抗苗勒管激素与细胞分化

抗苗勒管激素与细胞分化

抗育苗激素（pmh）主要用于男性分析，并参与女性卵巢功能的调节。因它对卵泡生长起一定的作用,可以作为不排卵妇女卵巢功能异常类型和程度的标记物。卵巢颗粒细胞释放的AMH在血清中可检测到,它的水平与发育的卵泡数成一定的比例。人类的卵泡数随着年龄增长而减少,因此AMH也可以作为评估卵巢年龄的标记物。现就AMH与卵巢功能的关系作一综述。1人类amh基因AMH是由二硫键连接而成的糖蛋白二聚体,仅于性腺中表达,并与抑制素(inhibins)、活化素(activins)、骨形态形成蛋白(bonemorphogenetieproteins,BMPs)、生长分化因子(growthanddifferentiationfactors,GDFs)等共同构成具有生长和分化作用的转化生长因子B(TransformingGrowthFactorb,TGFb)超家族。人类AMH基因位于19号染色体短臂p13.3,通过跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶II型受体(AMH-RⅡ)发挥生物学作用。AMH在卵泡发育过程中具有潜在的自分泌和旁分泌作用,并可在血清中检测到。血清AMH水平随年龄增长而下降,并与始基卵泡数量减少直接相关。外源性FSH通过过度刺激卵巢促使小窦状卵泡转化为大的优势卵泡,导致小窦状卵泡减少,优势卵泡数量增多,而使周围AMH显著降低,表明AMH由小窦状卵泡优先分泌入血清。相反,口服避孕药引起促性腺激素抑制,进而导致大卵泡数量减少而AMH水平无影响,表明口服避孕药不影响小卵泡分泌AMH。2amh在大窦状泡菜阶段的表达卵泡发育包括原始卵泡募集和周期性的卵泡募集。前者导致始基卵泡开始发育,后者导致一群小的窦状卵泡同时生长,随后选出优势卵泡并最终排卵。促卵泡生成激素(FSH)支配卵泡周期性募集并通过促进优势卵泡分泌雌二醇而形成月经周期。AMH由36周胎龄儿的卵巢初级卵泡的立方颗粒细胞表达,在卵泡发育过程中一直有表达,在窦前卵泡和小窦状卵泡(直径6mm)的颗粒细胞中表达量达到最大。在大窦状卵泡阶段(>8mm)AMH表达降低并最终在FSH依赖的卵泡阶段无法检测,并且闭锁卵泡中无AMH表达。AMH的特殊表达方式表明它对调节从始基卵泡库中选取并发育的卵泡的数量起了重要作用。此外,AMH可能参与了优势卵泡的选择。Carlsson等用含有重组AMH的培养基体外培养人的卵巢组织,结果证实AMH对卵泡募集具有抑制作用。AMH在调节优势卵泡选择时FSH阈值方面也起了一定的作用。实验表明,鼠的大窦状卵泡在AMH缺失时增强了FSH的敏感性,与其一致的是对鼠颗粒细胞培养的研究发现AMH对FSH依赖的芳香化酶活性具有抑制作用。最近,研究发现卵泡液AMH水平和小窦状卵泡雌二醇水平呈负相关关系,表明AMH生成和FSH活性之间存在着密切的相互依赖的调节关系。人体内FSH依赖的周期性募集的大窦状卵泡(6~8mm)中AMH表达消失。AMH和AMH-RⅡ基因的一般多态性促使窦状卵泡雌二醇生成并诱导卵泡生长加速,并且此种配体-受体复合体活性越低FSH对卵泡发育和卵泡激素合成的作用越明显,也就是说AMH有调节人卵巢对FSH敏感性的作用。3作为卵巢功能状态的指标Hale等分组研究不同生育期的女性,发现绝经过渡期AMH水平的变化先于卵巢内其他的内分泌信号,如抑制素B或雌二醇。因此,AMH可能是显示卵巢功能状态的可靠指标。从这方面讲,AMH可作为反映卵巢对相关治疗的评估指标,如PCOS患者促排卵治疗、神经性厌食症增加体重治疗。作为反映卵巢损害的敏感指标,AMH可能成为评估各种因素所导致的卵巢损害,如化疗、卵巢手术、平滑肌瘤子宫动脉栓塞甚至子宫内膜异位症及其程度的最合适标记物。3.1卵母细胞质量测定女性30岁后,因为卵巢储备能力下降生育能力开始减退。在过去的几十年里,女性平均孕龄显著提高,卵巢储备的衰退速度个体差异很大,所以需要通过测试能提供卵巢储备情况的个体化相关信息。卵巢储备情况包括卵泡库质量和卵泡数量。始基卵泡数量决定了女性生殖相关事件的发生,如绝经开始的时间。目前尚缺乏通过直接检测卵母细胞质量以期有一个正常妊娠的方法,只能得到关于卵巢储备的间接的定性信息。窦前卵泡数量、始基卵泡库大小和女性年龄之间有着密切的联系,使得AMH成为能定量的良好参数指标。近年研究者分别观察了高度刺激和自然周期下的卵泡液,发现AMH是卵母细胞和卵泡发育潜能的标记物,并可作为卵巢储备的定性标记。3.2amh和fsh在成年后的不同导致卵巢功能减退的因素很多,如恶性肿瘤的放化疗,或是患有神经性厌食症。抗肿瘤治疗尤其是放疗损伤性腺导致卵巢功能减退,进而引起不孕和过早绝经。儿童时期得过肿瘤并接受化疗的妇女成年后卵巢储备低下,表现在血清抑制素B和雌二醇明显改变之前FSH升高和AMH降低。Knauff等根据月经情况和FSH水平分组研究了342例40岁以内的妇女,发现与抑制素B和窦状卵泡数相比,AMH与卵泡池耗竭程度更具相关性,并且AMH水平能更精准的评估卵巢功能的衰退。下丘脑性闭经妇女AMH正常或轻度升高,抑制素降低,表明这类患者卵巢内小窦状卵泡数量和形态没有发生改变,然而卵泡对FSH应答缺失致使抑制素B降低。神经性厌食症患者体重增加过程中AMH和FSH、抑制素B水平都非常低,预示了卵巢功能恢复。3.3amh在理外治疗前后血清学及组织学检测的变化(1)月经稀发或闭经;(2)临床或生化水平雄激素升高;(3)超声下可见的卵巢多囊性改变(PCO)。通常PCOS患者伴有各种代谢异常,如肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征。卵巢形态学改变以中等大小卵泡数量增多为特点(表现为囊状)。周期性卵泡募集阶段FSH浓度可以是正常的,卵泡募集增多并伴有卵泡发育停滞。AMH水平与卵泡数相关,并且与血清睾酮和促黄体生成素(LH)等PCOS的血清学标记物水平有关。PCOS患者血清AMH水平比正常高2~3倍伴有能产生AMH的窦前卵泡和小窦状卵泡数量增多。PCOS卵巢初级卵母细胞组织化学染色显示AMH明显减少,表明AMH直接参与了初始卵泡募集的异常。中等大小窦状卵泡内AMH生成异常是PCOS患者优势卵泡选择失败的关键因素。PCOS患者的女性后代在青春期前和围青春期及有正常月经周期的青少年PCOS女孩AMH偏高。表明卵巢功能异常发生于出现明显临床症状之前,婴儿期和成年早期卵泡发育已经出现异常改变。PCOS患者循环AMH水平降低延迟不明显,可能预示PCOS卵泡库耗竭和闭经延迟的可能。3.4amh在妊娠和妊娠合并用药前后的预后IVF治疗结局的个体差异较大并且缺乏预测卵巢储备功能和对促排卵药物反应性的特异指标,致使约10%的患者因卵巢低反应性或过度刺激(ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)中断治疗,造成患者巨大的心理负担和经济损失。Elgindy等的前瞻性研究分析了AMH作为IVF/ICSI预后因素的准确度。研究小组研究了33例首次接受ICSI治疗的妇女,并分别在月经周期第3天(早卵泡期)、排卵期、排卵后7~8天(黄体中期)检测其血清AMH水平。结果发现,AMH水平与复苏的卵母细胞数密切相关,并可能作为预测临床妊娠结果的可靠标记物。IVF时卵巢反应低落不一定意味着预后不好,年轻妇女尤其如此。但合并其他不良因素时(年龄超过38岁,卵巢储备试验异常,多次反应不良)往往预示以后的治疗效果不佳。因此,在一些特殊情况下,特别是年龄较大的妇女,AMH可筛查促排卵刺激反应不良的患者并提示是否需要IVF。卵巢过度反应是卵巢储备的另一种表现(即OHSS)并可能威胁生命。因此,在IVF治疗前,这种事件的预测对选择治疗方法和患者的生命健康都具有重要意义,而AMH是一个可靠的标记物。最近,有学者提出检测AMH在治疗IVF时用于选择胚胎。从卵泡液AMH浓度较高的卵泡中取出的卵母细胞进行体外授精的临床妊娠率和胚胎抑制率明显提高。因此,卵泡液中AMH的水平可作为胚胎移植的标记物。4作为生殖药物的应用目前,尚需确定标准化