心脉隆注射液抗心律失常的机制研究

心脉隆注射液抗心律失常的机制研究

心力衰竭是许多心脏病患者发展的最终结果。这是临床上常见的综合征，发病率和死亡率非常高。心脉隆注射液是2006年最新上市的心力衰竭治疗药,由美洲大蠊干品经过浸渍、减压浓缩、洗脱柱分离得到心脉隆浸膏,用适量的20%聚乙二醇生理氯化钠溶液溶解后,通过粗滤、精滤、灭菌制得。产品生产采用指纹图谱进行全程控制,工艺稳定,能够满足临床用药。其有效成分为多肽、核苷及复合氨基酸等。体内外研究表明,心脉隆注射液对心血管系统具有多方面作用,临床应用于各种原因所致心力衰竭患者,现将其药理作用和临床疗效综述如下。1促进心肌细胞的钙通道，增加心肌收缩能力1.1过血药浓度对心肌收缩力的影响张华明等观察了心脉隆注射液对正常及衰竭的猫在体心脏心肌收缩力的影响,结果证实,1%心脉隆注射液对正常及衰竭的在体心脏也有明显强心作用,作用优于0.025%毒K和0.1%氨利酮;在1.06~7.48mg·kg-1剂量范围内呈量效关系,随剂量增加,心肌收缩力增加;重复用药时,未出现快速耐受及心律失常,并且作用维持时间长。黄跃华等在麻醉犬结扎冠状动脉左前降支造成心肌梗死的模型上,用心脉隆注射液0.5mg·kg-1·min-1静推10min,显示能增加心肌收缩力、增加心输出量;对外周血管阻力、心肌耗氧量、心率无明显影响。其对盐酸普萘洛尔(心得安)和盐酸维拉帕米(戊脉安)混合液所致急性心力衰竭模型具有相似作用。1.2心脉隆注射液治疗ca2+的作用Ca2+是心肌兴奋-收缩偶联因子,在心肌舒缩调节中起关键作用。彭芳等研究发现心脉隆注射液能明显增加正常SD大鼠心肌细胞内Ca2+含量,与对照组比较有显著性差异;彭芳等观察到0.75mg·mL-1心脉隆注射液也能升高缺氧及缺氧-复氧大鼠心肌细胞内Ca2+含量,作用与6μg·mL-1去乙酰毛花苷相当。提示心脉隆注射液的强心作用与升高细胞内游离Ca2+有关。细胞内游离Ca2+主要通过胞内Ca2+释放和胞外Ca2+内流两大途径升高。Ca2+释放虽然能使细胞内Ca2+浓度迅速达到峰值,但维持时间很短;而Ca2+内流则可使细胞内Ca2+浓度温和、持续升高,心脉隆注射液临床应用中体现的温和、持久的强心作用与此相吻合。胞外Ca2+内流可通过电压依赖性Ca2+通道、Ca2+-ATP酶及Na+-Ca2+交换来实现。彭芳等在研究中证实,0.75mg·mL-1心脉隆注射液对缺氧及缺氧-复氧大鼠心肌细胞内Ca2+含量的影响,与去乙酰毛花苷一样不能被40mmol·mL-1维拉帕米所抑制,提示此剂量的心脉隆注射液主要不是通过Ca2+通道促进Ca2+内流来增加细胞内Ca2+含量。研究者推测,心脉隆注射液可能和去乙酰毛花苷一样,通过抑制Na+-K+-ATP酶、影响Na+-Ca2+交换或者作用于Ca2+-ATP酶来实现其增强心肌收缩力的作用。2冠状动脉扩张增加，冠状动脉血流量增加，限制氧气自由基诱导心肌损伤2.1对pa米所致心力衰竭模型的治疗严丰祥等研究了心脉隆注射液对离体大鼠心脏冠脉流量的影响。采用维拉帕米所致心力衰竭模型,用药10min后,给予5%心脉隆注射液0.2mL治疗。与治疗前比较,心脉隆注射液能显著扩张冠脉、增加冠脉流量。对戊巴比妥所致衰竭心脏,心脉隆注射液亦具有轻度增加冠脉流量的作用。2.2氧自由基导物诱导的心肌损伤吴建新等观察了心脉隆注射液对家兔和大鼠异丙肾上腺素(ISO)性缺血心肌的保护作用。研究表明,心脉隆注射液能显著缩小ISO引起的实验动物ECGJ-点位移,大鼠心肌损伤标志物磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)水平显著下降,还减少了缺血性心律失常的发生。氧自由基介导的脂质过氧化反应在心肌缺血再灌注损伤中起重要作用。研究者证实,实验大鼠心肌组织内超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活性明显增强、丙二醛(MDA)含量下降,由此推测,心脉隆注射液对缺血心肌的保护作用主要是通过增强内源性SOD和GSH-PX活性、促进氧自由基的清除来实现的。3对脏器的影响大剂量肾上腺素静脉推注可造成家兔肺动脉压显著升高、肺毛细血管内压升高、体动脉压升高、肺毛细血管通透性增高,呈现急性肺水肿。吴建新等的研究证实,预防性给予心脉隆注射液可抑制肾上腺素造成的明显肺动脉升压反应,平均肺动脉压(PAMP)升高达峰时间明显延迟(1分20秒),升压幅度明显降低;体动脉平均压明显降低;肺组织形态学观察未见明显肺水肿。结果表明,心脉隆注射液可有效预防肾上腺素所致实验性肺水肿。熊旭东等观察了心脉隆注射液对野百合碱引起的SD大鼠肺动脉高压的作用。野百合碱造模后,给予心脉隆注射液60mg·kg-1静脉滴注,qd,共7d,以右心导管测定肺动脉压,结果提示心脉隆治疗组PAMP显著低于模型组,同时心率减慢,与空白对照组基本一致。4有效成分注射液神经内分泌激活在心力衰竭发生发展中起重要作用。ET-1是目前已知体内活性最强的血管收缩因子,活性为血管紧张素的10倍。心力衰竭时ET-1生成增加、清除减少,可增加心脏负荷,刺激心肌细胞肥大和心室重塑,加重心功能不全。CGRP则是体内活性最强的血管舒张因子,具有很强的扩张血管作用,能抑制病理状态下ET-1的释放,并促进心房进一步释放心房利钠肽(ANP)。心脉隆注射液中的有效成分是从传统虫类中药(蜚蠊)中提取的,含有多种心血管活性肽、核苷及黏糖酸等。李兴文等研究表明,心脉隆注射液能增加血浆CGRP含量,抑制心衰患者ET的分泌和作用,纠正神经内分泌异常。5对慢性充血性心力衰竭患者的麻醉慢性充血性心力衰竭时,因心输出量减少和体循环阻力增加致使肾血流量减少,激活了促血管收缩和潴钠保水的神经内分泌激素(如RAS、血管加压素、去甲肾上腺素等),最终导致机体水的总量增加。张华明等研究发现,心脉隆注射液使麻醉犬尿量增加;熊旭东等研究证实,心脉隆注射液对慢性充血性心力衰竭患者具有明显“利水、消肿”之功效。心脉隆可通过扩张肾动脉、增加肾血流量、改善微循环等机制使尿量增加,从而减轻心力衰竭患者循环淤血、降低心脏前负荷、消除水肿、改善症状。6心脉隆注射液Bacl2可增高非起搏心肌细胞的自律性、降低膜电位并产生震荡电位,从而引起心律失常。吴建新等的研究发现,心脉隆注射液对Bacl2引起的室性心律失常具有很好的预防和治疗作用。预防性静脉注入5%心脉隆注射液6mg·kg-1后,使25mg·kg-1Bacl2的致室性心律失常作用明显降低。心脉隆注射液预防组室性心律失常发生率50%,无室颤发生,没有动物死亡。对照组室性心律失常发生率100%,室颤发生率33.3%,动物死亡率67%。在Bacl2诱发室性心律失常后,分别于1,15,20min静脉推注心脉隆注射液8mg·kg-1,窦性心律短时转复率分别达到60%,30%,10%,而对照组为0。研究者还观察到预防性给予心脉隆注射液,能显著提高家兔致死的Bacl2剂量及存活时间。7对心力衰竭患者的疗效陈汝兴等观察了心脉隆注射液对慢性充血性心力衰竭的临床疗效。60例慢性心力衰竭患者,其中冠心病40例、肺心病10例、风心病6例、心肌病4例,随机分为两组,心脉隆组以3支(300mg)静脉滴注;对照组使用多巴酚丁胺20mg加尿素20mg静滴;均bid,疗程5d。结果表明,心脉隆治疗心力衰竭的总有效率达86.67%,显效率达40%,明显优于对照组。心脉隆注射液对心力衰竭引起的各组症状均有一定程度的改善,并且作用迅速。能明显减轻心力衰竭所致心率和呼吸频率异常,对血压无明显影响。经心电图、三大常规、肝肾功能等监测,临床未见明显毒副反应。熊旭东等采用心脉隆注射液5mg·kg-1静脉滴注治疗慢性心力衰竭患者,bid,5d为1个疗程。对照组用多巴酚丁胺20mg静滴,用法和疗程与心脉隆注射液一致。200例患者随机分组,原发病以冠心病(74例,占37%)和肺源性心脏病(79例,占39.5%)为主,包括少数心肌病、风湿性心脏病和高血压性心脏病。经治疗,心脉隆注射液组临床总有效率89%,显效率37%;多巴酚丁胺组临床有效率73%,显效率15%;两组比较有显著性差异。亚组分析显示,心脉隆注射液对心功能Ⅱ级和Ⅲ级患者的有效率分别达到100%和91.23%,治疗气虚血淤型和心气阴虚型患者有效率分别达到93.75%和88.46%,显示出良好的疗效。李兴文等研究了心脉隆注射液对肺源性心脏病心力衰竭的作用。60例肺源性心脏病心力衰竭患者随机分为心脉隆组和对照组(地高辛+酚妥拉明),采用SPECT进行核素心血池动态显像,观察右心室收缩参数如右心室射血分数(RVEF)、1/3射血分数(1/3EF),舒张功能参数如高峰充盈率(RVPFR)、1/3充盈分数(1/3FF)。结果表明,肺源性心脏病患者右心室收缩、舒张功能下降;心脉隆注射液治疗后右心室收缩、舒张功能均有显著改善,作用优于对照组。8内源性神经兽药几乎所有的心血管疾病发展到终末阶段都会导致心力衰竭。流行病学资料显示,心力衰竭的患病率高,死亡率高。据中国心血管健康研究调查,我国心力衰竭患病率为0.9%,估计全国有心力衰竭患者400万,病死率年平均约为10%,5年存活率与恶性肿瘤相似,心力衰竭死亡占心血管病总死亡率的40%。有证据表明内源性神经体液系统激活在心肌重塑与心力衰竭进展中起着重要作用,现代心力衰竭的治疗模式已由强心、利尿和改善血流动力学转变为干预神经体液机制、改善患者预后、提高生存率及生活质量的模式。目前用于慢性心力衰竭治疗的常规药物是利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂、洋地黄制剂。但这些药物也有其弊端和不足,如利尿剂容易导致电解质紊乱以及低血压和氮质血症;β受体阻滞剂可引起心动过缓和传导阻滞,对心脏有明显的负