分化型甲状腺癌合并桥本病患者g和gab预测转移截断值的研究

分化型甲状腺癌合并桥本病患者g和gab预测转移截断值的研究

分化性甲状腺癌（tc）是最常见的内侧肿瘤和甲状腺癌最常见的类型。甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)是一种碘化糖蛋白,由2个相对分子质量330000亚单位构成,是甲状腺激素合成的前体蛋白,它仅仅产生于甲状腺滤泡细胞,并以低浓度存在于大多数正常人的血浆中。在DTC患者中,Tg的浓度反映了正常甲状腺组织或残余甲状腺癌组织,高血清Tg浓度可能预示甲状腺全切后疾病的复发。Tg的测值作为一种主要的临床随访指标来确定甲状腺全切及碘消融后疾病进展的状况。但Tg测量中存在一些技术问题,如抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulinantibody,TgAb)的干扰和检测方法的不同等。促甲状腺素(thyroidstimulatinghormone,TSH)刺激下Tg水平对DTC的复发诊断价值高于影像学检查。但当TgAb存在时,TSH刺激下Tg水平不可靠,TgAb的存在是最大的干扰Tg准确使用的血清因素。在DTC患者中,当评估Tg值的意义时,确定TgAb的浓度是必要的。而在DTC合并桥本病患者中TgAb阳性率很高,本研究中入选患者均为DTC合并桥本病,在最初的诊断中TgAb阳性率达143例(87.2%),因此没有考虑TSH的影响,仅分析DTC患者消融后第3年时,Tg和TgAb测值对预测复发或转移的临床价值。1对象和方法1.1纳入及排除标准选取2000年1月—2009年10月在上海交通大学附属第六人民医院诊治的1873例经手术及病理诊断为DTC的患者,其中DTC伴发桥本病者164例为研究对象。纳入标准:(1)病理证实DTC合并桥本病者。(2)残留甲状腺组织已完全去除并进行甲状腺激素替代抑制治疗者。(3)核医学科门诊随访3年以上者。(4)血清TgAb、Tg水平均采用电化学发光免疫法(electro-chemiluminescenceimmunoassay,IMA)检测。排除标准:(1)DTC未伴发桥本病。(2)甲状腺床区有残留甲状腺组织。(3)采用其他方法检测的Tg或TGAb患者。1.2dtc复发/转移组的性别、年龄分布以临床随访期间常规检测手段131I全身显像、胸部X线片、颈部超声和CT扫描等发现病灶以及术后DTC病理诊断作为“金标准”,共纳入164例患者。将患者分为有或无复发/转移两组,DTC复发/转移组(n=61),其中男5例,女56例,平均年龄(45.0±11.2)岁(15~77岁),其中乳头状癌50例,滤泡性癌8例,混合型癌3例;无DTC复发/转移组(n=103),其中男10例,女93例,平均年龄(44.0±10.4)岁(17~65岁),其中乳头状癌91例,滤泡性癌7例,混合型癌5例。Tg测定范围为0.100~1000μg/L,TgAb测定范围为10~4000kIU/L。1.3tg与tgab的相关性采用SPSS17.0软件进行统计学分析。采用受试者特征工作曲线(receiveroperatingcharacteristic,ROC)判断Tg和TgAb测值对甲状腺癌转移的诊断价值,比较Tg和TgAb的曲线下面积(areaundertheROCcurve,AUC),并与参考值(0.5)进行比较。采用MedCalc计算Tg和TgAb的敏感性、特异性以及Tg和TgAb变量的截断值水平,并绘制散点图。P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1tgab诊断ROC曲线分析可确定敏感性和特异性最优的诊断截断值。本研究结果显示:所有DTC合并桥本病患者的Tg最优的诊断截断值为1.48μg/L(敏感性72.13%、特异性98.06%),TgAb最优的诊断截断值为45kIU/L(敏感性48.53%、特异性100%)(表1)。当比较Tg和TgAb最优截断值时得出敏感性从72.13下降到48.53%(P<0.05),特异性从98.06%增加到100%(P>0.05),此时Tg和TgAb的AUC分别为0.907和0.650(图1),提示Tg对甲状腺癌转移的诊断价值高于TgAb。2.2tg与tgab的散点图本研究所有甲状腺癌合并桥本病患者中,转移组Tg与TgAb进行散点图制作,结果呈现为直角双曲线形状,Tg与TgAb的值呈明显的负相关(图2)。3tgab的临床意义Dailey等于1955年第一次报道了DTC与桥本病共存的现象以来,有许多研究分析了DTC与桥本病的关系,包括两者共存可能的分子机制以及临床预后情况。对于DTC与桥本病的因果关系,目前仍不清楚,但可能是多因素的,因为DTC与桥本病共享了一些免疫化学和分子特点等。与桥本病相关的高水平TSH可能增加了癌变的风险以及慢性炎症反应刺激可能都促进了肿瘤的形成。一般DTC的预后很好,但当存在复发或远处转移时预后可能很差。因此,早期、准确的诊断复发或转移,在DTC患者的管理中是一个重要的问题。临床上经常遇到自身免疫性疾病与DTC并存的现象。甲状腺免疫疾病对甲状腺癌的临床影响目前仍不清楚。DTC患者最初诊断时,疾病的发展及转移的风险与甲状腺免疫疾病是互相干扰的。有研究显示,桥本病或淋巴细胞浸润与更好的预后相关。另一方面,TgAb水平的增高可能由甲状腺免疫性疾病引起,由于这个原因,很难对患者的Tg和TgAb指标进行临床评估。有研究报道,长期持续的TgAb水平增高提示复发或转移的存在,之后的随访治疗中TgAb水平下降又与疾病治愈相关。另外,有报道认为,高水平血清TgAb与持续性淋巴细胞性记忆应答或较少的残余甲状腺组织密切相关,所以在这类患者中以TgAb作为一种诊断方式可能不准确。而本研究所选的患者均为DTC伴有甲状腺免疫性疾病,为了证实TgAb在这个特殊的人群中是否有诊断价值,我们通过ROC曲线进行分析,结果显示:Tg和TgAb的曲线下面积分别为0.907和0.650,说明TgAb对甲状腺癌转移的诊断价值低于Tg,但与参考值(0.5)比较差异有统计学意义,只是诊断准确性较低,即TgAb用于判断DTC伴有桥本病患者是否有复发/转移具有一定的诊断价值,可以作为其肿瘤标志物。但TGAb作为肿瘤标志物时,其临界值为多少仍存在争议,没有一个统一的标准。Chung等建议以血清TgAb>100U/mL作为划分界值,这也是经常应用于临床的数值。本研究中的TgAb最优截断值为45kIU/L(敏感性48.53%、特异性100%)与Chun等的报道有所不同。关于Tg预测残留或转移的合适的截断值尽管缺乏国际标准,但几乎所有的机构或医师都有自己的经验性截断值。目前,TSH刺激下Tg>2ng/mL被认为有显著的风险,但是其截断值从2~30ng/mL,如10ng/mL也已经在其他的临床研究中应用。在另一个回顾性的研究中,Heemstra等报道了1986—2000年间,刺激性血清Tg截断值27.5ng/mL是可以作为独立的预测因子,预测无病生存的敏感性和特异性分别是84%和89%。Kim等报道,268例DTC患者中35例经过5年的随访发现复发。而这35例患者中有23例刺激性Tg水平>29ng/mL。在本研究中,我们同时评估Tg和TgAb的水平来比较各自的预测价值,通过ROC曲线确定了Tg的最优截断值为1.48μg/L(敏感性72.13%、特异性98.06%),与TgAb结果相似,均低于其他报道,这可能与所选的研究人群随访时间和检测方法等有关。在DTC合并桥本病患者中Tg和TgAb提示转移或复发的截断值国内外尚未见报道,因此本研究对临床上DTC合并桥本病患者有重要指导意义。本研究中所有DTC合并桥本病患者的血清Tg和TgAb水平均采用IMA方法检测。由于放射免疫分析(radioimmunoassay,RIA)测量方法本身的局限性,使其在世界范围内大规模使用不可行,而IMA相对短的孵化时间、迅速自动化的检测流程、更广泛的测量范围、高敏感性(使用单克隆抗体培育法)以及更可靠的实验室试剂等特征,使得IMA比RIA更常用。目前IMA分析被常规用于确定DTC患者的疾病状态。本研究将转移组患者的Tg与TgAb测值制作成散点图,呈现为直角双曲线形状,说明Tg