正常高值血压的相关研究进展

正常高值血压的相关研究进展

近年来，高血压是一个新概念。通过国内外初步研究，人们逐渐认识到正常高血压的风险。流行病学研究显示,从115/75mmHg开始,随着血压水平升高,心血管并发症发生率亦增高。高血压是公认的心脑血管疾病的重要危险因素之一。以往血压达到高血压的诊断标准,人们才进行心脑血管疾病的一、二级预防,目前随着我国经济的快速发展,人民生活水平普遍提高和生活方式改变,心脑血管疾病的发病逐渐年轻化,多数并发症在轻度高血压或正常高值血压人群中已经存在。因此,针对正常高值血压人群进行研究非常必要。本文就正常高值血压的相关研究作一综述。1高血压前期的提出2003-05-21,美国预防、检测、评估和治疗委员会第7次报告(theseventhreportofthejointnationalcommitteeonprevention,detection,evaluationandtreatmentofhighbloodpressure,JNC7)对高血压的分期进行了大幅度修改,首次提出“高血压前期”新概念,把收缩压120~139mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压80~89mmHg确定为“高血压前期”。1999-10,《中国高血压防治指南》提出了“正常高值”(130~139/85~89mmHg)的概念。2005年重新修订中国高血压防治指南时,将“正常高值”定义为收缩压120~139mmHg和(或)舒张压80~89mmHg,即等同于美国JNC7的“高血压前期”。2正常高值血压发病率国内外至今有好多学者对正常高值血压人群进行了大规模的流行病学调查,其人群的种族、年龄、性别、工种、纳入人群的数量及流行病结果等不一,见表1。上述流行病学研究结果表明,目前国外正常高值血压患病率为13.3%~47.4%,我国为30.3%~43.9%。从种族分析看,白种人>黄种人>非洲裔;从性别分析看,男性患病率远远高于女性;从年龄结构看,在校青少年患病率最低,可能多数血压正常,还未发展成正常高值血压范围,虽然患病率低,但是正常高值血压人群的“后备军”。从国内各城市结果可看出患病率随着年龄的升高而降低,考虑主要是由于老年人群多数已发展成临床高血压的原因。表中显示我国目前山东沿海地区患病率最高,由于调查基线人群不一,还不能准确与其他城市之间进行比较。3高血压病理生理效应的研究3.1高血压人群的血压水平处于正常高值血压的范围近年来研究提示,在高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)发生发展的不同阶段,血管炎症是一个主要的、共性的病理特征。Vasan等对正常血压者近7000人进行了长达11年的随访观察,发现有1/4人群血压水平处于正常高值。这一人群在随访期发生心脏病、脑卒中或心力衰竭的几率比正常血压人群高1.5~2.5倍。随着血压的增高,血管壁弹性成分易于疲劳、破裂,同时使内膜损伤,诱导细胞黏附因子的表达等,促进了炎症反应,刺激干细胞合成CRP,从而引起CRP浓度的升高。可以说CRP参与了动脉硬化的过程。国内研究证实CRP在正常高值血压时已开始升高,表明在高血压发病前已存在炎症反应,检测CRP有助于预测高血压的发生。以上表明正常高值血压与炎症密不可分。3.2正常高值血压人群颈动脉内皮治疗的临床疗效研究证实,低剪切力促进内皮细胞的损伤。其可能机制为:低剪切应力状态下,内皮细胞释放的一氧化氮减少,一氧化氮依赖的抗动脉粥样硬化作用受破坏。低密度脂蛋白增加,活性氧酶活性增加,加速低密度脂蛋白氧化,促进氧化应激。而抑制细胞增殖的因子表达下调,如一氧化氮;而内皮素、血管紧张素Ⅱ、血小板源生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)等表达上调,促进了平滑肌细胞迁移、分化和增殖。有实验结果显示:正常高值血压组颈动脉血流剪切力低于理想血压组,在正常高值血压组中,血流剪切力为(17.5±4.7)dyn/cm2,正常高值血压者颈动脉血流剪切力下降,可能存在内皮细胞功能损伤。颈动脉内膜中层厚度是全身动脉粥样硬化的窗口,与高血压、脑卒中有着密切关系。国内外研究均证实了正常高值血压者颈动脉内膜中层厚度发生了亚临床改变。有研究通过对正常高值血压人群脉搏波传导速度(pulsewavevelocity,PWV)的检测与心血管危险因素关系的探讨,发现在正常高值血压人群中已经存在血管动脉弹性下降和内皮功能损害,与以前某些学者的研究结果一致。尿微量白蛋白是内皮细胞功能受损的标志,能够预测大血管的病变,Gschwend等在自发性白蛋白尿大鼠模型中也证明了内皮功能障碍与微量白蛋白尿之间的关系。Lee等通过横断面研究分析了正常高值血压及正常血压者6771人,结果显示:正常血压组(n=4819)中微量白蛋白尿发生率为4.0%,正常高值血压组(n=1952)微量白蛋白尿发生率为7.9%,两组间差异有统计学意义(P<0.01)。所以微量白蛋白尿是正常高值血压人群血管内皮功能障碍的敏感指标之一。3.3动脉弹性功能血压引起心血管病变是一个渐进的过程,血压升高早期主要是对全身动脉血管的损害,引起动脉血管壁增厚,僵硬度增加。动脉顺应性是血管壁的缓冲能力,是动脉血管壁的内在弹性特性,是PWV的决定因素,也是左心室后负荷的主要决定因素之一。而动脉硬化的早期改变是动脉弹性功能减低。动脉顺应性的降低可能是早期血管损害的标志,可作为动脉弹性功能减弱的指标之一。正常高值血压群体的大小动脉弹性指数比正常血压人群低,比高血压人群高,且与血压呈负相关,即随着血压水平的升高而降低。国内外学者已证是正常血压高值者动脉弹性减退,血压与动脉僵硬度密切相关,外周舒张压对颈桡动脉PWV产生影响,还发现正常血压高值者舒张压和脉压与动脉弹性密切相关。单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1,MCP-1)是特异性趋化单核-巨噬细胞、介导血管炎症反应的重要因子。正常高值血压者动脉僵硬度增加,MCP-1mRNA表达水平升高,动脉硬化程度与MCP-1mRNA表达水平呈正相关,提示MCP-1mRNA表达水平升高参与了正常高值血压者动脉硬化的病理生理过程。3.4血管重构及其病理组织学检测研究结果显示,正常高值血压人群已存在明显的血管损害。国内外研究发现,正常高值血压者与理想血压者相比,其大动脉顺应性明显减退且更可能发生冠状动脉钙化和动脉粥样硬化疾病,说明正常高值血压者已经出现了血管结构和功能的改变,即血管重构。血管发生重构,最典型的特征是中层增厚,基质增多,且不同的血管重构也不同。其病理生理学基础为血管平滑肌细胞的增殖和迁移。研究结果表明,正常高值血压者血清血小板源性生长因子BB和转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)β1水平较理想血压者明显升高,且二者呈正相关,血小板源性生长因子BB与TGF-β1主要通过影响血管平滑肌细胞的增殖和迁移在血管重构的病理生理过程中起重要作用,且二者之间相互关联,可以作为提示正常高值血压者血管重构的早期指标。3.5正常高值血压阶段的特殊表现交感神经重构现象,表现为交感神经支配、再生和过度支配。在交感神经重构过程中,生长相关蛋白43(growthassociatedprotein-43,GAP-43)作为一种神经元发育和再生的内在决定因子,在其中发挥了重要作用,GAP-43被认为是神经再生的标志。而神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)是交感神经存活和支配神经分化的主要神经营养因子。基于二者在交感神经重构过程中的重要作用,有学者通过观察GAP-43和NGF的水平变化,间接对正常高值血压阶段出现的交感神经重构进行探讨,研究结果显示:与正常血压+空腹血糖组比较,NGF与GAP-43水平在正常高值血压+空腹血糖正常组和正常高值血压+空腹血糖调节受损组均有升高,提示正常高值血压阶段可能存在交感神经重构的改变。这与以往的研究结果相似,在早期的高血压阶段,心脏交感神经激动已经增强了。通过以上分析,正常高值血压与高血压的发病机制及病理生理改变有相同之处,也有不同之处。这些超早期的改变,提示人们重视正常高值血压阶段的早发现,早干预,及早预防高血压和心脑血管病等并发症的发生,对提高全民健康水平有重要意义。肾性水钠潴留、肾素血管紧张素醛固酮系统激活、细胞膜离子转运异常、胰岛素抵抗,在正常高值血压研究还较少,需今后大量相关试验证实,这里仅把近几年研究现况列出,供学者参考,复杂而系统的病理生理机制还亟待研究。4与正常高血压的风险因素和预后4.1正常高值血压人群cvd的危险因素分析正常高值血压伴随的危险因素与CVD的危险因素基本类似,如年龄、性别、高血压家族史、吸烟、饮酒、超重和肥胖、血脂、血糖、胰岛素抵抗、CRP、高尿酸、微量白蛋白尿、动脉顺应性、颈动脉内膜中层厚度和早期斑块形成,靶器官损害等,正常高值血压本身也是CVD的危险因素,正常高值血压人群的CVD危险因素平均水平明显高于正常血压人群,并且已经伴有心肾等靶器官损害的倾向。4.2高血压患者心血管事件发生率的变化赵东等对我国11个省约30378人的基线血压水平和1992-2003年期间发生的CVD[包括冠状动脉性心脏病(冠心病)和脑卒中]事件相关分析发现,我国35~64岁人群中正常高值血压者占32.1%,与高血压比例为1.2∶1.0。多因素分析显示:正常高值血压人群中肥胖人群的比例是正常血压人群的1.7倍,糖尿病人群的比例是正常血压人群的1.5倍。具有3个以上CVD危险因素的人群比例是正常血压人群的1.8倍。以正常血压为对照,正常高值血压增加脑卒中危险56%,增加冠心病发病危险44%,增加总CVD发病危险52%。在总的CVD事件中14.4%归因于正常高值血压,其中12.4%的冠心病和15.2%的脑卒中事件归因于正常高值血压,而缺血性脑卒中和出血性脑卒中中正常高值血压百分比分别为25.6%和15.2%。美国Framingham心脏研究对无高血压和CVD者6859人随访12年,观察基础血压水平与心血管事件发生的关系。结果显示:血压<120/80mmHg组的10年累积心脑血管事件发生率,男性为5.8%,女性为1.9%;血压121~129/81~84mmHg组的10年累积心脑血管事件发生率,男性为7.6%,女性为2.8%;血压130~139/85~89mmHg组的10年累积心脑血管事件发生率,男性为10.1%,女性为4.4%。结果显示以血压<120/80mmHg为基础,血压121~129/81~84mmHg组心脑血管病危险比为1.3~1.5;血压130~139/85~89mmHg组心脑血管危险比为1.6~2.5。即非高血压范围受试者随血压水平的升高,心脑血管病危险逐渐增加。英国糖尿病前瞻性研究(UKprospectivediabetesstudy,UKPDS)对4801例2型糖尿病患者平均随访10年,结果发现脑卒中、总死亡、微血管事件与血压水平密切相关。基础收缩压<120、120~<130、130~<140、140~<150、150~<160和≥160mmHg者,总死亡率分别为7.3、8.9、11.9、14.2、15.2和20.8/(1000人·年);脑卒中发生率分别为0、2.8、4.4、6.5、8.7和11.9/(1000人·年)。以上研究表明人群血压水平与脑卒中、冠心病发病密切相关,血压水平升高,心脑血管事件就增加。即使在正常高值血压范围120~139/80~89mmHg也是如此,因此,加强正常高值血压及其伴随危险因素的防治就是对CVD的预防。4.3进展至高血压的多因素分析国内外已有的结论显示:正常高值血压较正常血压者更易进展至高血压,而且会增加心脑血管疾病危险。儿童期至成年期血压状态的变化,正常血压的儿童成年后高血压的患病率为10.1%,正常高值血压的儿童成年后高血压的患病率为19.3%,高血压的儿童成年后持续高血压的患病率为34.7%。国内有研究结果显示:正常高值血压进展至高血压的人群中,单纯收缩期高血压(isolatedsystolichypertension,ISH)组、单纯舒张期高血压(isolateddiastolichypertension,IDH)组和双期高血压(systolic-diastolichypertension,SDH)组的构成比分别为20.8%、37.0%和42.2%,年龄、性别、腰围、总胆固醇等因素对正常高值血压进展成各型高血压的影响不同。将高血压患者按年龄分为<40、40~<50、50~<60、≥60岁4组,ISH所占比例随年龄增加呈逐渐上升趋势,≥60岁时最高,达42.5%,而SDH组在60岁之前所占比例也随年龄上升,60岁后明显下降。IDH在<60岁,尤其是40~<50岁时所占比例较高(49.3%),>60岁则下降至16.0%(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示影响ISH的危险因素包括年龄、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoprotein-cholesterol,LDL-C)、收缩压、体质量指数(bodymassindex,BMI)和吸烟;影响IDH的危险因素包括男性、年龄、三酰甘油、舒张压、收缩压、腰围、BMI和饮酒。影响SDH的危险因素包括男性、年龄、空腹血糖、LDL-C、三酰甘油、舒张压、收缩压、腰围、BMI、总胆固醇和饮酒。在进展至高血压的患者中,年龄组不同,不同类型高血压所占比例也不同,随年龄增加,ISH所占比例逐渐增加,>60岁组达峰值。与此相反,IDH所占比例随年龄增加而呈下降趋势,>60岁组最低。这一现象也反映出不同年龄组人群进展至高血压的机制不同,心血管危险因素对不同年龄人群产生的作用也不同:老年患者以大动脉弹性减退为主,而年轻者以小动脉阻力增加为主。这也提示针对不同年龄组的正常高值血压人群,应采取不同的防治措施。5非药物和高血压病的治疗5.1倡导现生活方式的转变改善生活方式仍然是最基本的预防和治疗措施,应提倡戒烟、改变久坐的生活方式、坚持适量体力劳动、适当限盐和脂肪的摄入;增加蔬菜、水果摄入,节制饮酒;控制体质量;调畅情志,学习放松,讲究心理卫生。5.1.1月行为干预正常高值血压人群通过控制饮食等行为干预可以降低高血压及其他CVD的发病率。Elmer等观察18月行为干预对正常高值血压者及1级高血压患者的影响。结果表明对正常高值血压者进行多重行为干预可改善血压水平,并能延缓临床高血压的发生。5.1.2干预前后高血压相关知识及干预效果结果见表1孙香爱等对浙江省杭州市250名正常高值血压的企业退休人员进行12月的行为干预,以Prochaska的行为转变理论模式(transtheoreticalmodelofbehavior,TTM)为指导,结果表明,入选者的生活行为方式明显发生了改变:①正常高值血压相关知识的知晓率明显提高;②饮食结构更趋合理;③规律锻炼的人数明显增加;④干预组干预前后吸烟、饮酒率无变化,但调查发现居民吸烟的数量有所减少,居民对吸烟危害健康的知识有所了解。饮酒种类和量上有了明显改变,部分研究对象由饮用烈性酒改为药酒或低度酒,且饮酒的量有所减少。⑤该研究未能对腹式深呼吸前后的血压进行统计分析,所以还不能认为腹式深呼吸能降低血压,但是经过6月包括腹式深呼吸在内的综合干预,干预组血压明显下降,BMI、腰围也下降(均P<0.01),说明对正常高值血压人群进行包括高血压相关知识及综合生活方式干预对降低血压,减少高血压和心脑血管疾病的危险因素是可行和有效的。单纯饮食干预该人群一年后自身比较血压、BMI、腰围均有下降(均P<0.01),降低了高血压及CVD的发生危险。5.1.3微生物制剂在高血压患者中的应用,将为高值血压人群提供服务,有利于降压药、降压澳大利亚学者KarinRied的研究指出,很多人热衷于服用各种保健品,通过系统研究发现,大蒜素、可可和番茄有降低血压的作用,当然血压降低的幅度与血压水平有关,同时耐受性良好。尤其是大蒜素的降压作用与一线的抗高血压药物作用类似,单剂治疗可降低收缩压达(8.4±2.8)mmHg,而可可的降压作用稍差,但也能降低(5.0±3.0)mmHg,当然长期食用巧克力的可行性存在问题。富含番茄红素的番茄类食品的降压作用在高血压患者中可降低收缩压(9.4±1.7)mmHg,但目前尚缺乏在正常高值血压人群中的类似研究。还有人采用肌电生物反馈疗法对正常高值血压大专学生进行治疗,结果显示治疗组平均收缩压和平均舒张压较治疗前均明显降低。5.2在药物治疗方面5.2.1对正常高值血压的影响2006年Julius等在防治高血压试验(trialofpreventinghypertension,TROPHY)中对正常高值血压者722人予以血管紧张素受体拮抗剂治疗,观察2年,结果发现坎地沙坦可延缓高血压出现。Cadee等研究发现,安慰剂组和C12肽(一种从牛奶中提取的蛋白水解产物,其成分含血管紧张素转换酶抑制剂)组收缩压的基础值分别为(137.0±3.1)、(137.9±2.4)mmHg,舒张压分别为(85.2±2.1)和(86.9±2.0)mmHg。用C12肽3.8g/d,4周后,收缩压和舒张压分别下降(10.2±1.6)和(6.9±1.2)mmHg,并且血浆血管紧张素Ⅱ以及醛固酮的水平均明显降低(P<0.05);而安慰剂组显示收缩压和舒张压分别下降(3.6±2.1)、(2.7±1.6)mmHg(P<0.05)。因此,C12肽可以降低正常高值血压水平从而降低发展为高血压及心脑血管疾病的风险。Celik等为了比较美托洛尔和培哚普利两药对正常高值血压主动脉弹性的影响效果,应用超声心动图测量的血管直径及血压来评估主动脉弹性,采用随机、双盲、前瞻性的研究方法,口服美托洛尔100mg/d,培哚普利4mg/d,经过6月治疗前后观察,结果显示两组药物都对正常高值血压主动脉弹性改变效果明显。5.2.2心血管终点事件例数无单次给药对正常高值血压者向高血压发展的影响国内有学者对正常高值血压者在生活方式干预的基础上给予替米沙坦和吲达帕胺治疗,随访结束时与对照组相比,替米沙坦治疗组和吲达帕胺治疗组新发高血压减少(P<0.01),替米沙坦治疗组新发糖尿病减少(P<0.05);与吲达帕胺治疗组相比,替米沙坦治疗组新发糖尿病减少(P<0.05);3组间心血管终点事件发生例数无差异。提示正常高值血压者向高血压的发展是一个不可阻止的过程,我们只能采取措施延缓其发展,而不能阻止其发展。在给予生活方式干预的基础上,给予正常高值血压者小剂量替米沙坦和吲达帕胺能够有效降低新发高血压的发生,替米沙坦还能够降低新发糖尿病的发生。两者对心血管终点事件的影响差异无统计学意义,这可能与研究随访时间短有关。综上所述,对伴有危险因素的正常高值血压者,在给予生活方式干预的基础上,加用小剂量降压药物,可以有效延缓正常高值血压者向高血压发展。替米沙坦可以明显降低中心动脉压,对靶器官起到了很好的保护作用。正常高值血压者中心动脉压与亚临床靶器官损害密切相关,因此,明显降低中心动脉压的药物,可能带来更好的对靶器官(特别是心脏和血管)的保护作用。该研究提示对正常高值血压者进行治疗时,选择对中心动脉压降低作用明显的药物,可以额外获益。6进一步研究的问题目前我国对于正常高值血压的研究还比较少。在我国,不同民族和职业发病有哪些特点,不同因素、不同形式的干预方式对正常高值血压的影响有多大,正常高值血压者高血压和CVD的风险有多大,以及哪些情况的正常高值血压人群需要考虑应用药物治疗,正常高值血压的转归和转归类型及病理生理机制等均有待于进一步研究。我国正在进行中国正常高值血压伴心血管危险因素者的干预研究(studyofantihypertensivetreatmentinpatientswithhigh-normalbloodpressureandriskfactors,CHINOM),