抗肥胖药物报告-司美格鲁肽作用机制及研发现状分析

肥胖是一种多因素慢性疾病，与许多身心健康并发症有关，包括心血管疾病的危险因素（例如血脂、血压、血糖、炎症）、冠心病、心力衰竭、高血压和心房颤动。据世界肥胖联盟统计，2020年全球肥胖或超重的人数为26亿人，到2035年，全球肥胖或超重人数预计超过40亿人，占全球人口的51%，经济影响或达4万亿。中国是全球超重和肥胖人数最多的国家，肥胖已成为严重的公共卫生问题。学术期刊Diabetes，ObesityandMetabolism上发表的《PrevalenceofobesityandassociatedcomplicationsinChina:Across-sectiona》的研究报告数据显示，我国总体超重人群占比34.8%，肥胖人群占比14.1%。至2030年，中国归因于超重/肥胖的医疗费用将达4180亿元人民币。参考2022年发布的《中国居民肥胖防治专家共识》。超重/肥胖的主要筛查指标筛查方法主要和诊断标准主要通过体质指数（BodyMassIndex，BMI）、腰围（WaistCircumference，WC）、皮褶厚度（Skinfoldthickness）、双能X线吸收法（DualenergyX-rayabsorptiometry，DXA）、生物电阻抗分析法（Bio-electricalImpedanceAnalysis，BIA）等方式。图1：超重/肥胖的筛查方法和诊疗标准注：资料来源于《中国居民肥胖防治专家共识》，药融研究院整理近年来，全球多款抗肥胖药物上市。美国则有9款抗肥胖药物获批，分别为苯甲曲秦、奥利司他、芬特明/托吡酯、西替司他、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽、塞美拉肽、司美格鲁肽及替西帕肽。其中，具有长效药物作用的司美格鲁肽成为首个年销售额破百亿的GLP-1类药物。图2：FDA批准上市抗肥胖药物品种注：资料来源于药品说明书及药融云数据库，药融研究院整理中国市场已获批的肥胖症适应症药物为奥利司他、贝那鲁肽及利拉鲁肽类似药。其中，奥利司他作用机制是与脂肪酶活性位点的丝氨酸残基共价结合使其失活，从而阻止脂肪酶对甘油三酯的水解，让游离脂肪酸不被吸收，进而达到减重目的。 贝那鲁肽及利拉鲁肽类似药为GLP-1R激动剂。肠道释放激素信使的观点最早发现于1906年，但几十年来，肠道激素在调节胰岛素释放中的作用一直存在争议。20世纪60年代，口服葡萄糖引发的胰岛素反应比静脉注射类似葡萄糖引发的胰岛素反应更强，因此产生了"增量素效应"这一术语，它归因于食物摄入后肠道释放的激素。第一个被确认的增量素是GIP；1983年，GLP-1本身被确认为原胰高血糖素基因中的一个附加序列。这项研究之后，很快又有一系列研究发现，GLP-1在体外、动物模型和人体体内都能触发胰岛素释放。1993年，Nauck小组的一项开创性研究表明，GLP-1可通过刺激2型糖尿病患者体内胰岛素的释放来降低血糖。这一发现为开发治疗2型糖尿病的GLP1受体激动剂（GLP1-RAs）或GLP-1失活抑制剂（DPP4抑制剂）奠定了基础。3）图3：GLP-1发现和临床开发时间表注：图片来源于《MetabolicMessengers:glucagon-likepeptide1》）GLP-1R广泛分布在胰岛、胃、小肠、心脏、肾脏、肺、大脑等组织器官中，当它被GLP-1或人工合成的GLP-1R激动剂激活后，便能发挥多种不同的生理功能。在胰岛细胞中，GLP-1R的主要作用是促进胰岛β细胞的增殖，刺激胰岛素的合成与释放，并抑制胰高血糖素的合成与释放。在胃肠道等组织中，GLP-1R可以抑制胃液分泌和胃肠道的蠕动，延迟胃的排空，增加饱食感，减少食物摄取。司美格鲁肽是更为长效的GLP-1R药物，其是诺和诺德药物化学团队在对GLP-1类似物的筛选中发现的。团队在进行GLP-1多肽氨基酸侧链修饰时发现化合物217，其具有31个氨基酸的肽结构，与天然GLP-1有94%同源性，可避免免疫原性。同时该药物8位点和34位点氨基酸残基被替换，并在26位点给赖氨酸侧链上加C-18脂肪二酸，可以保护药物免遭DPP-4的酶促降解，增强白蛋白结合和降低肾清除率延长血药浓度持续时间。相比传统的GLP-1RA，司美格鲁肽具有半衰期长、稳定性高等优点。目前，司美格鲁肽以Ozempic、Rybelsus及Wegovy三个品牌名进行销售。注射液Ozempic、口服版Rybelsus为2型糖尿病适应症，分别于2017年及2019年获得FDA上市批准。Wegovy注射液则以减重适应症在2021年由FDA获批上市。2021年，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了诺和诺德研发生产的诺和泰（司美格鲁肽注射液）在中国的上市申请，成为中国首个且目前唯一具有心血管适应症的GLP-1周制剂降糖药物，并被纳入国家医保目录乙类药物。司美格鲁肽的耐受性良好，但它表现出剂量依赖性、轻度至中度严重的胃肠道不良反应，还有低血糖、鼻咽炎、头痛、尿路、上呼吸道感染以及胰酶（淀粉酶和脂肪酶）水平升高等其它常见副作用。2022年，司美格鲁肽注射液减重适应症已在国内获得临床试验默示许可，或将在国内抗肥胖市场中再掀波澜。图4：中国抗肥胖药物注：资料来源于药品说明书及药融云数据库，药融研究院整理图5：司美格鲁肽适应症研发格局注：图片来源于药融云数据库图6：司美格鲁肽医药专利注：图片来源于药融云数据库图7：司美格鲁肽全球研发状态注：图片来源于药融云数据库说明：文章部分图片数据来源于医药行业专业咨询服务机构-药融研究院。更多适应症或药物立项、研发管线、市场洞察、行业研究数据及分析请自行访问药融研究院。药融研究院是药融圈旗