均滴度（GMT）

48

保护率（protectiverate，PR）

n1、n2分别为对照组、实验组人数

P1、P2分别为对照组、实验组发病率Q1=1-P1，Q2=1-P249

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

抗体阳性率

抗体几何平均滴度（GMT）

C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。M:编码滴度之算术均数。或50

治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价51

慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量：

人群认知、态度、行为改变行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面干预投入、产出效果评价等

52

必须具有科学依据公平选择研究对象获得社区知情同意对照组选择和“善后”处理较长试验期限导致“延误”问题

五现场试验研究--伦理问题第三节临床随机对照试验定义原理基本特征基本原则主要用途注意的问题5354（一）定义

在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。55（二）原理

选定患有某种疾病的病人(住院病人或非住院病人），将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。56一种特殊的前瞻性研究干预（intervention）必须有正确的实验设计在人体上进行的，不能强迫病人（三）基本特征57（四）基本原则

对照随机化分组盲法试验常使用标准疗法对照58（五）主要用途治疗研究诊断研究筛检研究预后研究病因研究

591.临床依从性（六）注意的问题2.临床不一致性3.安慰剂效应4.向均数回归60指患者执行医嘱的程度

1.临床依从性（clinicalcompliance）61（1）衡量依从性方法：

计数患者剩余的处方药量药物水平测定方法从治疗预期效果分析依从性直接询问病人62（2）低依从性原因：

患者文化素养及医学知识限制疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作因经济和社会原因不能接受有效、系统的治疗某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚持某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗医务人员服务态度差或技术水平低，患者不满或失去信任就诊手续繁杂困难63

宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力防治措施简单方便提高医疗技术水平，用药高效低副作用将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来改进管理，改善医疗服务质量社会和家庭的关怀和支持（3）改善依从性措施：642.临床不一致性（clinicaldisagreement）

临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符。65（1）临床不一致性产生原因：

被检查者生理、心理反应差异检查者感觉的生理变异

检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等66（2）减少临床不一致性措施：创造良好的诊断环境加强责任心，建立良好的医患关系加强人员训练，熟练掌握操作技术统一检查、诊断和治疗标准复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性用辅助检查技术进行复查67（3）临床不一致性描述：

常用Kappa值，实际一致率与非机遇一致率的比来表示不一致性。例如：甲乙两位眼科医生检查同样的眼底图象100张，结果

甲医生合计轻或无视网膜病中或重度视网膜病乙医生轻或无视网膜病46（a）10（b）56（r1）中重度视网膜病12（c）32（d）44（r2）合计58（c1）42（c2）100（N）Kappa值=55.14%6869或者用推算公式：70根据判断标准可知两者的检查结果具有中度一致性。

判断Kappa一致性的强度Kappa值一致性强度<0

弱0～0.20

轻0.21～0.40

尚好0.41～0.60

中度0.61～0.80

高度0.81～1.00

最强71测量值3.安慰剂效应4.向均数回归

第四节类实验定义原理研究设计7273（一）定义

完全流行病学实验必须有四个基本特征：对照随机抽样分组干预措施随访观察结局

如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就称为类实验。74

（二）原理1.与真实验研究基本一致2.与真实验研究不同的是：（1）有对照组但没有随机分配（2）没有对照组，作自身前后对照或与已知结果作比较75（三）研究设计1.不对等比较组设计就是没有随机分配的平行对照设计2.分组方法

组间分配不是随机的，采用的是配比技术。（1）个体配比（2）成组配比（3）整群配比76

（1）个体配比

基本情况（如年龄、性别、教育程度和社会经济地位等）相似的两个（配比）或多个（配伍）个体，人为地分配进入实验组和对照组。这种分组方法在选择合适的配比个体上比较