促肾上腺皮质激素释放激素对hpga功能的影响

促肾上腺皮质激素释放激素对hpga功能的影响

促进肾上腺皮质激素释放激素（crh）是1981年从羊中分离得到的首次下肢激素，其化学特征是41个。它是促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽及其他POMC样肽合成和释放的调节物,在对应激刺激的适应性反应中有多方面的作用。CRH神经元大多位于下丘脑室旁核小细胞区,轴突多投射到正中隆起。CRH受体(CRH-R)在中枢神经系统也有广泛分布,人体组织CRH-R1,R2属于脑肠肽/生长素释放激素超家族成员,为G蛋白偶联受体。CRH以及它的受体也广泛分布于脑外的其它区域。如:肾上腺、胎盘、淋巴细胞,为免疫系统、内分泌系统、生殖系统的重要调节因子。1991年Potter成功克隆鉴定了人及大鼠CRH结合蛋白(CRHbindingprotein,CRH-BP)的cDNA,它是37KD的高亲和蛋白,与CRH竞争性地与CRH受体结合,调节CRH的活性。CRH-BP存在于人血浆、大脑、肝脏、胎盘、卵巢与睾丸,与CRH及CRH-R共同构成CRH系统发挥作用。1crh抗剂对hpga功能的调节作用HPGA是人体重要的内分泌轴之一。CRH对HPGA功能的影响引起了人们的普遍关注。CRH对HPGA的抑制作用已有较多文献报道。在动情前期,给正常雌性大鼠、去卵巢(ovariectomized,OVX)大鼠、雌激素化的OVX大鼠侧室脑注射CRH,垂体门脉血中,GnRH的分泌峰值和随后的LH峰值降低;急性脑室或下丘脑注射CRH,可抑制大鼠的性行为,破坏成熟雌鼠动情前期LH峰的形成。对去势雄鼠给予CRH拮抗剂可逆转由应激刺激所致的LH分泌抑制。灵长类动物脑室注射CRH可抑制GnRH的释放,减少LH的分泌;VRH拮抗剂脑室注射可逆转应激刺激所致的LH的分泌抑制。由IL-1诱导的中枢CRH分泌增多导致LH和FSH减少,这一抑制作用可被CRH拮抗剂阻断。神经性厌食(主要表现为心理应激,闭经)妇女脑脊液中CRH浓度比正常人高。然而最近也有CRH促进HPGA作用的报道,公羊脑室注射CRH可增加LH分泌,且不受体内雄激素水平影响。用人的胚胎垂体作离体实验,发现CRH能够增加LH、FSH释放,这些均提示,CRH对HPGA功能在生理和病理条件下都有重要的调节作用。其作用可能发生在下丘脑、垂体、性腺三个不同的层次,在下丘脑水平CRH抑制GnRH向垂体门脉循环的分泌,这一作用与基础GnRH/LH浓度无关;在垂体水平CRH介导垂体对GnRH的反应性降低而导致LH、FSH分泌减少;在性腺CRH对性腺甾体激素的合成和分泌有直接促进或抑制作用。2丘脑内侧视前区神经元/传导束CRH抑制LH的分泌,部分机制是通过抑制下丘脑正中隆起GnRH的释放,在动物实验中观察到这种作用不受雌/孕激素的影响。离体实验也表明,CRH能够抑制正中隆起GnRH的分泌,并呈剂量依赖性关系。给正常女性持续静脉滴入CRH,发现其血液中促性腺激素水平降低,但并不能抑制大剂量GnRH给药引起的促性腺激素的分泌,提示CRH对HPGA的作用部位在中枢。中枢CRH和GnRH神经元在解剖位置上毗邻,CRH神经元轴突与GnRH神经元树突有直接的解剖联系,这些均提示CRH对HPGA轴的功能有中枢调节作用。室旁核的CRH神经元活性在雌激素周期中也呈周期性改变:在动情前期活性最高,动情间期活性较低。在啮齿类动物中,CRH基因启动子区有雌激素反应元件,雌激素对CRH基因的表达有调控作用。完全损毁室旁核,应激状况下不能再抑制LH的分泌。提示室旁核在调节LH水平方面有重要作用。除了室旁核外,CRH免疫反应阳性细胞和纤维还分布于下丘脑内侧视前区。形态学研究发现在内侧视前区注射HRP可在下丘脑弓状核发现大量HRP,表明弓状核POMC神经元有突起伸入内侧视前区,且在内侧视前区这些神经元与GnRH神经元形成直接突触联系。CRH是垂体合成、分泌POMC肽的重要调节因子。然而弓状核POMS神经元上没有CRH结合位点,但二者都与GnRH神经元发生突触联系,提示二者之间的作用可能为间接作用。在内侧视前区注射CRH可显著降低去卵巢雌鼠GnRH释放和血浆LH水平。杏仁核也有大量的CRH和GnRH神经元胞体和终末存在。双侧损毁杏仁核,引起正中隆起CRH免疫活性急剧降低。损毁双侧内侧视前区可抑制刺激杏仁核引起的血皮质酮水平升高,提示内侧视前区有传递神经冲动到下丘脑其它部位的功能。动物实验表明,内阿片肽系统的激活,可增加中枢CRH的释放,同时CRH也可刺激下丘脑内阿片肽的释放。提示内阿片肽介导了CRH对HPGA功能的影响。功能性下丘脑无排卵病人,应用μ-受体拮抗剂降低内阿片肽活性,GnRH脉冲发生器的活动升高,LH的脉冲频率很快恢复。另外CRH对LH脉冲释放的抑制作用可被纳络酮或β-内啡肽抗血清所阻断。在卵巢切除的恒河猴,CRH抑制LH和FSH的分泌是由内阿片肽介导的,不依赖于糖皮质激素的水平。强啡肽抗体、脑啡肽抗血清和κ、δ受体拮抗剂不能阻断中枢CRH应用后引起的LH水平下降,表明中枢注射CRH引起血循环中LH水平降低,是通过激活了β-内啡肽系统而实现的。但也有报道强啡肽在应激抑制生殖中也是一个重要的因子。将强啡肽注射入内侧视前区可显著抑制生殖功能,提示β-内啡肽与强啡肽可能作用于不同部位。吗啡也可抑制大鼠动情前期GnRH向垂体门脉的释放,并改变恒河猴GnRH脉冲发生器的电生理活动。最近有研究报道,雌激素化的去卵巢大鼠急性侧脑室注射CRH可抑制纳络酮诱导的LH释放,因此CRH对LH的抑制作用也有非阿片肽机制。神经肽Y(NPY)是哺乳动物神经系统分布最广、含量最高的神经肽,参与众多和重要的生理功能,包括神经内分泌整合。实验表明,大鼠下丘脑室旁核CRH免疫反应神经元胞体和树突与NPY免疫反应纤维或终末有密切的解剖联系,胞体周围有许多NPY免疫反应膨体和末梢。给去卵巢大鼠的第三脑室注射NPY后,血清LH的水平明显降低。但若先用E2预处理去卵巢大鼠,再向第三脑室注入NPY则能明显促进LH的分泌。用去卵巢动物和正常动物下丘脑及垂体进行体外灌注,发现给予外源性NPY对去卵巢动物GnRH及LH分泌无作用,而对正常动物或用E2预处理后的去卵巢大鼠的GnRH和LH释放有促进作用。对下丘脑前部和基底部内侧灌注NPY,能刺激GnRH的分泌,NPY灌注垂体可刺激LH的分泌,NPY和GnRH同时灌注腺垂体,可增强GnRH刺激LH的释放。在性腺及生殖管道也有NPY阳性的神经纤维分布。性腺中有NPY的阳性神经纤维,也观察到了NPYmRNA的表达。表明NPY从多个层次参与了对HPGA的调节。3直接作用的是直接的作用CRH不但在中枢对HPGA功能有调节作用,外周的CRH对性腺也有直接作用。啮齿类动物性腺中检测到CRH免疫活性、CRHmRNA、CRH受体及CRH结合蛋白的存在均提示CRH对性腺有直接的作用。通过CRH对大鼠及人卵巢颗粒细胞雌激素合成的研究发现,CRH可抑制FSH刺激的E2生成,并呈剂量依赖性,在卵泡成熟过程中,卵泡膜中CRH、CRH-R1与17α羟化酶mRNA含量的平行增高提示卵巢CRH体系对雄激素的合成有自身调节作用,实验表明CRH对LH激发的非基础水平雄激素合成呈时间和剂量依赖性抑制,CRH呈剂量依赖性降低LH激发的17α-羟化酶mRNA水平,这提示CRH的抑制作用与芳香化酶的活性有关,不依赖cAMP介导的信号通路,我们实验室的研究也表明,去卵巢后动物性腺功能的代偿与芳香化酶的量及活性增加有关。4crh对lh的激活作用LH、FSH对CRH的反应依卵巢内分泌功能状态不同而变化。小剂量E2可增加CRH对LH、FSH分泌的抑制作用,长期应用高剂量E2,可使去卵巢大鼠CRH活性降低,下丘脑CRH含量减少,对LH、FSH的抑制作用减弱。最近的实验发现,雌激素可增加室旁核CRHmRNA水平,但被孕激素抑制。给公羊脑室注射CRH可增加LH分泌,去势公羊及去势母羊也有相似作用,可见雄激素并非必需因素,而去势母羊给予雌激素、孕酮,对侧脑室注射CRH引起LH增多为必需。体外记录室旁核单位兴奋频率,发现雌性大鼠切除卵巢后其频率增高,给雌激素后使其升高,给孕激素则使其降低。提示孕激素在一定生理条件下,具有与雌激素相反的作用。在人、恒河猴、大鼠,CRH能抑制LH、FSH的分泌,在羊则作用相反,原因可能是CRH对HPGA的作用的介导物质在啮齿类是雌激素为主,而在羊是以孕激素为主。视上核的α-受体介导了CRH对LH脉冲分泌的抑制,