替米沙坦的合成

替米沙坦的合成

血管紧张素是体内最重要的血管收缩因素。它可以收缩血管，刺激类固醇分泌，使血管中的钠残留在血管中，导致血管阻力增加和血压增加。近年开发的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂作用机制不同于血管紧张素转换酶抑制剂,可选择性地与AngⅡ受体相结合,拮抗AngⅡ的作用,导致血压下降。替米沙坦(telmisartan,1)是由德国BoehringerIngelheim公司开发的一种非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,1999年首次在美国上市,商品名为Micardis,化学名为4′-{[1,4′-二甲基-2′-丙基(2,6′-双-1H-苯并咪唑)-1′-基]甲基}[1,1′-联苯基]-2-羧酸,属于苯并咪唑类化合物。它的作用特点是口服吸收快,消除半衰期长。本品为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂中惟一的每天仅需服用1次的药物。与同类其他药物相比,其咳嗽、头痛、头晕和疲劳等不良反应的发生率明显降低。1合成工艺的优化文献报道,替米沙坦的合成是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(3)为原料,3与正丁酰氯在氯苯中于100℃进行酰化反应生成4,然后经硝化得到5,在钯-炭催化下加氢制得6,经冰醋酸环合得到7,经氢氧化钠水解得到8,在多聚磷酸的作用下与N-甲基邻苯二胺缩合反应得到9,在叔丁醇钾的作用下与4′-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯缩合,粗品经柱色谱纯化后得到10,最后经三氟乙酸水解24h制得1。该合成工艺存在着如下不足:1)起始原料来源有限;2)制备4的收率较低,为81.7%;3)由5转化成6的反应需在高压下进行;4)制备7需20h,反应时间较长;5)在制备9时需经柱色谱纯化;6)水解反应需用价贵的三氟乙酸,而且耗时较长。为此,考虑到国内原料来源情况,本文选择易于购得的3-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料,在氯化亚砜作用下与甲醇酯化得3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2),经铁粉还原得3。在制备4时,采用氯仿替代文献中的氯苯,使反应在35℃下便能顺利进行,收率由81.7%提高到95.4%。在制备6时,以铁粉还原替代了文献中的Pd-C催化氢化方法,避免了高压反应。在多聚磷酸作用下制备9时,将反应温度提高至160℃,结果使反应时间由文献的20h缩短为8h。在制备10时,采用价廉的氢化钠替代叔丁醇钾与4′-溴甲苯联苯-2-甲酸甲酯缩合,粗品经乙醇重结晶得到9,避免了柱色谱分离,进一步降低了成本。最后经2.5mol·L-1氢氧化钠溶液水解8h得到目标物1,不仅避免使用价贵的三氟乙酸,缩短了反应时间,而且使收率由文献的42%提高至79.8%。合成路线如图1所示。文献从原料3经8步反应制备1的总收率为20.9%,而本法相应的总收率达到26.3%。与文献相比,本工艺具有原料价廉易得,操作简便,易于工业化,成本较低,收率较高等优点。2红外光谱测定熔点用RDCSY-I型熔点仪测定,温度未经校正。IR谱用NicoletImpact-410型红外光谱仪测定。1H-NMR谱用BrukerAV-500型核磁共振仪测定,TMS为内标。MS谱用HP1100LC/MSD型质谱仪测定。元素分析用ElementarVarioELⅢ型元素分析仪测定。2.13氯化亚的提取将18.1g(0.1mol)3-甲基-4-硝基苯甲酸溶于70mL甲醇中,控制内温20℃以下,滴加12mL(0.15mol)氯化亚砜,加热回流2h。冷却,过滤,水洗,干燥,得淡黄色晶体(2)18.4g,收率94.0%,mp79.0～80.0℃。2.23化合物22-mol在500mL三颈瓶中,加入25mL水、18.5g(0.33mol)还原铁粉。加热到50℃,加入冰醋酸1mL,搅拌1h。加入200mL乙醇,当升温至50℃时加入19.5g(0.1mol)化合物2,恒温搅拌反应2h。趁热抽滤,将滤液浓缩回收乙醇后,用100mL二氯甲烷萃取3次,合并萃取液,用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤,水洗,有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩,析晶,过滤,干燥,得淡黄色针状晶体(3)15.8g,收率95.8%,mp167.0～169.0℃。2.33正丁酰氯的合成在250mL反应瓶中,加入19.8g(0.12mol)化合物3、100mL氯仿和20mL三乙胺。在20℃下滴加13mL(0.125mol)正丁酰氯,搅拌30min,升温到35℃反应4h。反应液用15mL水洗涤两次,有机层用无水硫酸镁干燥,浓缩,过滤,乙醇重结晶,干燥,得白色晶体(4)26.9g,收率95.4%,mp121.0～123.0℃。2.43化合物4的合成将60mL发烟硝酸加入反应瓶中,置于冰水浴中冷却至0～5℃,搅拌下分批加入23.5g(0.1mol)化合物4,在该温度下继续搅拌1h,升至室温反应2h。将反应液倒入200mL冰水中,有大量固体析出,抽滤,分别用2.5mol·L-1氢氧化钠溶液和水洗涤,干燥,甲醇重结晶,得淡黄色针状晶体(5)24.0g,收率85.7%,mp153.0～155.0℃。2.53化合物5的合成在150mL三颈瓶中,加入30mL水、24.0g(0.43mol)还原铁粉。加热到70～80℃,在充分搅拌下,加入冰醋酸2mL,反应30min。加入50mL乙醇,并分批加入28.0g(0.10mol)化合物5,继续在70～80℃下搅拌1h。冷却到室温,抽滤,滤渣用50mL氯仿萃取3次,滤液浓缩回收乙醇后,用20mL氯仿萃取3次,合并有机相,用碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩,析晶,过滤,干燥,得黄色固体(6)21.6g,收率86.4%,mp157.0～159.0℃。2.62反应瓶的制备将25.0g(0.1mol)化合物6和75mL冰醋酸加入150mL反应瓶中,加热回流8h。减压回收冰醋酸,用50mL乙酸乙酯萃取3次,分别用饱和碳酸钠溶液和水洗涤,有机相经减压浓缩,得黄色油状物(7)19.8g,收率85.3%(文献收率78%)。2.72l甲醇和l-1碱水溶液制备法在250mL的三颈瓶中,加入18.6g(80mmol)化合物7、50mL甲醇和20mL6mol·L-1氢氧化钠水溶液,加热回流6h。减压蒸出甲醇,用稀盐酸调pH值为5,冷却析出晶体,过滤,干燥,得浅白色固体(8)15.2g,收率87.2%,mp262.0～265.0℃(文献收率83%)。2.82基邻苯二胺的合成分别将100g多聚磷酸、21.8g(0.1mol)化合物8和14.7g(0.12mol)N-甲基邻苯二胺加入反应瓶中,在N2保护下,搅拌加热到160℃,反应8h。将反应液倒入400mL冰水中,用氨水调pH值为8.0～9.0,析出大量晶体,抽滤,水洗,乙酸乙酯重结晶,得浅白色晶体(9)23.8g,收率78.2%,mp193.0～195.0℃(文献收率77.2%,mp193.0～195.0℃)。2.94-4-溴甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲酯2-甲基甲基-2-甲基甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酯dmf-2-甲基联苯-2-甲基甲酯2-甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酯2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基甲酯2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酯2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基联苯-2-甲基甲酯2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酯2-甲基甲基-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酯2-甲基甲基-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酯2-甲基甲基-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酯2-甲基甲基-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酯2-甲基甲基-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酯2-甲基甲基-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酸甲酯2-甲基甲基-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酸甲酯2-甲基甲基-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酸甲酯2-甲基甲基-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-甲基甲酸甲酯2-甲基甲基-2-甲基甲基-2-甲基联苯-2-在氮气保护的反应瓶中,加入100mLDMF、10.1g氢化钠。搅拌下分批加入30.4g(0.1mol)化合物9,室温搅拌2h。向上述反应液中加入47.8g(0.15mol)4′-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯DMF溶液,室温反应8h。将反应液倒入300mL水中,用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩,过滤,干燥,乙醇重结晶,得浅黄色固体(10)41.8g,收率79.2%,mp205.0℃～207.0℃。2.2.1czcs3h30n4o的合成在250mL反应瓶中,加入15.8g(30mmol)化合物10、100mL甲醇、20mL6mol·L-1的氢氧化钠溶液,回流反应8h。向上述反应液中加水(100mL)稀释,用乙酸调pH值为5.0～6.0,析出大量白色固体,抽滤,水洗,干燥,氯仿重结晶,活性炭脱色,得白色晶体(1)12.3g,收率79.8%,mp261.0℃～263.0℃(文献收率42%,mp261.0℃～263.0℃)。元素分析C33H30N4O2,计算值(%):C77.02,H5.88,N10.89;实测值(%):C76.89,H5.82,N10.92。IR(KBr)σ:3469～2500(COOH)、3057(Ar1H)、2961(CH3,CH