肺微结石症的诊断与治疗

肺微结石症的诊断与治疗

肺微石症（pmi）以两肺气泡中含有大量钙和磷的微石积聚和随后的间质纤维变化为特征。这是第一次由harbitch首次报告。1957年，sosman和其他50%的人强调他们的家庭经历。此后，它传播到亚洲和欧洲。2004年世界报告约600份，其中日本报告100份。1pam的发生率及区域差异PAM在很多国家中都有发现。由于该病的影像学特点极易被误诊为肺结核,部分国家也可能因为被误诊而至今还未有报告,2004年Mariotta等对全球报告的肺泡微结石患者进行了回顾,发现在报道的576例患者中,42.7%来自欧洲,40.6%来自亚洲。PAM被认为是一种常染色体隐性遗传病,主要集中在土耳其、日本、意大利、美国,该病的发生并无地区特异性,可发生在世界上任何国家。散发及家族报道均有发生,其中家族报道占30%~50%,在散发病例报道中男性多于女性,而在家族报道中男女比例大致相等。自1958年国内第1例PAM报道后,人们对该病也逐渐认识,1981年国内通过胸部X线片、临床特点、肺活体组织检查(活检)诊断的患者就有28例,其中有10例被误诊为肺结核。1983年首例病理确诊报道,到目前为止国内文献报道病理确诊的PAM患者72例,其中男性占61.1%,女性占38.9%,患者年龄分布广泛,最小的为29周双胞胎早产儿,也有80多岁的老年患者,中位年龄29岁,分布以21~30岁年龄组最多(占37.5%),其中多有明显的家族性。1987年-2013年国内报道的36例中就有27例发生于10个家族的同胞间,而目前72例患者中30例有家族史,分布于25个家系中,多局限于同胞间,就诊地可分布于各省市。早期多无临床症状,往往通过体格检查(体检)发现。2pam的发病机制PAM病因不明,已有研究证实,该病与SLC34A2基因有关,该基因属于溶质转运蛋白家族SLC34的成员之一,在呼吸系统、消化系统及泌尿系统的钙磷转运中起主要作用,该家族还包括SLC34A1、SLC34A3,前者主要在肝脏和肾脏中表达,而后者表达普遍存在。SLC34A2基因位于4p15.31-p15.2,全长21033bp(genbankNC-000004),包括13个外显子,除第1个外其他12个外显子均为编码外显子,在肺内强表达。从国内外文献看,在外显子1、3、4、8、9、11、12处发生的突变均有报道,从而使蛋白质形成异常,导致钙磷转运失调(表1)。近年来,2号内含子内也存在突变或者多核苷酸序列,但其是否能够影响转录水平或者选择性剪切尚需进一步研究。SLC34A2编码Na依赖的Pi转运蛋白NaPi-Ⅱb,该蛋白为磷酸钠协同转运蛋白,含有690个氨基酸的多次跨膜蛋白,至少由8个跨膜α螺旋区组成,N末端和C末端都位于细胞质侧,且N端富含半胱氨酸。大的细胞质外环有很多N糖基化位点,推测细胞质内侧和细胞质外侧各有一处短环具有转运通路的重要功能区域,NaPi-Ⅱb主要表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞,参与肺泡表面活性物质合成,并随着肺的发育而变化,对HPO42-亲和性,协同转运体吸收Pi时按3Na+︰1HPO42-的方式进行转运并产在维持体内无机磷的平衡中起着极其重要的作用,SLC34A2突变后细胞丧失了磷酸盐转运功能。已有研究发现PAM患者其父母多为近亲结婚,30%~50%的患者有家族史,当一个家庭中有多个患者时他们往往是兄弟姐妹。在日本,双亲健康的近亲婚配人群其子女发生PAM占报道患者的30%,所以推测PAM为常染色体隐形遗传病。2006年Corut等利用一个PAM大家系进行研究,采用连锁分析法将致病基因于4p15.31-p15.2,再次证实该病是一种常染色体隐性遗传病。尽管病因不明,目前对该病的理解有3种不同学说:(1)肺泡表面先天性代谢障碍,导致肺泡表面碱性亲和力增加,结果使钙和磷酸盐在碱性环境中沉积下来。(2)肺泡内异常炎症反应,刺激和感染致使炎症难以吸收,其后的炎症过程引起肺泡渗出,后来液体吸收,钙球形成,或者肺泡内黏多糖使局部钙盐沉着。(3)PAM是钙盐代谢的系统性疾病在肺内的体内无机磷的平衡中表现。3晚期pam病例对照诊断PAM的特点为:(1)发病年龄:患者可在任何年龄发病,但常发生在0~40岁,高发年龄为20~40岁。(2)发现方式:多为体检时发现,大部分患者无临床症状或症状轻微,仅在体检时出现典型的影像学改变,肺功能测定大多正常,可出现影像学检查与临床症状不相符合的情况。(3)男女患者的比例大致相等。(4)症状:可无任何症状,也可出现咳嗽、痰中带石、气促、胸闷、胸痛和干咳等。一般病情进展缓慢,早期可表现为咳嗽、痰中带石、胸痛等症状,晚期可并发肺间质纤维化、肺气肿、肺源性心脏病、气胸、呼吸衰竭等。(5)肺功能:患者于发病初期行肺功能检查多正常,进展期可出现限制性通气障碍、弥散障碍;肺功能测定可出现限制性通气功能障碍及小气道功能障碍,可伴有周围型紫绀、杵状指、双下肺爆破音等体征,PAM可合并肺大疱、粟粒性肺结核、细支气管肺泡癌,增加本病误诊的可能性。(6)影像:出现典型的“沙暴”、“雪暴”样改变及“胸膜黑线征”、“薄壳影”,对该病缺乏认识的医生易将其误诊为粟粒性肺结核;(7)其他辅助检查:多数患者甲状腺功能、血钙、血生化等多无异常。(8)病理:肺泡内层状、年轮状的特征性微结石,初期仅有特征性的微结石形成,完全可伴有肺泡壁增厚、纤维化及小叶间隔纤维化等。(9)并发症:晚期PAM患者可出现肺动脉高压、肺源性心脏病、呼吸衰竭、气胸等并发症,出现并发症的时间各异。(10)肺外累及:SLC34A2基因除在肺内强表达外,在消化系统、泌尿系统中也参与钙磷转运,因此肺外器官也可累及进而出现肾髓质钙质沉着、肾结石、前列腺钙化及附睾和尿道周围钙化等鉴别诊断结节病、粟粒性肺结核、过敏性肺炎、转移性肺癌等。Corut等发现吸烟、炎症等可促进PAM症状的发生,疾病的严重程度与基因突变类型有关,如12号外显子突变导致蛋白质合成提前终止以致蛋白质活性降低,然而7号和8号外显子突变导致整个蛋白质功能丧失血浆表面活性蛋白SP-A和SP-D在监测疾病的活动性及进展具有一定的意义。4影像表现及病理表现胸部X线早期可仅表现为双肺极细小的颗粒状阴影,进展期可见双肺弥漫磨玻璃影,呈“沙暴”、“雪暴”样改变。CT显示出以中叶及下叶尤其是心缘旁及肺后部、叶间胸膜、支气管血管束周围密集,密度很高,可融合成片,CT值高达213~215Hu。肺间质纤维化改变。侧胸壁与肺外缘之间可见狭长透亮带(即黑胸膜线征)其实质是胸膜下排列成行的直径5~10mm的薄壁小气囊,肺尖可显示出普通胸部X线片无法发现的微小囊泡。纵隔窗显示肺野内不规则点状、条状软组织影,在胸膜下聚集形成特殊的线样高密度影(白描征)或在背侧胸膜下融合呈片状的“火焰征”,基于以上影像表现加上对PAM认识缺乏、临床思维局限等极易将该病误诊为粟粒性肺结核。病灶可多年无明显变化,也可稍增多,少数患者咳出结石而见病灶减少。后期可致肺不同程度纤维化、肺气肿、肺大疱,最终导致肺动脉高压、慢性肺源性心脏病,也可并发自发性气胸。典型的病例通过影像检查即可诊断,为避免误诊,在影像学上应与其他疾病相鉴别。5pam治疗是将肺移植后或融合于临床治疗的主要原因之一,在一般意义上还存在着本底、三PAM的预后因发现年龄而异,小儿、青年期发现者,10~20年后也少有症状,胸部X线也少有变化,预后较好。30岁后发现者经过10~20年、40岁后经过10年多数即出现呼吸衰竭。其最终死因多为呼吸衰竭,少数患者也可为感染、心力衰竭等。因尚无去除肺泡内微结石及阻止结节形成的办法,到目前为止PAM无有效的治疗手段。肺泡微结石症患者病情进展缓慢,对已有气紧、呼吸困难症状的患者吸氧可改善缺氧,提高活动耐量,对已出现呼吸衰竭的患者,家庭氧疗已成必须。其他对症治疗包括:镇咳、化痰、抗感染等,尽管支气管肺泡灌洗可清除部分结石,但仍无法控制PAM的进展过程。PAM患者由于肺泡内结石或者其他异物可能导致肺泡的一个炎症反应,从而使患者出现气紧、喘息,使用一定量的激素可改善这些症状,但激素从根本上对PAM治疗无效。应用钙代谢调节药物如羟乙二磷酸钠可抑制羟磷灰石形成晶体,从而抑制异位骨化,但未观察到疗效,肺移植成为PAM晚期患者的可取选择,有数例单肺或双肺移植成功的报道,但PAM进展缓慢,缺乏明确的预后指标,所以手术时机的选择难以把握。近年来研究发现PAM的发病与SLC34A2基因相关,尽管基因治疗在目前还未应用于临床,但致病基因的发现给未来的基因治疗奠定了基础。6黄素沉积症早年PAM大多