中国登革病毒研究现状

中国登革病毒研究现状

登甲热（df）和登甲出血热（dhf）是由登甲病毒（den）引起的急性传染病，通过伊蚊传播的害虫传播。临床主要表现为高热、头痛、肌肉和关节痛、皮疹、淋巴结肿大及白细胞减少;严重者出现高热、出血和休克,病死率高;伴有休克综合征的称为登革休克综合征(dengue-shocksyndrome,DSS),危害甚大,引起国内外学者的重视与研究[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]。近年来随着全球气候变暖,雨量充足,适合传播媒介的繁殖,就容易造成DF的流行;城市化的扩大,垃圾处理不当,国际贸易频繁,国际旅游增多,登革病毒的感染有扩大的趋势。为做好我国登革热和登革出血热的预防和控制工作,现就研究现状简述如下,仅供参考。1研究简史1.1登革出血热ashburn和grart1779年登革热首次在印度尼西亚的雅加达发生流行,称“关节炎”;1780年在美国费城发现此病流行,称“恶性间歇热”;1869年英国伦敦皇家内科学院将此类发热、关节痛、肌肉痛和出疹等定名为“登革热”;1906年Boncreft首次提出埃及伊蚊为登革热的传播媒介;1907年Ashburn和Graig提出了登革热的病原体是一种过滤性病毒;1919年Cleland和1931年Simmons等证明白纹伊蚊是登革热的传播媒介;1943年日本的Hotta和Kimura用急性期病人血清接种乳鼠脑分离到登革病毒;1944年美国学者分别从美国驻印度、新几内亚和夏威夷的士兵中分离到3株病毒,他们根据3株病毒抗原性的异同,把从夏威夷分离到的毒株定为DENl(夏威夷株);从印度和新几内亚分离到的毒株定为DEN2(新几内亚株);l956年菲律宾发生DF/DHF流行,从首都马尼拉又分离出DEN3(H87)和DEN4(H241)病毒,这4个血清型被列为登革病毒的国际参考株;1967年后对这类登革热通常称之“登革出血热”。尽管后来世界各地不断出现DF和DHF流行,也分离到不少的毒株,但这毒株经过抗原性检测均在这4个血清型范围内。1.2den3和de2c型登革热流行时间1871年我国厦门首次报道了DF的流行;1940年上海至南通地区发生DF的大流行,发病人数近百万;1942-1945年我国发生DF大规模流行,波及沿海广大地区,甚至蔓延到内地汉口,有80%的居民发病。此后30多年未发生流行,直至1978年在广东佛山再次发生本病的流行,从患者血中分离出登革4型病毒,这是我国首次经病原学确诊的登革热流行。随后在广东、广西和海南3省间断流行至今。据统计,DENl~DEN4型所引起的登革热均有流行,DEN4型于1978年在广东佛山流行后,于1990年在广州又出现流行;DEN3型是1979年10月从海南岛儋县北部白马镇开始沿西海岸向南北蔓延波及湛江、佛山、广州、汕头、韶关等地区以及广西的北海、合浦,连续流行3年;DENl型于1979年在广东流行后5年,于1985年又形成较大范围的流行,此后于1991、1995、1997、1999、2000及2002年又在广东暴发流行;DEN2型是1985年9月从海南岛儋县北部开始流行,1986年蔓延全岛,波及广州和广西北海,一直到1988年仍发生不少病例;1993、1998和2014年又在广东流行,尤其2014年广东发生登革热流行,至10月份全省发病3万余例,广州近3万例。1999年在福建省也出现DEN2的流行;在1993年少数病例同时合并感染DEN4型,也是我国少见的合并感染病例。1981、1987-1988和2010年在台湾也有登革热流行的报道。十多年来,我国广东、海南和广西先后发生过4个型的登革热流行,其中大部分病例是登革热,也夹杂有登革出血热的病例报道。云南虽然无病例报道,但从正常人血清中检测出登革2型和4型抗体,也从白纹伊蚊体中分离出登革4型病毒,说明云南省可能有本病疫源地的存在。2den病毒简介DEN隶属黄病毒科(Flaviviridae)黄病毒属(Flavivirus),分为DENl、DEN2、DEN3和DEN4等4个血清型。DEN呈球形颗粒,直径37~50nm,具有双层脂质包膜,其核心为二十面体对称结构的核衣壳,直径为25~40nm,毒粒表面有5~10nm的许多突起物,其末端膨大为直径2nm的小球状物。DEN为RNA病毒,含单股正链RNA,由11000个核苷酸组成。病毒有3种结构蛋白,分别为衣壳蛋白(c),其分子量为13.5ku;前膜蛋白(PrM)与膜蛋白(M),其分子量为8.5ku;包膜蛋白E,其分子量为60ku。E蛋白存在于诱导中和抗体产生以及和血凝作用有关的抗原表位,它能诱导宿主产生保护性的中和抗体,又能诱导产生血凝抑制抗体,还可能会引起抗体依赖的增强感染作用(ADE)。DEN可在埃及伊蚊、白纹伊蚊等多种蚊体内繁殖,并产生高滴度的病毒量。这种带毒蚊虫一旦叮咬人便可传播登革热。DEN可感染猴、猩猩和狒狒等灵长类动物,但无症状,可出现短暂的毒血症,并产生血凝抑制和中和抗体。登革病毒对其他的如兔、狗、猪、豚鼠等无致病性。3受感染蚊及传播den传染源:人和猴类是DEN感染的主要对象和可能的宿主。在城市型登革病毒感染循环中,病人和隐性感染者是主要传染源;在丛林型疫源地中,猴类动物是主要传染源;我国广东对猴类进行抗体调查时,也发现带有DEN抗体,当蚊虫叮咬了感染DEN的猴类,再叮咬健康猴,就可能传播病毒。表明猴类在扩散和保存DEN中起主要作用。传播媒介和传播途径:登革热的主要传播媒介为埃及伊蚊(Aedesaegypti)和白纹伊蚊(Aedesalbopictus)。伊蚊主要孳生在人工和植物容器积水,如缸罐、盆、竹筒、树洞等处。成蚊在白天活动,嗜吸人血。当雌蚊叮咬了带有病毒血症的病人和猴类后,病毒在蚊体内增殖,经8~10d的潜伏期,再将病毒传播给健康人,伊蚊可终身携带和传播病毒,并能经卵传递给后代。埃及伊蚊分布于全世界热带地区,在我国主要分布于海南沿海、台湾南部和广东阳江以南沿海、广西北海地区。这种蚊带毒率很高,传播的能力很强,与人的关系密切。白纹伊蚊主要分布在亚洲热带、亚热带和部分温带地区,在我国分布较广,北起辽宁沈阳、大连、丹东,西北到陕西西安以东地区,近年在陕西宝鸡和甘肃陇南地区发现也有分布,南至海南,是最常见的蚊种,该蚊对DENl~DEN4型均有较高的敏感性,实验证明白纹伊蚊感染DEN后可经卵传递。人群易感性:人群对DEN普遍易感,当登革热初次暴发时,可使大量人群发病。DEN有4种血清型,感染后可获得对同型病毒的免疫力l~5年,对异型病毒无交叉保护。流行特征:登革热和登革出血热呈世界性分布,尤其在热带地区,主要流行见于东南亚、太平洋岛屿和加勒比海地区。在我国主要发生在海南、广东和广西,此外福建、山东、浙江、江苏、上海、香港和台湾等省、市、地区都曾有病例报告。登革热流行的高峰期与雨季相关,主要在5-10月份,多发在气温高、雨量多的季节,我国海南发病高峰为4-6月,广东发病高峰为8-10月。任何年龄均可感染发病,但新老疫区有差别,我国从婴儿到老年均可发病,以儿童和青壮年患病率最高,表明我国DF的流行多在新疫区。任何性别、民族和职业人群均可发病。周期性与流行形式:本病流行无明显的周期性,全球气候变暖,雨量充足,适合传播媒介的繁殖,就容易造成DF的流行;随着城市化的扩大,垃圾处理不当,国际贸易频繁,国际旅游增多,登革病毒的感染有扩大的趋势。4次感染型感染发病机理目前尚不完全清楚,异型病毒感染能引起机体产生免疫超敏反应,免疫病理在登革病毒的致病机理研究中占有比较重要的地位。二次感染假说:这一假说认为DHF是由于第一次感染登革病毒后的5年内又受到异型病毒的二次感染,尤其是登革2型病毒感染所引起。二次感染的新病毒作为抗原和原有的抗体结合形成抗原抗体复合物,进而激活补体系统产生过敏毒素;或提高单核细胞吞噬作用,使病毒进入单核细胞内增殖,产生免疫增强作用。这种抗体依赖的感染增强作用引起血管通透性增加、血小板及红细胞的损害,最终诱发弥漫性血管内凝血从而导致DHF/DSS。强毒力病毒理论:该假说认为DHF/DSS的发生是受到一种毒力更强的生物型登革病毒的感染而引起。强毒力病毒理论简单易懂,并获得了一些直接证据。5并发症及其预防登革热潜伏期一般为5~8d,人体感染登革病毒后在临床表现可分3个型,普通型:多数患者起病突然,表现畏寒发热,体温迅速上升高达39~40℃;一般来说婴幼儿发热较高,较大儿童或成人发热较轻,热型多不规则,部分病人可出现“双峰热”,在发热第3~4天,体温降至正常,1~2d后又再次升高;在病程5~7d,高热病人尤其是婴幼儿可出现惊厥、多汗、疲倦。于病程3~6d出现斑丘疹、麻疹样皮疹、猩红热样皮疹、红斑疹或皮下出血点等;在同一患者身上可同时看见不同形态的皮疹,分布于全身,四肢、躯干或头面部,一般持续3~4d。多数病人伴有出血并发症,表现四肢及腋部出现广泛瘀点或瘀斑;有些病人鼻出血,牙龈出血,胃肠道出血和血尿等。体征大多数患者表现颜面、颈部及胸部潮红;眼结膜充血,结膜下出血,少数病人出现视网膜出血;病后3~5d出疹,皮疹首先出现在胸部、躯干及腹部,然后蔓延到四肢及面部,主要为斑丘状疹,麻疹样疹,猩红热样皮疹或出血性皮疹等,部分病人亦在体温下降时出疹;常见病人的淋巴结肿大,尤其锁骨上窝、腋窝、腹股沟,多为蚕豆大小,肿大者有不同程度压痛;这些体征多在发病后2~4d出现,退热时肿大的淋巴结多已消肿,而无压痛;肝、脾肿大多出现在儿童,质柔软;多数病人血压正常,降低者占2%,部分病人出现脉搏相对缓慢或心动过缓,少数病例出现颈硬,烦躁不安、意识模糊等神经症状。轻型:全身疼痛较轻,皮疹稀少或不出疹;一般不出血,但浅表淋巴结异常肿大,病程短;临床上类似流感,容易被忽视。重型:严重登革出血热病人在发病数天后,病情恶化,体温骤然下降,口唇青紫,脉速,烦躁不安,皮肤发冷,血压降低,脉压差缩小等循环衰竭体征;在休克出现前,常出现短暂的急性腹痛现象,若未能及时治疗,发展至深度休克时,血压、脉搏测不到,患者有死亡的危险;若休克抢救及时,病人可迅速恢复。并发症:该类疾病在发展过程中可出现下列并发症,急性血管内溶血,病人主要表现为贫血症状,严重者表现寒战、发热、腰痛、黄疸,排酱油样尿,血红蛋白急骤下降,尿中可查到血红蛋白。神经系统症状,患者表现剧烈头痛、烦躁不安、呕吐、意识障碍和颈项强直等中枢神经系统症状;也可表现出面神经瘫痪、三叉神经痛、听力减退等周围神经系统症状;少数病人表现兴奋、忧郁、妄想、幻觉等精神异常。6诊断和识别诊断6.1登革热的出现登革热:在流行季节出现发热、头痛、肌肉痛、关节痛和骨骼痛;皮疹为麻疹样、荨麻疹样或猩红热样;皮肤瘀点或瘀斑,鼻衄,齿龈少量出血,束臂试验阳性,白细胞减少,血小板减少,淋巴结肿大。出现以上症状和体征可诊断为登革热,确诊有赖于早期病人血标本中病毒的分离鉴定、血清学检测以及基因诊断。登革出血热:除有上述登革热的症状外,出血严重,表现瘀斑、紫癜、鼻出血、牙龈出血、呕吐和黑粪,肝脾肿大,皮肤发冷,低血压,脉速,血小板减少和血液浓缩,可诊断登革出血热。登革休克综合征:登革休克综合征是DHF最严重的临床表现,其主要症状为:血压下降,脉压差缩小,脉搏快速细弱,皮肤湿冷,烦躁不安等循环衰竭的表现,严重者血压和脉搏测不到。6.2汉坦病毒及流感病流行性感冒:该病早期发热、头痛、全身酸痛,应及时注意与登革热鉴别,但此病无皮疹、淋巴结肿大等体征出现;而流涕等呼吸道症状明显,早期咽拭子浸液做病毒培养分离和酶联免疫染色可以区别。流行性出血热:流行性出血热分布较广,临床上有发热、周身疼痛、出血以及血小板减少等易与登革出血热混淆,但在我国流行的出血热属于肾综合征出血热,该病以低血压、少尿期、多尿期等肾功能损害为特征,发病1~2d便出现蛋白尿、血尿,且病程长达30~60d;从患者血标本中分离到汉坦病毒以及查到该病毒抗体可确诊。钩端螺旋体病:在发热早期应注意与该病鉴别,本病有疫水接触史,腓肠肌疼痛和压痛,白细胞升高,中性粒细胞升高明显,检查尿中有蛋白,管型;青霉素治疗有特效,钩体凝集试验阳性。疟疾:热带或亚热带地区疟疾为常见病,但易与登革热鉴别;有间歇性周期发作的病史、无皮疹、无淋巴结肿痛,可从病人血片中找到疟原虫;也可用抗疟药进行诊断性治疗以鉴别之。立克次体病:此类疾病在我国热带和亚热带广泛流行,以恙虫病为常见,与登革热有相似的临床表现。其主要区别在:恙虫病可找到特征的溃疡或焦痂,无皮疹及淋巴结肿大,外斐氏反应阳性,四环素族治疗有特效。麻疹:与登革热的出疹很相似,主要鉴别是麻疹早期有口腔黏膜斑,明显的呼吸道症状,但皮疹间不出现瘀斑可以鉴别。猩红热:登革热有时表现为猩红热样皮疹,但猩红热出疹较早,有咽炎等呼吸道症状,无全身表浅淋巴结肿大,白细胞总数升高,中性粒细胞明显增加。7防雨7.1加强媒介蚊的控制防控主要是消除孳生场所,杀灭幼虫和成蚊,做好病人、疫点管理。疫情处理:可分紧急处理和平时处理,前者是迅速杀灭媒介伊蚊,控制登革热流行,扑灭疫点;疫点划分,无论城乡,凡已判明登革热发生或流行,应划定以病家为中心半径50m周围的居民区为疫点;疫点病人应就近隔离治疗,隔离室应有防蚊设施并灭蚊;隔离期限从发病日起至少5d;对疫点内进行伊蚊种类、孳生地类型和数量的调查,并进行成蚊和幼虫房屋指数、容器指数、布雷图指数(对白纹伊蚊称百户指数)等密度统计,以便指导与考核灭蚊工作。后者是以搞好环境卫生为主(消除孳生地)、辅以化学防治的综合防治措施,使媒介蚊虫控制在不足为害水平(布雷图指数在5以下)。个人防护:对于暴露部位,如双手、颈部、颜面等处可涂驱避剂,披防蚊头网,戴防蚊帽,蚊帐浸药和窗纱应用灭蚊涂料,一旦被叮咬可用止痒剂,以防抓破皮肤。控制传染源:必须把好国门,加强监测,及早发现病人并采取相应的措施,扑灭疫情;加强国境口岸卫生检疫工作,防止传染源的传人和传出;尤其东南亚地区登革热疫情,警惕华侨和旅游者将登革病毒带入本地区。根据疫情和症状表现,可及早判断可疑病人,及时隔离治疗病人,隔离期限从发病日起至少5d,处理疫点并逐级上报疫情,防止疫情扩散。疫苗研究:国外学者对建立登革病毒全基因感染cDNA克隆和嵌合病毒疫苗作了报道。DEN4型感染性全基因cDNA克隆已构建成功,并用DENl型或DEN2型的结构蛋白取代了DEN4型cDNA克隆的结构蛋白而产生两型内嵌合病毒。研究结果提示:这种嵌合病毒疫苗将有可能研制成为人