gmp对注射剂质量管理新要求大容量工程技术研究中心

对质量管理的新要1对质量控制的新要2对质量管理的新要1对质量控制的新要2对质量保证的新要3对验证确认的新要4国家大容量注射剂工程技术研究中2新版GMP本身就是质新版GMP本身就是质量管理体系的一部P是药品生产管理和质量控制的基本要求，以确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。企业应诚实守信地遵守本规范企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要。国家大容量注射剂工程技术研究中3注射剂基本要无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应度降低微生物、各种微粒和热原的污染。注射剂基本要无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度标的关键因素无菌药品的生产必须严格按照精心设计程进行产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于国家大容量注射剂工程技术研究中4新版GMP的核风险管新版GMP的核风险管持续改国家大容量注射剂工程技术研究中5每个系统都需要风险管风险每个系统都需要风险管风险管设物人国家大容量注射剂工程技术研究中6“风险”替代“验证“风险”替代“验证质量风险管理是对整个产品生命周期进行质量风险的识别企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。应按照质量风险管理的原则对级区和级区（必要时）进行动态监测。国家大容量注射剂工程技术研究中7质量风险管理，不拘一系元子系统风国家大容量注射剂工程技术研究中8Aseptic质量风险管理，不拘一系元子系统风国家大容量注射剂工程技术研究中8AsepticfillingA、质量企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和规定的要求A、质量企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和规定的要求。企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任国家大容量注射剂工程技术研究中9质量管理质量保资质职质量管质量质量管理质量保资质职质量管质量控人员卫文件体质量受权风险分析为基国家大容量注射剂工程技术研究中10GMP文件体质量标工艺规文件GMP文件体质量标工艺规文件体细明批生产记批包装记操作规程国家大容量注射剂工程技术研究中11新版对质量控新版对质量控制（QC）的新要国家大容量注射剂工程技术研究中12文件与记、检查、文件与记、检查、检验及产品的稳定性考察，环境监测等应配备药典、标准图谱等必要的工具书宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。除与批档案相关的资料信息外，还应保存其它原始资料实验室日志或记录，以方便查阅。国家大容量注射剂工程技术研究中13取样与检取样的操作规程应包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施样品的容器取样与检取样的操作规程应包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物–注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人样品应按规定的贮存条件保存采用《中华人民共和国药典》及其它法定标准方法进行验证。国家大容量注射剂工程技术研究中14样品的保存举用于微生物限样品的保存举用于微生物限度检查的样品，如注射用水贮罐回水的水、贮罐的水样等，不可能在无菌环境下进行取样，所以SOP用于微生物测试的样品如果不能在取样后2小时内进行检，样品应放置在冰箱内(2-，但最长不超过12小时国家大容量注射剂工程技术研究中15试剂、试液、培养基和检定试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行试剂、试液、培养基和检定试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期，特殊情况下，在接收或使用前还应对试剂进行鉴别或其它检验。试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。国家大容量注射剂工程技术研究中16与2010版药典的差 每与2010版药典的差 每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏检查，并有相关记录药除药典附录另有规定外，在实验室中，若采用证的配制和灭菌程序制备培养基且过程受控，那么同一批水培养基的适用性检查试验可只进行一次。如果培养基的制备过程未经验证，那么每一批培养基均要进行适用性检查试验，试验的菌种可根据培养基的用途从相关附录中进行选择，也可增加从生产环境及产品中常见的污染菌株国家大容量注射剂工程技术研究中17标准品或对照标准品或对标准品或对照标准品或对照品应按规定贮存和使用；应有适当的标识–（如有）、首次开企业自制工作标准品国家大容量注射剂工程技术研究中18检验结果超质量控制实检验结果超质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任企业应建立超标调查的检查清检验结果超标可能隐藏着更严重的问根据调查的结果制定纠正预防措国家大容量注射剂工程技术研究中19无菌检验结果超标-实验室调查要器具与无菌检验结果超标-实验室调查要器具与培养基的–灭菌记录、灭菌器的确认、储存期的污染可能环境与人员监–检验过程中的动态监控结果、历史趋微生物的确–鉴别、耐热性分析、典型微生物库检操作或培养过程–无菌操作技术、使用的过滤器类国家大容量注射剂工程技术研究中20留样管成品的留样要–每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式，可采用模拟包装。留样管成品的留样要–每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式，可采用模拟包装。–每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检（无菌检查和热原检查等除外）。–如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。国家大容量注射剂工程技术研究中21留样管物料的留样要–留样管物料的留样要–有留样，可不必单独留样–物料的留样量应至少满足鉴别要求–触的包装材料的留样应至少保存至药品有效期后一年国家大容量注射剂工程技术研究中22委托检验合委托检验合同应明确受托方同意接受药品监督管理部门检受委托的实验室应符合GMP的所有要求国家大容量注射剂工程技术研究中23环境微粒动态在关键操作的全过程，包括设备组装，应对A环境微粒动态在关键操作的全过程，包括设备组装，应对A级区进行微粒监测。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点在级区可采用相似于级区的监测系统。根据邻级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。国家大容量注射剂工程技术研究中24环境微粒动态环境微粒动态国家大容量注射剂工程技术研究中25环境微生物监为评环境微生物监为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在国家大容量注射剂工程技术研究中26取样点的选取样点的选取样点选择考–––哪些取样点最可能对产品质量哪些位置能代表最难以接近或清洁/消毒的区域设定的取样点操作是否会严重干扰环境，导致收集了错误的数据或污染产品？国家大容量注射剂工程技术研究中27数据收集分数据收集分应采用统计学方法进行分析评估国家大容量注射剂工程技术研究中28新版对质量保证新版对质量保证（QA）的新要国家大容量注射剂工程技术研究中29质量质量保证系统是质量质量质量保证系统是质量管理体系的一部分。企业必须建质量保证系统的涵盖范围及要求––药品的设计与研发应考虑本规范的要求有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种处理过程品质量在有效期内保持不变；––国家大容量注射剂工程技术研究中30质量保证新供应商审计与产品质量保证新供应商审计与产品质量回顾变更控偏差处质持续稳定性考纠正预防措国家大容量注射剂工程技术研究中31持续稳定性考持续稳定性考主要是针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品–例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂还需要长期储存时，应在相应的环境条件下评估其对包装后产品稳还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察–考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，年应考察一个批次，除非当年没有生产。可考虑采用稳定性考察专属的检验方法国家大容量注射剂工程技术研究中32持续稳定性考某些情况下持续稳定性考某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次––如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。企业还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。贮存条件共和国药典》长期稳定性试验的标准条件）；性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）和维护。国家大容量注射剂工程技术研究中33变更控原辅料、包装变更控原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生国家大容量注射剂工程技术研究中34偏差控任何偏离预定的生产工艺、偏差控任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方、操作规程等情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门负责人，应有清楚的解释或说明。任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验，以及对产品有效期是否有影响，必要时应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。重大偏差应由质量管理部门同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发国家大容量注射剂工程技术研究中35偏差分类建偏差的分–偏差分类建偏差的分–轻微偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质主要偏差：属较大的偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正和预––国家大容量注射剂工程技术研究中36常见缺陷举偏差处理常见缺陷举偏差处理存在常见缺陷–––––––发生偏差未被识别或未报没有制定纠正措国家大容量注射剂工程技术研究中37培训举下列情况属于培训举下列情况属于偏差的是A、管道上一手动阀门未关紧，导致部分药液B、要求常温储存的成品放置在阴凉库C、领用的说明书中发现混有其他产品的说明国家大容量注射剂工程技术研究中38企业应建立健全纠正和预防措施管理体系，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进调查的深度和形企业应建立健全纠正和预防措施管理体系，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进调查的深度和形式应与风险的级别相适应对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时应采用适当的统计学方法。应评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录国家大容量注射剂工程技术研究中39ISO的纠正预防措纠针对不ISO的纠正预防措纠针对不符合项所采取的行纠正措消除已发现的不符合或其他不期望情况的原因所采取的措预防措针对还未发生的潜在不符合项采取行动以避免它的发生而定的措国家大容量注射剂工程技术研究中40供应商的审计和批供应商的审计和批质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量国家大容量注射剂工程技术研究中41供应商的审计和批供应商的审计和批质量评估除了考虑入厂检验结果，还要考虑生产使用的因。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验GMP国家大容量注射剂工程技术研究中42“惊讶”的现场“惊讶”的现场审国家大容量注射剂工程技术研究中43“惊讶”的现“惊讶”的现场审国家大容量注射剂工程技术研究中44年度产品质量年度产品质量品及工艺改进的方向––国家大容量注射剂工程技术研究中45年度产品质量检验结果统––各项理年度产品质量检验结果统––各项理化检验结果统计、趋势分关键中间控制检验结果统••灭菌前微生物计数结果趋势分灭菌前微生物耐热性测试情–无菌检查OOS调查报偏差汇总及调查处理报工艺和检验方长期稳定性考–稳定性考察计划和阶段性结果及趋质量相关投诉、退货和召回统计及分国家大容量注射剂工程技术研究中46数据分国家大容数据分国家大容量注射剂工程技术研究中47年度产品质量验证情––关年度产品质量验证情––关键工艺和设备再验证情公用工程和关键介质再验证情公用系统趋势分–––空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分水系统监控结果统计和趋势分其他（压缩空气、氮气等总体质量风险评估、结国家大容量注射剂工程技术研究中48投诉处理与召投诉处理与召如果发现或怀疑某批药品存在缺陷，应考虑检查其它批次应定期检查投诉也可以使用统计学方法进行分析应建立药品召回系统，任何一批已发运销售的产品均可召。定期评估其有效性国家大容量注射剂工程技术研究中49投诉处质量投诉---已经存在投诉处质量投诉---已经存在且造成影响的问题––––没有详细记没有彻底调没有纠正预防措没有统计分国家大容量注射剂工程技术研究中50新版对确认和验新版对确认和验证的新要国家大容量注射剂工程技术研究中51验证与确稳定的产品质性能确认及验证与确稳定的产品质性能确认及工艺验证可靠的设备性运行确认材质与安装质安装确认用户需求与设设计确认国家大容量注射剂工程技术研究中52培养基灌装试验的频培养基灌装试验的频每个在无菌工艺生产线上工作（包括可能的环境监控）国家大容量注射剂工程技术研究中53模拟灌装实验的设模拟灌装实验的设––––时间代表包装容器代模拟灌装全过程应进行录像，便于时候分析和原因查国家大容量注射剂工程技术研究中54模拟灌装实验的设模拟灌装实验的设运行代表性应模拟包括“最差状况”的生产条件下进行培养基灌装（如：最大干预次数、模拟的加卸料、可能的生产线停机纠正、灌装针国家大容量注射剂工程技术研究中55模拟灌装实验的设模拟灌装实验的设时间代表性–应选择正常工作阶段的不同的时间间隔，并考虑可能的中断、换班。培养基灌装应持续足够长的时间，覆盖允。操作代表性根据实际生产中可能发生的动作或操作来设计培养基灌国家大容量注射剂工程技术研究中56模拟灌装实验的设模拟灌装实验的设包装容器代表多数可能选用最大敞口直径的容器和最低生产线速度；有也会选择容易倒落的小型容器用来代表最差情况，因可能国家大容量注射剂工程技术研究中57干预举例—冷冻干燥工干预举例—冷冻干燥工国家大容量注射剂工程技术研究中58结果分可能是污染结果分可能是污染了国家大容量注射剂工程技术研究中59结果分结果分国家大容量注射剂工程技术研究中60注射剂生产质量管注射剂生产质量管的要求及关键国家大容量注射剂工程技术研究中61更衣要C级区：应更衣要C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶国家大容量注射剂工程技术研究中62人员监监测部五指人员监监测部五指额头、胸前、口罩、肩等部位推荐监测频––无菌灌装每班和所有有关人员，包括维修人最终灭菌产品最少每周每班1位员国家大容量注射剂工程技术研究中63无菌操作技术着装（包括：无菌操作技术着装（包括：面罩、面具、胡罩、防护眼镜和手套）必须够覆盖所有的皮肤和毛发，必须有书面的规程描述如何采人员必须经过无菌更衣培训的取样。无菌生产中任何时候手不得接触层流操作面以下的物品国家大容量注射剂工程技术研究中64无菌操作技术间的交叉污染，应根据需要及时更换无菌器具；无菌操作技术间的交叉污染，应根据需要及时更换无菌器具；人员进行的必需的无菌操作不得危害产品的无菌性，应避垂直操作打乱单向气流，避免在关键区域内说话；（侧面操作）。人员的移动必须缓慢，减少不必要的移动；操作动作要轻；国家大容量注射剂工程技术研究中65化学或生物指化学指示–变色或化学或生物指化学指示–变色或进度指示卡；不能替代生物指示生物指示––片状生物指示剂(strip)，孢子条包裹在密封的玻璃纸包装-t,分为两种：一种是灭菌前孢染。生物指示剂性能确认与D值测–––国家大容量注射剂工程技术研究中66