下丘脑功能改变与代谢综合征

下丘脑功能改变与代谢综合征

代谢综合征是由身体代谢障碍引起的一系列症状的综合症状，如腹部肥胖、异常血脂、葡萄糖糖耐量降低和高血压。高能量饮食（高脂肪）、营养不良和不良生活方式是代谢综合征的主要原因。代谢综合征可明显提高2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)和心血管疾病发生的风险,并增加冠心病患者的死亡率。预防和控制代谢综合征发生发展,已经成为全世界公共卫生事业的一项重要内容。对代谢综合征病理生理机制的研究早前主要集中于外周组织,但近年对中枢神经系统的研究结果发现,下丘脑作为内脏功能和神经内分泌的整合中枢,其神经元活动和神经内分泌功能的改变与肥胖、能量失衡、自主神经功能紊乱、高血糖、胰岛素抵抗,以及高血压等症状的发生发展密切相关,提示下丘脑功能的改变在代谢综合征和2型糖尿病发病机制中具有重要作用,引起了研究者的极大兴趣。一、不同食物对严格血肉过血大鼠脏器和正常能量平衡的调控下丘脑内负责监测和调节能量平衡的主要神经元位于下丘脑MBH的弓状核(ARC),包括AgRP神经元和POMC神经元,它们与下丘脑室旁核(PVN)和外侧下丘脑(LH)的神经元形成突触联系,共同组成下丘脑内调节机体摄食与能量平衡的神经内分泌网络(图1)。AgRP神经元合成释放神经肽Y(NPY)和Agouti相关蛋白(AgRP)抑制PVN神经元释放促甲状腺激素释放激素(TRH)和促肾上腺皮质释放激素(CRH),同时刺激LH神经元释放增食欲素(Orexin)和黑色素聚集激素(MCH),具有促进摄食、减少能量消耗、增加体重的调节效应;而POMC神经元合成释放可卡因-安非他明调节转录肽(CART)和阿片-促黑皮素原(POMC)α-MSH,其效应与NPY和AgRP相反,能促进PVN神经元合成TRH和CRH,抑制LH神经元释放Orexin和MCH,从而减少摄食,促进能量消耗。在生理条件下,机体摄食量、脂肪储备和能量代谢的改变可引起血中瘦素(leptin)、胰岛素、葡萄糖,以及胃肠激素(如CCK、GIP等)水平出现相应变化,而位于下丘脑的AgRP神经元和POMC神经元具备高表达的特异性受体,能对此类外周信号做出敏感应答,进而通过下丘脑内神经内分泌网络和内脏神经传出纤维对肝脏、胃肠和胰岛活动,以及外周组织物质代谢进行负反馈调节,最终通过改变摄食行为、调节能量代谢和脂肪储备维持机体能量平衡。在上述调节机制中,来源于外周脂肪组织、反映脂肪储备水平的瘦素和胰岛素可以经主动转运透过血脑屏障进入脑脊液,分别作用于下丘脑ARC两种神经元上的瘦素受体(ObR)和胰岛素受体(IR),并在胞内信号转导水平进行相互作用(主要表现为胰岛素受体信号转导对瘦素受体效应的促进作用),能够抑制AgRP神经元释放促食欲因子NPY和AgRP,同时促进POMC神经元释放抑制食欲因子CART和POMC,最终减少摄食、促进能量消耗,保持脂肪储备正常,是维持能量平衡阻止异常肥胖的重要外周信号。近期研究表明,代谢综合征伴随血瘦素和血胰岛素水平升高,而下丘脑神经元对瘦素和胰岛素的功能反应性降低,导致正常能量平衡负反馈调节失效而出现能量失衡,继而引发和促进机体代谢紊乱,是肥胖症和相关2型糖尿病发生发展的重要病因。对正常大鼠的急性实验结果显示,由侧脑室分别注入瘦素和胰岛素可引起大鼠摄食量最高减少60%和50%,而在饮食诱导的肥胖大鼠进行同样实验却发现,中枢注入瘦素或胰岛素引起摄食量减少的效应至少被削弱50%,说明饮食诱导的肥胖大鼠下丘脑对瘦素和胰岛素敏感性降低。另一项实验结果显示,营养过剩和高脂喂养可以在小鼠肥胖症出现之前引起下丘脑对胰岛素/瘦素敏感性降低,进一步提示下丘脑对胰岛素/瘦素敏感性降低在饮食性肥胖症发生发展中的重要作用。在不同啮齿类动物所进行的遗传学实验结果也显示,下丘脑内神经元瘦素/胰岛素受体信号调控缺失造成功能下调,导致能量失衡和代谢紊乱,足以诱发或促进肥胖症与2型糖尿病的发生发展。在高脂喂养的小鼠下丘脑ARC神经元胞内发现STAT3信号转导通路被抑制,引起瘦素受体下游效应减弱,导致神经元对瘦素敏感性降低;基因敲除小鼠实验证实SOCS3和PTP1B是下丘脑神经元内抑制瘦素/胰岛素受体效应的两个主要基因,而在饮食诱导的肥胖小鼠发现,由于下丘脑内SOCS3表达增加而导致下丘脑神经元出现瘦素/胰岛素抵抗。以上结果表明,胞内信号转导机制受到抑制可能是下丘脑ARC神经元对瘦素/胰岛素敏感性降低的主要机制,目前已确认的瘦素/胰岛素在下丘脑ARC神经元的信号转导通路至少包括PI-3K、FoxO1和mTOR。另有实验显示,肥胖大鼠血脑屏障对瘦素/胰岛素的转运减少导致脑脊液中瘦素/胰岛素含量降低,说明血脑屏障转运能力下降也可能造成下丘脑ARC神经元瘦素/胰岛素功能反应下调。此外,研究发现下丘脑ARC神经元对胰岛素受体表达缺损的小鼠不仅表现为饮食敏感性的肥胖、血瘦素和血胰岛素水平升高以及高甘油三脂血症,还表现为外周组织胰岛素抵抗,进一步说明下丘脑神经元出现瘦素/胰岛素抵抗在代谢综合征系列症状的发病机制中具有重要作用。二、hpa轴功能参与代谢综合征的机制PVN是下丘脑ARC以外另一参与摄食、能量平衡、糖和脂肪代谢,以及自主神经功能活动调节的重要核团。CRH神经元是PVN的主要神经元,也是调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)活动的最上级神经元。研究表明,下丘脑PVN神经元功能改变引起HPA轴活动紊乱与代谢综合征腹型肥胖、胰岛素抵抗,以及相关的心血管疾病。如前所述,CRH参与下丘脑内摄食和能量平衡调节机制,具有抑制食欲的效应;CRH神经元的分泌活动既接受ARC来源神经信号的影响,同时也直接接受瘦素、GLP-1和组胺的调控。在大鼠侧脑室注入CRH能抑制摄食行为,可能与CRH抑制NPY的神经信号通路有关,CRH还可能是瘦素抑制食欲效应的重要介质。肾上腺分泌的糖皮质激素可在中枢水平通过抑制CRH分泌、诱导下丘脑胰岛素抵抗和刺激NPY释放,促进能量摄取,减少能量消耗,促进肥胖症发生。在fa/faZucker肥胖大鼠实验中,也发现下丘脑CRHmRNA表达水平下降。根据上述观察结果推测,与HPA轴功能紊乱相关的CRH分泌异常可在中枢水平干扰下丘脑的摄食和能量平衡调节机制,可能参与代谢综合征的发生发展,但目前有关这方面的研究报道较少。更多的临床调查研究和动物实验表明,代谢综合征和2型糖尿病的发生发展与HPA轴活动增强引起的糖皮质激素水平异常升高有关。目前认为,高脂饮食、营养过剩、吸烟和不良生活方式等可诱发机体慢性应激,表现为下丘脑室旁核CRH神经元分泌持续增加,HPA轴出现慢性功能亢进,促使肾上腺分泌糖皮质激素增加。而血中糖皮质激素水平长期增高可导致肝脏、脂肪和肌肉等外周靶组织功能异常,引发高血糖、高胰岛素血症、腹型肥胖和代谢紊乱,持续的血中游离脂肪酸水平升高还是导致胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损进而形成2型糖尿病的重要因素之一。此外,HPA轴功能亢进还与中枢交感神经系统活动增强相互关联,后者可能是代谢综合征相关的高血压、心率增快等心血管疾病发生的中枢机制。实验表明,中枢交感神经系统过度激活所引起的自主神经功能紊乱及内分泌失调,也是代谢综合征腹型肥胖和2型糖尿病的发病因素。另外,长期慢性应激致使HPA轴调节功能趋向耗竭,皮质激素水平不再表现升高,而其它内分泌轴功能被抑制,性腺激素、生长激素和甲状腺激素水平低下,这些因素可共同加剧代谢综合征的发展。由此可见,HPA轴功能紊乱可诱发不同水平多种神经内分泌机制改变,可能是参与代谢综合征发生发展的重要病理机制。近年在啮齿类动物肥胖症、2型糖尿病和高血压模型开展的研究结果显示,在下丘脑水平上,与HPA轴活动增强有直接联系的功能变化主要表现为下丘脑PVN神经元活动增强(主要证据包括PVN神经元fos染色增强,神经递质CRH、AVP和OT表达增多以及室旁核内小胶质细胞大量激活)和下丘脑糖皮质激素受体下调,前者直接促进CRH分泌,激活HPA轴,后者破坏糖皮质激素负反馈调节,维持HPA轴活动持续增强。综上所述,以涉及ARC和PVN神经元为主的下丘脑功能改变引起能量失衡与HPA轴功能紊乱,共同导致机体神经内分泌异常、自主神经功能失调和物质代谢紊乱,是参与代谢综合征发生发展的重要中枢病理机制。三、代谢综合征与脑功能变化的机制(一)pics局部表达的影响临床调查和动物实验表明,代谢综合征具有慢性炎症特征,即血中TNF-α、IL-6、IL-1β、抵抗素和C反应蛋白等炎性细胞因子(pro-inflammatorycytokines,PICs)含量慢性增加,其中大部分来源于浸润在异常脂肪组织内的巨噬细胞。PICs在外周组织导致胰岛素抵抗已经得到证实:PICs通过激活靶细胞(包括肝脏细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞和内皮细胞等)的胞内炎性反应信号通路降低胰岛素受体反应,是肥胖症向2型糖尿病发展的主要病理机制。近期研究发现,饮食性肥胖症大鼠和小鼠下丘脑内也出现与外周组织类似的炎性反应,提示下丘脑功能改变可能与中枢PICs局部表达增加有关。DeSouza等报道高脂饮食诱导的肥胖大鼠下丘脑局部炎性细胞因子表达增多,原位杂交、免疫组化和定量PCR实验显示下丘脑ARC和LH的TNF-α、IL-1β、IL-6含量及mRNA水平显著增高,下丘脑神经元出现瘦素/胰岛素抵抗可能与下丘脑局部PICs表达增多有关。药理学和基因干预实验进一步证明,PICs可通过激活胞内炎性反应信号通路促进IR和IRS2磷酸化,下调下丘脑神经元胰岛素/瘦素受体效应,导致下丘脑ARC神经元对胰岛素/瘦素敏感性降低、能量平衡调节功能异常。本课题组Kang等(2009)分别在慢性高血压和高脂喂养联合低剂量STZ注射诱导的2型糖尿病大鼠模型的研究中发现,伴随血中PICs水平升高,下丘脑室旁核局部PICs表达也相应增加,PVN神经元活动增强,提示代谢综合征HPA功能亢进可能也与PICs对下丘脑室旁核神经元的激活作用有关,具体机制尚有待进一步研究。由于PICs分子较大一般不易穿过血脑屏障,室旁核PICs增多的机制可能与长期高血脂、高血糖和氧化应激等因素引起PVN小胶质细胞大量激活有关,也可能由炎性细胞因子诱导的COX-2在下丘脑微血管表达增强引起。新近研究表明,下丘脑TLR4受体激活和内质网应激可能是高脂饮食引起下丘脑局部PICs表达增多的主要机制。TLR4受体在下丘脑主要分布于小胶质细胞的胞膜上,持续高脂饮食导致下丘脑饱和脂肪酸(SFA)堆积,SFA通过TLR4受体信号转导可直接激发细胞内炎性反应,TLR4受体同时还在细胞内引起内质网应激,从另一途径促进炎性细胞因子的表达。PICs局部表达增多还可诱导下丘脑糖皮质激素受体功能改变。在2型糖尿病动物实验中已经证实,PICs及其相关信号通路能够损害下丘脑神经元糖皮质激素受体效应,导致下丘脑对糖皮质激素升高失去敏感,造成HPA轴的负反馈调节功能受损,CRH神经元和中枢交感神经系统活性过度,最终引起HPA轴活动长期增强。(二)pics基因表达增加IKK/NF-κB是细胞免疫应答及相关功能的核心调节因子和关键信号通路。静息状态下,NF-κB在胞浆中与抑制蛋白IκB结合形成失活态的复合物,各种刺激因素通过S177和S181磷酸化激活IκB激酶IKK,继而引起底物IκB磷酸化和降解,NF-κB激活后从细胞质转至细胞核,与复合酶形成络合物作用于靶基因,从而激活基因转录。NF-κB调控转录的主要产物之一是PICs,IKK/NF-κB反过来又可被PICs所激活,对外周组织的研究表明IKK/NF-κB转录调控参与PICs介导的胰岛素抵抗机制,推测IKK/NF-κB激活与代谢综合征下丘脑局部PICs表达增多以及下丘脑神经元功能异常之间存在密切联系。如前所述,小胶质细胞TLR4受体可能介导高脂喂养引起的下丘脑局部PICs增多,而IKK/NF-κB是调控PICs基因表达增加的主要信号通路(内质网应激还可由JNK调控PICs转录),说明IKK/NF-κB激活是下丘脑局部PICs表达增多的一个重要环节。高脂饮食引起大鼠下丘脑局部PICs表达增多伴随IKKβ/NF-κB激活增加,中枢注射IKK抑制剂PS-1145部分逆转高脂喂养出现的下丘脑胰岛素抵抗,减少大鼠摄食量,阻止肥胖症发展。在标准饮食喂养的大鼠中枢注射棕榈酸盐引起下丘脑饱和脂肪酸合成增加可导致下丘脑IKKβ激活,IκBα减少,并抑制胰岛素在下丘脑神经元胞内IRS-PI3K信号通路的激活,降低神经元对胰岛素敏感性。饮食诱导的营养过剩也可导致小鼠下丘脑AgRP神经元IKKβ/NF-κB激活,内质网应激可能介导这一过程,并且与IKKβ/NF-κB激活相互促进。SOCS3是下丘脑神经元胰岛素/瘦素信号转导的主要抑制蛋白,SOCS3表达增加减少瘦素引起的JAK2磷酸化和胰岛素引起的IR、IRS、Akt磷酸化,从而抑制胰岛素/瘦素下游效应