同型半胱氨酸与心血管疾病风险

同型半胱氨酸与心血管疾病风险

由于心血管疾病的复发率和死亡率很高，许多科学家对心血管疾病的早期干预首次诊断和预防引起了密切关注。经典心血管病危险因素有性别差异,年龄增长,血压、血糖、血脂的异常变化等,但在临床上有部分患者特别是青壮年,不具备经典危险因素而发生了急性心血管事件,提示在经典心血管疾病危险因素之外还有一些危险因素没有被发现。近年来很多学者的研究证实血浆Hcy水平的升高对心血管系统有严重不良影响,很可能是心血管疾病的独立危险因素。1甲硫氨酸hcy是一种特殊的代谢过程Hcy是甲硫氨酸代谢过程中重要的中间产物,是一种含硫的非蛋白氨基酸。甲硫氨酸是人体必需氨基酸,绝大部分必须通过饮食获得。当富含甲硫氨酸食物(动物性食物如肉、蛋和乳制品)被人体消化吸收,甲硫氨酸在细胞内由甲硫氨酸腺苷转移酶催化,和ATP反应生成S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)。SAM为活性甲硫氨酸,SAM依赖性甲基反应为体内超过400个生化反应提供了一碳单位,包括核酸(DNA和RNA)、蛋白质、磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚胺等的合成和甲基化;不仅如此,它还是中枢神经系统的唯一甲基提供者。SAM在甲基转移酶的催化下失去甲基生成S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine,SAH),随后SAH在水解酶作用下脱去腺苷就产生了Hcy。在人类细胞中,Hcy有三个基本代谢途径:再甲基化途径和转硫化途径,第三条途径Hcy可以释放入血,经过肾脏分泌后通过尿液排出体外,前两条途径的酶辅基均为B族维生素。Hcy作为平衡点,在代谢十字路口根据甲硫氨酸和半胱氨酸的需要量为这两条途径进行通量调整。再甲基化途径即甲硫氨酸循环,当甲硫氨酸在体内储量不足时,Hcy可以通过甲硫氨酸合酶(methioninesynthase,MS)的催化再合成甲硫氨酸,这里需要5-甲基四氢叶酸(5-MTHF,叶酸的活化形式)和辅酶维生素B12,在人体内这个过程广泛存在于含有MS的多数组织中。在肝、肾组织中还可以在甜菜碱-Hcy-甲基转移酶的催化下,由甜菜碱(N-3-甲基甘氨酸)提供甲基,Hcy再甲基化成甲硫氨酸,此通路也被称为甲基化替代途径。转硫化途径是在甲硫氨酸超载或需要半胱氨酸时,Hcy和丝氨酸在胱硫醚β合成酶催化下生成胱硫醚和水,辅酶是5-磷酸吡哆醇(维生素B6的活化形式),这是个限速步骤。随后经过维生素B6依赖性胱硫醚γ裂解酶催化,生成半胱氨酸、а-酮丁酸和氨,这个过程进行的是不可逆降解反应,主要存在于肝、肾脏中,是去除体内多余含硫氨基酸的唯一途径。2高同型半胱氨酸确定的hhcy目前大部分研究所提到的Hcy血浆浓度指的是血浆中Hcy所有形式的总浓度(tHcy),其中包括Hcy及其衍生物(Hcy-半胱氨酸二硫化物混合物、Hcy-硫内酯、N-/S-蛋白质结合型Hcy和Hcy二聚体)。在Lentz等发表的关于Hcy与心血管病相关联的文章中,依据血浆Hcy浓度和急性心脑血管病发生率的关系,以疾病风险等级定义了高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy),并归纳了各自发生的可能原因:重度(>100μmol/L),病因有遗传性高胱氨酸尿症(例如纯合子胱硫醚β-合成酶、5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶或甲硫氨酸代谢的其他酶的缺陷)、维生素B12利用异常的遗传疾病、严重的维生素B12缺乏症等;中度(30~100μmol/L),原因有肾功能衰竭、中度维生素B12缺乏、严重叶酸缺乏等;轻度(10~30μmol/L),其原因比较多,有杂合子胱硫醚β-合成酶缺陷、纯合子5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶的C677T多态性、肾功能不全、肾移植、轻度叶酸缺乏、轻度维生素B12缺乏、维生素B6缺乏症、甲状腺功能减退症、酗酒、药物(烟酸、贝特类、甲氨蝶呤、异烟肼、左旋多巴、茶碱、苯妥英钠、一氧化二氮、甲氧苄啶)的影响等。同型半胱氨酸总血浆浓度在10~30μmol/L之间似乎就有了患病风险,所以他们定义的HHcy低限比由Kang等在1992年的定义(低限为15μmol/L)更严苛。我国高血压防治指南2010年修订版将空腹血浆tHcy>10μmol/L作为HHcy的诊断标准。3h型高血压与急性心肌梗死上世纪后期McCullyKS首先提出“同型半胱氨酸致动脉粥样硬化假说”,后WilckenDE等对高胱氨酸尿症患者的观察研究提出“蛋氨酸代谢异常与血管内皮病变并导致动脉粥样硬化相关联”,就此拉开了Hcy和急性心脑血管病之间相关性研究的序幕。此后国内外从不同角度对HHcy进行了深入研究,越来越多的证据表明HHcy与缺血性心脏病的关系密切。SunY等针对Hcy和冠心病的前瞻性研究显示血浆Hcy浓度与冠心病的风险及死亡显著相关,与脑卒中的风险不十分相关,血浆Hcy浓度对于冠心病的理想截点为9.47μmol/L,对于死亡的理想截点为11.84μmol/L。Humphrey等在关于Hcy水平与冠心病的荟萃分析中也提到Hcy作为一种冠心病独立危险因素,它的浓度每升高5μmol/L,冠心病事件会随之增加20%。Page等进行的前瞻性研究(纳入32826例注册女护士,平均年龄63岁)亦显示空腹血浆Hcy与心肌梗死风险呈正相关,Hcy水平处于最高四分位数的女护士的心肌梗死发生率是最低四分位数者的3.37倍。李涛涛等通过对疑似或已确诊为冠心病接受经冠状动脉造影的患者197例的研究表明Hcy与冠心病发生及严重程度相关,冠心病组血清Hcy水平与正常对照组相比显著升高。稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛及急性心肌梗死三组Hcy比较水平依次升高;Hcy水平随着冠状动脉病变支数的增加依次升高,与国内很多研究结果一致。邬梅芳在进行H型高血压与急性心肌梗死相关性研究时提出H型高血压组急性心肌梗死患者的比例显著高于单纯性高血压组,通过经多元回归分析发现H型高血压是急性心肌梗死的一个独立影响因素,这也提示Hcy很可能冠心病的危险因素。基于多项风险评估工具,把血浆Hcy水平降低至理想水平(<10μmol/L),理论上能减少25%心血管事件。然而随机双盲多中心控制的二级预防试验Hope-2研究得出不同的结论,其实验组使用叶酸和B族维生素给予干预,结果除了脑卒中减少了25%有统计学意义外,其他主要临床终点事件物无显著差别,并且实验组中不稳定心绞痛再入院率却是增高的。2012年Huang等通过对符合标准的19项研究包括47912例患者进行固定效应模型分析,结果显示使用维生素B补充治疗组与安慰剂相比,所有纳入研究个体血浆同型半胱氨酸水平均下降,但总体相对风险的95%置信区间分别为:心血管疾病0.98(0.94~1.03)、冠状动脉心脏疾病0.98(0.92~1.05)、心肌梗死0.97(0.90~1.05)、和心血管死亡0.97(0.91~1.02),全因死亡率0.99(0.95~1.04),结论为补充B族维生素或叶酸不能降低心血管疾病、心肌梗死、冠心病、心血管死亡或全因死亡率的风险,分析原因,可能是叶酸或B族维生素有促动脉粥样硬化作用。Xia等在对叶酸受体研究中发现叶酸可以诱导巨噬细胞活化,可能在动脉粥样硬化中充当了促炎角色,从而抵消了降低Hcy所带来的获益效应。急性心肌梗死的主要病理基础为冠状动脉粥样硬化和血栓形成。国内外学者在关于Hcy致动脉硬化和血栓形成机制的实验室研究成果很多,但没有形成统一的理论体系。就目前的研究结果而言,涉及到下面几个方面:(1)对血管内皮的作用:Hcy通过产生一系列活性氧中间产物(超氧化物阴离子自由基、过氧化氢及羟基等)抑制了NO的合成并降低其生物利用度,从而导致血管舒缩功能的异常。它能加强LDL的自身氧化,而氧化的LDL能影响NO的合成及凝血酶调节蛋白的活性。Hcy及其衍生物还可以发生自氧化,从而导致内皮功能的进一步受损。(2)对血管重塑的作用:Hcy可使动脉平滑肌细胞内cyclinmRNA和fos癌基因表达增强,诱导静止期细胞进入分裂期,促进动脉平滑肌细胞迅速增殖;间接刺激基质金属蛋白酶的表达并激活休眠状态的基质金属蛋白酶,同时使得金属蛋白酶组织抑制因子失活,促进动脉中膜层纤维降解;还可通过诱导血管内皮功能障碍、改变肝脏脂质代谢以及促炎(血栓)信号损害血管内皮细胞增殖,促进血管平滑肌细胞增生,加速动脉粥样硬化。在循环中Hcy与血浆蛋白(主要是白蛋白)通过二硫键结合,其游离巯基氧化产生氧化应激反应,高浓度Hcy会产生过量超氧化物和过氧化氢,对脂质、核酸和蛋白质造成氧化损伤,增加泡沫细胞的形成。Hcy衍生物(Hcy硫代内酯)和载脂蛋白B结合成的致密蛋白易被巨噬细胞吞噬从而参与动脉粥样硬化斑块内泡沫细胞的形成,这些都导致血管重构。(3)同型半胱氨酸致凝血异常:Hcy能改变花生四烯酸代谢,使血栓素A2合成增加。Hcy使得血小板产生NO减少而出现粘附、聚集能力增强并提高组织因子活性,激活凝血酶因子V及XII等,导致它们对凝血环境刺激的反应更强,从而机体处于血栓前状态,致使血管内血栓形成。Hcy增强LP(a)与纤维蛋白的亲合力,从而抑制纤溶酶与纤维蛋白之间的结合。被Hcy修饰过的纤维蛋白原对纤溶活动更具有抵抗力,使得血凝块难于降解并促进血栓发展。总之HHcy扰乱止血功能并使得凝血机制向有利于血栓形成的方向倾斜。(4)蛋白质的Hcy修饰:Hcy及其衍生物对蛋白质进行共价修饰,导致功能发生改变,引起血管细胞内质网应激,增加脂质的合成和摄取,促进泡沫细胞生成,更严重的是导致细胞凋亡。此外Hcy亦可以通过其半胱氨酸残基的含硫自由基激发过氧化物和羰基的形成,从而产生氧化损伤效应。Hcy使得血管内皮发生氧化应激然后激活TLR4/NF-κB表达并引发炎症,这可能是动脉粥样硬化发生发展的始动机制之一。上述的研究结果均支持Hcy可以作为急性心血管疾病的危险因素,暗示降低Hcy水平可以使患者受益。总之当没有其他危险因素的情况下,血浆Hcy水平似乎可以作为预测心血管疾病发生和严重程度的一个简易方法。4hcy的来源和与高血压的关系经典心血管病危险因素有性别差异,年龄增长,血压、血糖、血脂的异常增高以及不良生活习惯。随着年龄增长,血浆Hcy水平也会随之轻、中度提高,可能由于随着年龄的增长,身体机能下降(如肝肾代谢功能下降、肾小球滤过率下降、胃肠消化吸收功能减弱等)的原因。正常情况下,男性的血浆Hcy浓度比女性的要高出10%,一方面是因为男性有更大的肌肉比例,这是是Hcy的一个丰富来源,另一方面女性因为有雌性激素和月经使得Hcy的水平保持在较低的水平,这种性别差异在更年期后消失。吸烟、酗酒和咖啡摄入都和Hcy血浆水平升高相关。伴有Hcy水平升高的原发性高血压被命名为H型高血压,其心血管事件发生率比单纯原发性高血压患高出5倍,高血压和高同型半胱氨酸血症在致急性心血管病发生发展中有明显的协同作用。有研究表明急性心肌梗死严重程度与与血浆Hcy水平、甘油三酯、入院时血糖呈正相关,与载脂蛋白A1和载脂蛋白B呈负相关。糖尿病作为公认的冠状动脉硬化独立危险因素,糖尿病患者存在同型半胱氨酸代谢障碍与高胰岛素血症似乎有关联,这可能是由于高胰岛素血症和高血糖影响了同型半胱氨酸代谢过程中的酶活性所致。此外糖尿病患者由于营养问题和肾功能不同程度的受损,导致B族维生素和叶酸吸收率下降或者从体内丢失过多,也可使得同型半胱氨酸水平增高。5治疗心血管疾病的药物上个世纪末有人通过研究提出Hcy代谢所需要的酶活性部分丧失可以通过提高辅酶因子———维生素B6、B12和叶酸的浓度得到补偿。目前公认的HHcy防治方案是在膳食外补充维生素B6、B12和叶酸,其他一些物质如在大豆和其他豆科植物中存在的异黄酮(染料木素或黄豆苷元)、维生素(维生素C和维生素E)或者抗氧化剂(比如红酒多酚提取物、葡萄籽提取物等)亦可以降低HHcy患者心脑血管病并的发病率。上述干预研究都不能确定是降低Hcy水平还是由于所干预药物的保护作用,因此降低Hcy血浆水平是否可以防治心血管疾病的发生发展还需要更加深入的大规模人群流行病学调查。经典的心血管病危险因素不能很好的预测疾病发展的严重程度,因此识别与心脑血