中药巴布剂基质质量与管理

中药巴布剂基质质量与管理

中药巴布剂是指以适当的亲水性基质为基础，与中药或中药提取物混合制成的外用制剂。这是古代粘土剂发展起来的。所谓泥罨剂是指一种外敷膏剂类似糊剂,用于皮肤表面的半固体状外用制剂。日本从20世纪70年代开始,在泥罨剂的基础上进行改进,以水溶性高分子材料、粉状物制成硬膏,称其为巴布剂。我国的中药巴布剂研制,起步于80年代初,90年代初中药巴布剂开始规模生产,发展至今已有不少中药巴布剂的研究论文发表,市场上也有相应的上市产品。巴布剂基质研究,是巴布剂研究的基础,基质的选择与配比与其成品质量优劣有紧密联系,随着高分子药用辅料的发展和现代科学方法的深入研究,巴布剂基质的研究将进一步拓展外用药物的发展,特别是拓展了中药巴布剂的发展空间。本文将对中药巴布剂的亲水性基质的研究进展做一综述。1高岭土巴布剂中药巴布剂与橡皮膏剂、黑膏剂等外用剂型相比,具有药物容量高、透皮性、贴敷性、保湿性好,贴着舒适、不污染衣物等优点,中药巴布剂的这些优点与其基质的性质是分不开的,因此要求制备中药巴布剂的基质原料对主药稳定性无影响,有弹性和黏性,保湿性良好,对皮肤无刺激和过敏反应,无在皮肤上残留且不因汗水作用而软化变性。巴布剂的前身,泥罨剂使用不方便,稳定性差,不宜用于毛发丛生部位,加之清除困难,故不推广应用,日本人对此进行了改进,采用高岭土做为其基质材料。《日本药典》在第8版以后的解说书中,均收载有高岭土巴布剂。高岭土巴布剂较以前的巴布剂有了明显的进步,但依然存在膏体稳定性差,内聚力欠佳,易污染衣物等缺点。20世纪70年代后期,随着聚丙烯酸钠应用于巴布剂基质,解决了长期困扰的巴布剂制备的内聚力不强,粘弹性不够,保湿性差等难题。到如今,卡波姆等新型人工合成的高分子材料的运用,使巴布剂基质的质量进一步改善,对中药巴布剂的发展起到了巨大的推动作用。2亲水基质的组成亲水性基质组成主要包括黏着剂、填充剂、保湿剂、经皮吸收促进剂和其他附加剂等。2.1成巴布剂主要成分黏着剂是巴布膏体产生黏性的主要物质,也是构成巴布剂亲水性凝胶型骨架形体的基本物质,多为高分子化合物组成,按其来源可以分为天然水溶性高分子物质和半合成及合成亲水性高分子物质。配方中的黏着剂常用的天然水溶性高分子物质有明胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、琼脂、白及胶、桃胶、淀粉、海藻酸盐等。其中明胶起泡性很强,成膜性良好,在非交联型巴布膏剂中,常作为凝胶骨架成分,但与琼脂相比,其凝固力较弱。西黄芪胶、桃胶的作用主要是提高成型前基质的稠度,同时可以改善巴布膏剂对皮肤的黏着力。王林利用桃胶、西黄芪胶作为黏着剂,加上成膜剂聚乙烯醇,保湿剂甘油,填充剂高岭土,制备中药“五行散”巴布剂,质量稳定可控,为临床治疗各种急、慢性软组织损伤提供了一种新型外用中药制剂。李奋儒等采用明胶、阿拉伯胶等高分子材料制备的“通泰”巴布剂,应用于临床的骨伤科治疗,收到很好的疗效。高分子有机物质基质半合成及合成亲水性高分子黏着剂多为形成基质结构网络体系的主体物质,常用的有甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡波姆、黄原胶等。一般是采用上述高分子物质,也可用以上高分子物质的金属盐和以上物质与有机或无机交联剂的交联产品。具体某一胶粘剂凝胶基质中常使用一种或多种该类高分子物质,其用量最好为5%～25%。李勇等采用卡波姆、聚丙烯酸钠为骨架材料,增粘剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30),羧甲基纤维素钠(CMC-Na),成膜剂聚乙烯醇(PVA)等制备的基质含水量高、稳定性强、透皮性强,达到满意效果。张玉娥等采用聚丙烯酸钠作为骨架材料,外加阿拉伯胶、西黄芪胶等制备的双黄少腹贴性质稳定,效果显著,且无刺激性和过敏性。2.2充填剂的使用填充剂在外用贴膏巴布剂中使用具有为巴布剂赋性及成型作用,且能改善黏性及可塑性,使巴布剂达到贴于皮肤应有的黏附力,又具有必须的内聚力达到应有的技术要求。常用的填充剂有高岭土、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶、硅藻土、干燥氢氧化铝凝胶和药材细粉等。高岭土作为赋形剂具有吸附性,可吸附挥发性药物以降低其损失。高岭土的用量占药物的5%～20%为理想范围。王林等采用高岭土作为中药“五行散”巴布剂的填充剂,制成的制剂载药量大、黏度适宜、质量稳定、符合临床使用的要求。吕育齐等用泥矿外加氧化锌代替高岭土作为填充剂,制成的巴布剂粘度和均匀度虽有所下降,但具有巴布剂与矿泥的双重优点,使用方便,既能美容,也可以作为药剂载体。2.3保水剂基质的稳定性巴布剂的含水量大,解决保湿、保水问题是巴布剂制备中的重要环节。保湿剂能与巴布剂中的水溶合、络合、缔合,防止水的蒸发和损失,保持含水量,防止原含水结构的改变,膏剂基质的平衡与稳定遭到破坏。如何选择好的保湿剂十分重要。常用的保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇等。保湿剂常用范围为1%～70%,最好为10%～60%。万力生等运用甘油作为保湿剂制备“喘敷灵”巴布剂,制备工艺合理可行,质量稳定可控,符合临床使用要求。2.4透皮吸收促进剂对药物的需求经皮吸收促进剂是指所有能够增加药物透皮吸收速度或增加药物透皮量的物质。理想的促进剂应具有优良的生物相容性,具有发挥作用快,持续时间长,适合于多种药物制剂而又有专一性的特点。完全符合上述要求的促进剂基本上是不存在的,由于中药巴布剂所含的药物其药物结构及其物理化学性质的多样性,以及所选择相应基质的不同等因素,使得许多药物的经皮吸收必须有针对性选择相应的促进剂。早期的研究多限于有机溶剂如丙二醇、二甲基甲酸脂、二甲基亚砜等,目前研究较多的是油酸、薄荷油、桉叶油、冰片,其中以月桂氮■酮(Azone)应用最为广泛。在《日本药典》中把薄荷油作为透皮吸收促进剂,另外一些中药成分如川芎醚、当归挥发油等经研究证实也具有促进透皮吸收的作用。赫保华等采用高效液相法实验证明了氮酮、薄荷油、桉叶油、冰片对水凝胶巴布贴中的辣椒碱都具有较明显的促渗吸收效果,其中以桉叶油的效果最好。寿旦等采用高效液相法检测透过的胡椒碱含量,实验证明氮酮可以促进胡椒碱的透皮吸收。2.5抗污染变质剂此外,还可以加入多种其他附加剂,如软化剂可增强巴布剂的柔软性和耐寒性,常选用蓖麻油及其他油脂。加入交联剂,可以增将巴布剂的黏弹性,如谷氨酸铝、三氯化铝为常用的金属交联剂。为保证用药安全,在巴布剂组方研究及生产中,添加抑菌剂以防污染变质,常用的抑菌剂包括苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾及尼泊金酯类等,如应用聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP-I)于巴布剂,起到较好的杀菌作用。还可在凝胶基质中用表面活性剂,如吐温-80等,起到润湿、分散药物,乳化油性成分,改善气味的作用。吕育齐在泥矿巴布剂中加入柔软剂蓖麻油、液体石蜡和表面活性剂吐温-80,用该最佳配比制得的巴布剂基质的释药能力为对水溶性药物释放能力较弱,对脂溶性药物的释放能力较强。pH调节剂,如三乙醇氨、酒石酸的加入,可以使药物处于最佳溶出状态,增加药物的透皮吸收率。周莉玲等采用对皮肤无刺激性、过敏性的十四烷酸异丙酯(IPM)作为基质材料,既可以成为药物的溶剂与透皮吸收促进剂,也可对贮库pH值起到调节作用,使贮库pH值保持相对稳定以利于药物经皮渗透。3基础研究和产品3.1正交试验结果亲水性基质成型工艺研究是巴布剂研究的基础,也是决定成品质量的关键。只有在具有合适的基质原料的前提下,通过合理调配,才能发挥原料的优势,发挥药效作用。正交实验对于处理巴布剂基质研究中多因素多水平的优选试验是切合这种需要的科学方法。在使用正交试验法进行试验时,要紧密结合实际,因素和水平的确定主要依靠实验经验及文献报告,适当选择,还要考虑各因素间的交互作用,注意各物料间的相互影响和关系。李怀国等优选玉龙散巴布剂的最佳制备工艺是运用正交设计法,采用剥离时粘着力为指标,以基质配比、炼和时间以及炼和温度为可变因素,选用L9(3)4进行试验。结果为最佳基质配比为明胶∶西黄耆胶∶聚丙烯酸∶甘油=3.0∶4.0∶4.0∶4.0,炼合时间为30min,炼合温度为60℃。该散剂配以黏着剂明胶、西黄耆胶、聚丙烯酸和保湿剂甘油制备出的中药巴布剂黏度适度,涂展性、保湿性好,经临床验证疗效显著耐久。柳正青等采用正交设计法,以成型巴布剂基质的快黏力和内聚力为指标,通过数据分析,优化格拉司琼巴布剂基质处方。基质配方结果为部分中和聚丙烯酸钠∶氢氧化钙∶聚乙烯吡咯烷酮∶甘油=1∶0.15∶4∶4,其质量符合临床要求。3.2中药巴布剂基质的筛选均匀设计法也是常用于筛选巴布剂基质成型工艺研究的方法,其基本思想是“均匀分散”,从而使各实验点具有充分的代表性。相对于正交试验,均匀试验所得数据的分析优选比较复杂,通常涉及多元的线性甚至非线性回归分析及对回归方程的优化计算,但可靠性高,应用更广泛。韩冬等通过均匀设计法,以剥离强度、黏着力和制剂外观作为考察指标,对试验结果作多元线性回归分析,选出最优配比为卡波姆U10∶聚丙烯酸钠7S∶甘油∶丙二醇∶高岭土∶柠檬酸∶乙醇∶三氯化铝-0.5∶6.5∶27∶7∶1.6∶0.2∶8∶0.4;此实验选择卡波姆U10和聚丙烯酸钠的交联物作为巴布剂的基质,利用卡波姆U10吸水性好,在水中易分散的性质,在三价铝离子作用下,与聚丙烯酸钠交联后黏性增强。加入的柠檬酸与铝离子反应形成环状络合物,用来调节铝离子与卡波姆U10和聚丙烯酸钠交联的强度,使巴布剂基质软硬适中。王建新等则采用均匀设计法,以粘着强度为指标,筛选中药巴布剂基质。以所得回归方程对基质组成比例进行优化,确定基质的最佳配比为明胶—西黄芪胶—聚乙二醇400—聚丙烯酸—甘油—氧化锌=3.0∶4.0∶5.0∶4.0∶4.0∶0.3。该实验以明胶一西黄芪胶—聚丙烯酸为基质骨架材料,聚乙二醇400做为增塑剂,外加保湿剂甘油和填充剂氧化锌,制得的中药巴布剂黏性适度,具良好的涂展性和保湿性。刘淑芝等用均匀设计法,以影响巴布剂物理性状的几种主要原料为考察因素,以各种原料不同加入量为考察范围,以成型巴布剂基质的剥离黏着力(拉力)剥离强度为指标,通过对数据的分析,优选出最佳的基质配方:黏性剂5.0份,增塑剂1.6份,赋形剂2.5份,填充剂8.0份,交联剂0.2份,柔化剂2.0份。4主要问题4.1中药巴布剂的稳定性我国的中药巴布剂研制由于种种原因,未形成规模,其中原因之一是中药巴布剂所用的基质原料国内同类产品规格单一,质量有待提高,在某种程度上制约了中药巴布剂的发展。因此要加快高分子材料学的研究,大力开发性能优良,适合于中药巴布剂不同处方和药物性质需求的药用高分子材料,同时要针对现己开发应用的高分子辅料规格不齐和型号不全情况,开发多种型号的产品,完善药用高分子材料的质量标准。日本在巴布剂基质配方研究上,已不单纯是围绕处方组成,而是深入探讨其原料的不同规格、不同产地、乃至不同厂家生产的同一品种对其成型的影响。4.2中药复方复合饮料的经皮吸收特性中药巴布剂以大复方居多,药味多,成分复杂,提取方法各异,成分间的相互作用及有效成分不明确,故中药的经皮吸收与化学药物不同。魏莉等对阿魏酸、当归及含有当归、丹参和冰片的复方体经皮通透性进行了比较研究,与单一的阿魏酸相比,单味当归及药材复方所含的阿魏酸的通透系数明显高于同浓度的阿魏酸。因此,药材所含单体成分经皮吸收受药材本身所含其他成分的影响,单体或单味中药的吸收情况不能完全反映复方的经皮吸收情况。且中药复方浸膏的加入会引起基质黏性下降,导致皮肤追随性差,易脱落等问题,所以要制备出合格的成品,必须是结合处方中不同药味的性质,深入实验研究,对不同的基质及配比进行选择。此外,除了《中国药典》规定的指标外,还可以考虑加入一些能够反映巴布剂特点的指标,如制剂的含水量、膏体厚度、反复揭扯性能等。4.3工艺因素对膏体保湿性和黏均稳定性的影响目前巴布剂生产技术还不成熟,不同厂家辅料配比和工艺千差万别,无一种公认的基质制备工艺。我们在加强处方基质配比研究的同时,也要考虑到工艺的影响,特别是炼和时间、炼和温度对膏体的保湿性及其黏性的影响。此外,对于多种基质组分的中药巴布剂,如何选择合理的添加顺序,以及所选基质与促渗剂的相容性,给药系统中pH值等的影响都是最终影响成品质量好坏的重要因素。5新型巴布剂基质的开发和复配我国拥有丰富的中药贴敷剂资源和悠久的中医外治法历史。将新型中药透皮吸收系统与中医外治法有机结合,利用