淋巴浆细胞性淋巴瘤Waldenstrom巨球蛋白血症诊疗规范2023版

淋巴浆细胞性淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症诊疗规范2023版淋巴浆细胞性淋巴瘤(lymphoplasmacyticlymphoma,LPL)是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤。Waldenstrom巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia,WM)为LPL伴骨髓侵犯及单克隆免疫球蛋白IgM血症，是LPL的主要亚型。LPL/WM约占血液系统肿瘤1%,美国发病率约每年0.33/10万。好发于老年人，男女比例为亚洲国家发病率约为美国的l/10o【病因和发病机制】近年发现两种基因突变可能与发病有关。MYD88L256P突变存在于约90%的LPL/WM患者，通过激活核转录因子kB及Bruton酪氨酸激酶(Brutontyrosinekinase,BTK)信号通路促进肿瘤细胞存活。CXCR4基因突变CXCR4基因在30%的LPL/WM患者中发生C-末端突变，类似“疣、低丙种球蛋白血症、感染及先天性髓性粒细胞减少综合征"(warts,hypogammaglobinemia,infectionsandmyelokathexissyndrome,WHIM综合征)，故称WHIM突变。该突变通过CXCR4基因的配体SDFl-a调节CX-CR4信号通路，促进肿瘤细胞增殖存活。【临床表现】本病常见临床表现包括：（-）血液异常高IgM血症伴正细胞正色素性贫血常为本病首发表现，血小板减少及黏附异常、高球蛋白血症可导致皮肤黏膜出血。（二） 高©M血症高IgM（＞30g/L）可表现为视网膜病变、视力障碍、头痛、昏迷、心力衰竭等;伴发冷球蛋白血症时,可有雷诺现象、关节疼痛、紫瘢及皮肤溃疡等。（三） 肿瘤浸润肿瘤主要浸润骨髓，少数患者出现脾大及淋巴结肿大，较少发生结外浸润。（四） 周围神经病变、冷凝集素血症单克隆IgM可导致自身免疫紊乱，包括脱髓鞘周围神经病变及冷抗体型自身免疫性溶血性贫血。（五） 淀粉样变性可见于单克隆IgM-X型患者。【实验室检查】（-）血液及生化约40%患者诊断时中度贫血，中性粒细胞或血小板减少较少见。LDH—般不升高。大部分患者可检测到单克隆IgM血症。游离轻链在LPL/WM中的价值尚未得以验证。（-）骨髓骨髓涂片以小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞浸润为主。骨髓活检可见淋巴样细胞结节样或弥漫性间质浸润，成熟浆细胞比例增高。（三） 免疫表型肿瘤细胞表达全B抗原CD19、CD20、CD22、CD79a及FMC-7,单克隆膜表面Ig,很少表达CD10、CD5及CD23。（四） 遗传学异常尚未发现特征性遗传学改变,FISH检测超半数病例有6q-o【诊断与鉴别诊断】根据WHO淋巴造血系统肿瘤分类定义本病：肿瘤由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞及浆细胞组成。常累及骨髓，有时累及淋巴结和脾脏。排除其他表现为浆细胞分化的小B细胞淋巴肿瘤。WM伴骨髓受累及单克隆IgM血症的LPL。患者符合以上标准且具有肿瘤浸润或M蛋白引起相关症状时诊断为LPL/WM,而无相关症状时诊断为冒烟型WM。由于其他小B细胞淋巴肿瘤伴有浆细胞分化，尤其是边缘区淋巴瘤有时难与本病鉴别，部分病例仅能诊断为小B淋巴肿瘤伴有浆细胞分化以待进一步鉴别，此时MED88L265P突变对诊断具有辅助价值（约90%的LPI7WM存在,但并非特异及必备诊断条件）。同时重链病不再考虑作为淋巴浆细胞性淋巴瘤的变异型。初诊LPL/WM分期可参照其他非霍奇金淋巴瘤。需要治疗的LPL/WM患者,可通过WM国际预后评分系统（InternationalPrognosisScoringSystem,IPSS-WM）判断预后：①年龄＞65岁；②血红蛋白W115g/L；③血小板W100x109/L；④B2-MG＞3mg/L；⑤血清单克隆免疫球蛋白浓度＞70g/Lo根据5个危险因素将患者分为低、中、高三组。年龄W65岁，危险因素W1个为低危组,2个危险因素或年龄＞65岁为中危组，多于2个危险因素为高危组。【治疗】目前LPL/WM仍是不可治愈的疾病，无症状患者可在严密监测下观察等待。（-）治疗指征及疗效评价临床指征:反复发热盗汗及体重减轻;高黏滞血症;有症状的淋巴结肿大或淋巴结肿大最大直径超过5cm；有症状的肝脾大或器官肿大、浸润;与WM相关的周围神经症状。实验室指征:有症状的冷球蛋白血症;冷凝集素血症;免疫性溶血或血小板减少;WM相关的周围神经病或淀粉样变；血红蛋白W100g/L或血小板＜100x109/LoLPVWM疗效评价主要采用第六届国际WM工作组制定的疗效标准。（-）血浆置换适应证:有症状的高黏滞血症、严重冷球蛋白血症、冷凝集素血症；IgM＞40g/L的患者在应用利妥昔单抗前可预防性血浆置换。（三） 药物治疗1-利妥昔单抗为基础利妥昔单抗（rituximab）无骨髓抑制及干细胞毒性，尤其适合血细胞减少的LPI7WM患者，但单药疗效欠佳（30%反应率）。血细胞减少及伴周围神经病或脏器肿大的患者一线推荐DRC方案（地塞米松、利妥昔单抗及环磷酰胺）；替代方案可选择苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）。利妥昔单抗治疗后患者存在IgM短期内进一步增高的风险，若基线IgM＞40g/L可预防性血浆置换;或待治疗使IgM降低后再加用本药。蛋白酶体抑制剂为基础硼替佐米可快速降低IgM,在有症状的高黏血症、冷球蛋白血症及冷凝集素血症患者中，以硼替佐米为主方案有较大优势。BDR方案（硼替佐米、地塞米松及利妥昔单抗）,2-3个月反应率达66%~83%。二代制剂卡非佐米神经毒性较硼替佐米轻,可作为减少神经毒性的替代选择。BTK抑制剂依鲁替尼（ibrutinib,IB）LPL中超过90%患者存在MYD88L265P突变，通过BTK促进肿瘤细胞生长。在MYD88^?CXCR4m患者中IB的总反应率为100%。核昔类似物氟达拉滨及克拉屈滨单药治疗WM有良好的反应率，无法耐受联合化疗的老年患者，可予氟达拉滨单药治疗。但因增加组织学转化及骨髓增生异常综合征风险，在年轻患者中应用受到一定限制。其他沙利度胺及来那度胺分别因神经及骨髓毒性，限制了其在WM中应用。（四） 移植在化疗敏感的复发患者中，低中危患者可考虑自体干细胞移植，高危患者可考虑异基因造血干细胞移植。推荐阅读SWERDLOWSH,CAMPOE,PILERISA,etal.The2016revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classificationoflymphoidneo-plasms[J].Blood,2016,127(20)：2375-2390.LEBLONDV,KASTRITISE,ADVA