医学神经生物学：第八章 单胺类神经递质

第八章单胺类神经递质儿茶酚胺(catecholamine,CA)去甲肾上腺素

noradrenaline,NE或NA

多巴胺

dopamine,DA

肾上腺素adrenaline,E或A吲哚胺(indolamine)5-羟色胺（serotonine,5-HT)单胺类递质monoamines儿茶酚胺catecholamine

吲哚胺indolamineArvid

Carlsson(1958):highlevelinstriatum,70%ofthetotalcontentinbrainHornykiewicz(1960):criticallossofDAneuronsinPDpatientsDahlstrom(1964):prescribeDApathwaysinCNSbyfluorescent-histochemisty1971:6-OHDAistoxicforDAfunction1976:antipsychoticactivitycorrelatedwithDAreceptorbindingactivity1978:detectDAconcentrationwithvoltammetry1979:classificationofDAreceptors1982:detectDAreleasebymicrodialysis1983:MPTPneurotoxicity1988:D2receptorcloned1991:DAtransportercloned1996:knockoutDAtransportermice2000:NobelPrize（神经系统信号传导——慢突触传递——新药研发）MilestonesintheresearchhistoryofDA单胺类神经元在脑内的分布及神经纤维投射中枢单胺类递质的生物转换中枢单胺类递质的受体及受体介导的信号通路单胺类递质在神经精神疾病中的作用Outline一、脑内分布及投射1，NE神经元胞体分布及纤维投射2，DA神经元胞体分布及纤维投射3，5-HT神经元胞体分布及纤维投射Falck-Hillarptechnique--todetectmonoaminesdistributioninCNSFormaldehydevapour/glyoxylicacid（水合乙醛酸）isoquinoline（异喹啉）condensationproductsbright-greenflurorescence(DA,NA)yellowflurorescence(5-HT)monoamine

(DA,CA,5-HT)1962年，Falck-Hillarp发现甲醛可诱发单胺类物质生成荧光物质Dahlstrom和Fuxe在1964年通过甲醛诱发荧光方法检测到大鼠脑内单胺类神经元的分布及投射蓝斑核的NE黑质的DA中缝核群的5-HTMajorNoradrenergic(blue),Dopaminergic(red)andSerotonergic(green)PathwaysintheCNS1.1NE神经元胞体在脑内的分布聚集成簇，A1～A7主要集中在脑干的蓝斑核及外侧被盖核

locuscoeruleuscomplex蓝斑

---A4,A6

lateraltegmentalnuclei外侧被盖核

---A1,A3,A5,A7,A2

LC1.2NE神经纤维在脑内广泛投射Norepinephrinepathwaysinratbrain被盖背侧束---脑桥腹侧/内侧前脑束丘脑前核,腹侧核,外侧核及内外侧膝状体

缰核脚间束杏仁核,海马和新皮层缰内侧核小脑脚---小脑中央核群及小脑皮质下丘脑蓝斑NorepinephrinepathwaysinratbrainLateraltegmentalnuclei通过小脑上脚腹侧进入中脑上行腹侧束系统小脑第三脑室背侧周围中脑网状系统及下丘脑Norepinephrinepathwaysinratbrain去甲肾上腺素能下行束,或脊髓系2.1DA神经元胞体在脑内的分布聚集成簇，A8～A17主要集中在中脑（A8～A10）和间脑（A11～A17）A9

（substantianigra,SN黑质）

A10

（ventraltegmentum，VTA，

腹侧被盖区

)A9A10A10A92.2DA能神经纤维在脑内广泛投射黑质→

纹状体：

A8、A9

→

纹状体中脑→边缘→皮质通路：

A10→伏隔核、嗅结节A10→前额叶皮层、嗅皮层

A9、A10→前扣带皮层结节漏斗通路（DA能短投射）：

A12、A14→漏斗、垂体前叶下行通路：

A11等

→脑干、脊髓

projectionpathwaysofDAneurons纹状体：10g/g伏隔核：5g/g嗅结节：6g/g皮质：<0.1g/g不同脑区的DA含量不同：3.15-HT能神经元胞体在脑内的分布聚集成簇，B1～B9主要集中在脑干的中缝核群（Raphenuclei）3.25-HT能神经纤维在脑内广泛投射B1-B5下行投射系统

projectsmainlytobrainstemnuclei,thenucleiofsomecranialnervesandthespinalcord--servingakeyroleinregulationofmotoractivity,autonomicfunctionandnociceptionB6-B9上行投射系统

projectsrostrally,generallyipsilaterally,insixfibretracts.innervatemostofthebrain,includingthecerebellum与NE递质通路基本平行DorsalRaphenucleus(DRN)MedianRaphenucleus(MRN)蓝斑locuscoeruleus黑质substantianigra纹状体striatum伏隔核nucleusaccumbens丘脑thalamus皮质cortex下丘脑hypothalamus脑干brainstemnuclei杏仁核amygadla额叶皮质frontalcortex海马hippocampus扣带皮质cingluatecortex隔核septalnuclei枕叶皮质occipitalcortex中缝背核中央上核5-HT的上行投射通路二、中枢单胺类递质的生物转换1，生物合成2，储存3，释放4，重摄取5，降解代谢presynapticpostsynaptic2.1中枢单胺类递质的生物合成2.1生物合成胞浆中囊泡内合成前体：tyrosine合成酶：THAADC

DβH（NE）2.1.1NE与DA的生物合成相似酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxylase，TH）存在于CA类及嗜铬细胞的胞质在胞体中合成后被运输到末梢需要Fe2+、O2、BH4含量少、底物专一性强（L-酪氨酸）活性低（Km=2

10-5mol/L）、合成速度慢Tyr→L-DOPATH是CA合成过程中的限速酶TH：同源四聚体每个亚基均可与Fe2+、BH4结合人有四种TH蛋白由同一前体基因可变剪切TH及TH亚基在常人、PD患者、精神分裂症患者的黑质中含量不同

TH的活性/稳定性改变TH对CA合成速度的影响：短期、长期终产物的负反馈调节抑制突触前受体的负反馈调节神经冲动的正反馈调节特点：调节TH的活性突触水平发生快，维持时间短磷酸化与去磷酸化（Ser）活性增强活性减弱N

酪氨酸羟化酶（TH）上的磷酸化调控的位点TH-p对BH4高亲和力，对DA低亲和力D2SRactivation→AC↓→PKA↓→TH-p↓→DA↓

长周期调节：特点：调节TH的生成（启动子的转录调控元件）胞体水平作用慢而持久胞浆内NE

腺苷酸环化酶活力

cAMP

TH基因表达

应急反应、咖啡因等：上调表达抗抑郁药等：下调表达左旋芳香族氨基酸脱羧酶（aromaticL-aminoaciddecarboxylase,AADC）多巴脱羧酶（dopadecarboxylase，DDC）

存在于CA类及嗜铬细胞胞浆内辅酶为磷酸吡哆醛含量多、活性高、合成速度快

底物专一性不强（芳香族左旋氨基酸）L-DOPA→DA多巴脱羧酶（dopadecarboxylase，DDC）5-HTP脱羧酶含Cu2+的蛋白质（与Cu2+结合的药物可抑制酶活性）辅酶：VC、富马酸存在于NE能神经元的囊泡内多巴胺

-羟化酶（dopamine-hydroxylase，DH）DA→NE该环节在囊泡中进行儿茶酚胺类神经递质的合成酶TH限速酶特异性最强Fe2+,O2，BH4AADC活性最强vitB6DH

Cu2+

，vitC多种维生素，金属离子参与。2.1.25-HT的生物合成合成前体：tryptophan合成酶：TPH、AADCTrp:rate-limitingfactor!TrpbloodBBBbrainLATTrpTPH正常情况下，脑内TPH远未饱和色氨酸羟化酶（tryptophanhydroxylase，TPH）存在于5-HT能神经元的胞质在胞体中合成后被运输到末梢需要Fe2+、O2、BH4含量少、底物专一性强（L-色氨酸）活性低、合成速度慢Trp→5-HTP与AADC相比，TPH是5-HT合成过程中的限速酶TPH与TH同属于芳香族氨基

酸羟化酶家族

可与Fe2+、BH4结合基因：tph1、tph2蛋白：TPH1（较多位于外周或者松果体）TPH2（较多位于中缝核群，是脑内5-HT的主要合成酶）松果体松果体中缝核群中缝核群TPHTPH1TPHTPH2TPHTPHTPH1TPH2JChemNeuroanat2011,41(4):219-2262.2中枢单胺类递质的囊泡转运和储存VesiclesDensecorevesicle小致密核心囊泡45-55nm大致密核心囊泡70-100nm（常含其他神经肽，－递质共存）含单胺类神经递质，ATP,嗜铬颗粒蛋白，酶以及其他基质分子等单胺类递质大多储存于囊泡（vesicles）电镜下囊泡呈现致密中心图示囊泡多在突触部位聚集大囊泡小囊泡单胺递质的囊泡摄入是耗能的主动摄取

囊泡单胺转运体（vesicularmonoaminetransporter,VMAT）

囊泡膜蛋白12transmembranedomain

N-terminal,C-terminal----inplasmaH+dependent

---acommontransporterforallthemonoaminesVMAT：SLC18转运亚家族：1MA:2H+antiporters转运NE、DA、5-HT、组胺及部分神经毒剂VMAT1、VMAT2VMAT2是影响脑内单胺类递质储存的重要蛋白预测hVMAT2二级结构TheH+-dependentVMAT-2:Putativelycontains12hydrophobictransmembranespanningregionsHasintracellularN-andC-terminaldomainsHavealargeluminalloopbetweenTM1and2with3-5N-linkedglycosylationsitesHavePKAandPKCphosphorylationsitesinintracytoplasmicportions单胺递质的囊泡摄取需要两类重要的囊泡膜蛋白：1,vacuolarprotonpump（V-ATPase）2,VMAT,drivenbythetransmembraneprotongradientModelofmonoaminetranslocationbyVMATVMAT抑制剂：广谱不可逆抑制剂：

利血平（reserpine）——耗竭单胺类递质VMAT2可逆抑制剂：

四苯嗪（tetrabenazine，TBZ）——治疗HD的舞蹈症其他：

酮色林（5-HT受体拮抗剂）METH（甲基苯丙胺）MDMA（摇头丸）2.3中枢单胺类递质的囊泡释放——Ca2+触发的胞裂外排（exocytosis）囊泡融合神经元去极化→Ca2+↑→神经末梢的囊泡膜与突触前膜融合SudhofTC.Neuron,2013,80:675SNARE/SM复合体Ca2+sensor:Ca2+通道Dopaminergicneuronsstimulation

dopaminereleasefromtheterminusA9A10SNstimulationDArelease

2.4中枢单胺类递质的清除1,重摄取（reuptake）2,酶降解失活（enzymedegradation）2.4.1重摄取是单胺类递质失活的主要方式PharmcolRev2011,63:585-640单胺递质的重摄取是耗能的主动摄取单胺转运体属于SLC6家族：NET、DAT、SERT（5-HTT）Na+/Cl-dependent单胺转运体的共性、特性12次跨膜，跨膜域保守性高

底物特异性Na+/Cl-

dependent

NET：1Na+/1Cl-/1(NE)

DAT:2Na+/1Cl-/1(DA)

SERT:1Na+/1Cl-/1(5-HT)1K+outPharmcolRev2011,63:585-640根据LeuT模拟的单胺转运体二级结构单胺转运体是许多神经精神类药物作用的靶点1，单胺转运体抑制剂三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressants,TCA）——非选择性；抑制NET和SERT；

——作用持久；抗M-AChR选择性单胺重摄取抑制剂

如：帕罗西汀——SSRI

瑞波西汀——NRI

度洛西汀——同时抑制SERT和NET

单胺转运体是许多神经精神类药物作用的靶点2，苯丙胺类兴奋剂、可卡因：1，竞争单胺转运体的结合位点2，与VMAT作用3，与MAO作用4，促使转运体逆转，递质外溢，胞裂外排减少Addiction,2007,102(S1):44-48单胺类递质的摄取依赖于细胞膜及囊泡膜上的转运体苯丙胺类物质（如甲基苯丙胺）可影响两类转运体（运输、功能）部位底物专一性跨膜次数N端、C端分布转运所依赖的能量来源抑制剂MechanismsofCocaineActionsDATInhibitionBlockadeoftheDATbycocaineincreasesextracellularconcentrationsofevokedDAwhich,inturn,canactivatereceptorsoverawiderrangeandforalongerdurationthannormal

单胺转运体也是一些神经毒剂作用的靶点神经末梢损毁：6-OHDA、MPP+MPTPdeliveryinducedasignificantlossofTH-immunoreactiveneuronsinSNpc,andanotablyreduceofTH-immunoreactivestriatalfibersat4dfollowinglastMPTPinjection.2.4.2酶降解是单胺类递质的代谢失活方式Deamination(去氨基化）O-methylation（氧位甲基化）NE去氨基化单胺氧化酶（MAO-A，B）

——神经元线粒体膜上

——去氨基，胺-----醛儿茶酚胺氧位甲基移位酶（COMT）

——突触后膜，或非神经组织如肝肾等

——氧位甲基化参与单胺递质降解代谢的酶蛋白：NE的降解代谢MAOCOMTNMN3,4-dihydroxyphenylglycolaldehydeVMA香草扁桃酸MAODOMACOMTMHPG3-甲氧-4羟苯乙二醇MAODHPGCOMT外周主要终产物中枢主要终产物醛还原酶醛还原酶醛脱氢酶醛脱氢酶3，4-二羟基苯乙二醛3-甲氧基-4-羟苯乙醇酸MAOHVA高香草酸MAOCOMTMHPEA

3-甲氧-4羟基－苯乙胺COMT外周终主要产物DOPAC3,4-双羟苯乙酸中枢主要终产物中枢主要途径DA的降解代谢MAOA-CHO-COOH5-HT5-HIAA5-HT的降解代谢生物转换过程中的药物干预靶点三、中枢单胺类递质的受体及信号通路1，DA受体2，NE受体3，5-HT受体3.1DA受体及信号通路DA受体属于G蛋白偶联受体家族7次跨膜N端在细胞外，C端在细胞内与G蛋白偶联5类DA受体，归为两大家族D1familyD2familyD5RD1RD2RD3RD4RDAreceptorGαsGαiD2ReceptorIsoformsDA受体在脑内的分布广泛D1receptorfamilyD1:striatum,nucleusaccumbens,olfactorytubercle,cortex,hypothalamusstimulationofAC---lowaffinityforDA(micromolar)

（majorisoform)D5:hippocampus,hypothalamus

muchlowerexpressionthanD1stimulationofAC---higheraffinityforDA(submicromolar)DA受体在脑内的分布D2receptorfamilyD2:striatum,nucleusaccumbens,olfactorytubercle,SN,ventraltegmentumincreaseK+conductanceinhibitCa2+entry

autoreceptor

majorisoformD3:muchlessabundantthanD2nucleusaccumbens,olfactorytubercle

autoreceptorhighaffinityforDAD4:lessabundantthanD2frontalcortex,midbrain,amygdalahighaffinityforDADA受体在脑内的分布D1R、D2R在脑内含量丰富，多数脑区共存（纹状体、

伏隔核、嗅结节等）Resideinthecellbodies,dendritesandterminusofDAneuronsCellbodyanddendrite:---inhibittheelectricalactivitiesofDAneuronsNerveterminus:---inhibitsynthesisandreleaseofDA

D2R、D3R是DA的自身受体，激活后可抑制神经元放电、

减少DA合成DA受体介导的信号通路D1受体家族通过Gα介导的信号通路D2受体家族依赖于G蛋白的信号通路RegulationofDARPP-32phosphorylationbyfour

kinasesandthreephosphatasesDA受体通过GRK/β-arrestin介导的信号通路3.2NE受体及信号通路NE受体属于G蛋白偶联受体家族7次跨膜N端在细胞外，C端在细胞内与G蛋白偶联9种NE受体归为三大类α1Rβ1RNEreceptorGαsGαiβRα2Rα1ARα1BRα1DRα2ARα2BRα2CRβ2Rβ3RGαqPredictedaminoacidsequenceoftheb-adrenoceptor7trans-membranedomainsN-terminusisextracellularC-terminusisintracellularFundamentalNeuroscience1999byM.J.Zigmond,F.E.Bloom,S.C.Landis,J.L.Roberts&L.R.Squire.AcademicPress,SanDiegoCA,USA.ISBN:0-12-780870-1NEReceptordistributioninCNS

1A:cortex,hippocampus

1B:cortex,brainstem

2A:cortex,brainstem,midbrain,spinalcord

2B:diencephalon

2C:basalganglia,cortex,cerebellum,hippocampus

1:olfacotrynucleus,cortex,cerebellarnuclei,

spinalcord

2:olfactorybulb,hippocampus,cerebellarcortexSignalingtransductionofNEreceptors

1：Gq/11PLCIP3+DAGCa2+PKC

2：Gi/oACcAMPPKACa2+

K+

：GsACcAMPPKA

自身受体：AutoreceptorsAutoreceptorstypicallyfunctiontoinhibitthecellsinwhichtheyreside,incellbodiesandinsynapticterminals.TyrDopaNE.............................

2-AR

-ARterminalPostsynaptictargets

2-ARD2RGABABR…NE受体的激动剂与拮抗剂3.35-HT受体及信号通路5-HT受体亚型众多，归为7类Gpr相关受体大家族：与AC偶联的----5-HT1A、1B、1D、1E、1F5-HT-45-HT5A、5B5-HT6、7

与PLC偶联的----5-HT2A、2B、2C配体门控离子通道：5-HT35-HT受体作用途径1.与G蛋白耦联：

（1）AC系统：

5-HT1Gi/oACcAMP5-HT1AGSACcAMPG蛋白*K+通道开放

细胞超极化，突触后抑制

PLCIP3Na+/K+ATP酶活性Na+依赖的K+转运

5-HT4.6.7GsACcAMPPKA

（2）磷脂酰肌醇系统：

5-HT2Gq/11PLCIP3DAGCa2+

慢Cl-通道开放2.配体门控离子通道：

5-HT3

跨膜离子通道开放Na+/K+交换5-HT1A:hippocampus,septum,amygdala,dorsalraphe,cortex5-HT1B:substantianigra,basalganglia5-HT1D:substantianigra,striatum,accumbens,hippocampuslessthan5-HT1B5-ht1E,5-HT1F：lackofspecificligands5-HT1受体Autoreceptorsonsomatodendritesandterminals5-HT1Areceptors:somatodendriticautoreceptorsresideonserotonergiccellbodiesanddendritesreducecellfiringandcurtailsthesynthesisandreleaseof5-HT5-HT1B/1Dreceptors:resideonpresynapticnerveterminaldecreasethelocalsynthesisandreleaseof5-HT5-HT2A:cortex,olfactorytubercle,claustrum5-HT2B:notlocatedinbrain(lackofspecificligands)5-HT2C:basalganglia,choroidplexus,substantianigra5-HT2受体

Spinalcord,cortex,hippocampus,brainstemnucleialigand-gatedionchannelthatishomologoustootherreceptorionophores.nonselectivecationchannel;triggersarapid,transientdepolarizingcurrentthatiscarriedbyNa+andK+.5-HT3受体5-HT4:hippocampus,nucleusaccumbens,striatum,substantianigra5-ht5A:cortex,hippocampus,cerebellum5-ht5B:hippocampus5-ht6:striatum,olfactorytubercle,cortex,hippocampus5-HT7:hypothalamus,thalamus,cortex,suprachiasmaticnucleus其他5-HT受体5-HT受体的激动剂与拮抗剂四、中枢单胺类递质的生理功能4.1中枢NE的生理功能1，调节镇痛2，调节心血管功能3，调节体温4，调节摄食5，维持觉醒4.2中枢DA的生理功能1，调节机体运动2，调节神经内分泌3，调节睡眠觉醒4，调节神经精神活动5，增强性行为黑质→

纹状体中脑→边缘→皮质通路结节漏斗通路（DA能短投射）下行通路1，调节机体运动2，调节神经内分泌3，调节睡眠觉醒4，调节神经精神活动5，增强性行为NatNeurosci,2005,11(8):14814.3中枢5-HT的生理功能1，调节痛与镇痛2，促进睡眠3，调节摄食4，调节神经精神活动5，调节性行为6，调节体温三类单胺递质参与的生理功能有重合单胺能神经元之间的功能影响一些药物作用靶点相互交叉五、中枢单胺类递质与精神分裂症精神分裂症（schizophrenia）非单一病因，生理、心理、社会环境等均可导致发病包括阳性症状和阴性症状患者脑结构和神经回路异常抗精神病药物antipsychoticstypicalantipsychotics(TAP)

氟哌啶醇，改善阳性症状，产生锥体外系运动症状atypicalantipsychotics(AAP)

氯氮平，改善阴性症状"dopaminetheoryofschizophrenia"---schizophreniaiscausedbyanoveractivedopaminesysteminthebrainEvidenceFORtheDopamineTheoryofSchizophrenia:

Drugsthatblockdopaminereduceschizophrenicsymptoms.Thebestdrugstotreatschizophreniaresembledopamineandcompletelyblockdopaminereceptors.Highdosesofamphetaminescauseschizophrenic-likesymptomsinadisordercalled"amphetaminepsychosis."Amphetaminepsychosisisamodelforschizophreniabecausedrugsthatblockamphetaminepsychosisalsoreduceschizophrenicsymptoms.Amphetaminesalsomakethesymptomsofschizophreniaworse.Childrenatriskforschizophreniamayhavebrainwavepatternssimilartoadultswithschizophrenia.Theseabnormalbrainwavepatternsinchildrencanbereducedbydrugsthatblockdopaminereceptors.EvidenceAGAINSTtheDopamineTheoryofSchizophrenia:Amphetaminesdomorethanincreasedopaminelevels.Theyalsoalterotherneurotransmitterlevels.Drugsthatblockdopaminereceptorsactonreceptorsquickly.However,thesedrugssometimestakemanydaystochangethebehaviorofpeoplewithschizophrenia.Theeffectsofdopamineblockersmaybeindirect.Thesedrugsmayinfluenceothersystemsthathavemoreimpactontheschizophrenicsymptoms.Newdrugsforschizophrenia,forexample,clozapine,blockreceptorsforbothserotoninanddopamine.DA的中脑边缘皮质通路的异常与精神分裂症有密切关联PFC：D1R>D2RDADA减少，D1R激活不足，产生阴性症状VTA、伏隔核：D1R<D2RDA增多，D2R亢进，产生阳性症状5-HT、NE也与精神分裂症有密切关联PFC的NE调控皮质边缘通路的DA信号PFC的5-HT2A受体调节VTA的DA释放六、中枢单胺类递质与抑郁症抑郁症（depression）病因复杂，发病机制不明确表现为明显而持久的心境低落伴有相应的思维、行为、认知改变Depression–CatecholamineHypothesisFifteenpercentof