消化科肝酶异常评估技术指南2022版

肝酶异常评估技术指南肝功能检查(liverfunctiontests,LFTs)的内容反映肝脏合成、分泌与代谢功能状态及肝损伤的相关生化改变。本节主要介绍肝酶异常(abnormalliverenzyme)的临床意义与评估思路。肝酶异常在临床上很常见，可因体检或其他疾病行LFTs时偶然发现，患者往往无症状或症状轻微;也可以因恶心、腹胀、皮肤或巩膜黄染等症状在进一步检查中发现。临床实践中检查肝酶的意义在于:对肝胆疾病的筛查与随访;对药物潜在肝毒性的监测;对已知肝病严重程度、预后及治疗应答的判断等。【肝酶的分类】(一)提示肝细胞炎症坏死的酶类氨基转移酶(简称转氨酶)包括谷丙转氨酶(又称丙氨酸转氨酶,alanineaminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(又称天冬氨酸转氨酶,aspartateaminotransferase,AST)o肝脏中ALT主要存在于肝实质细胞的胞质内,AST主要存在于肝细胞的线粒体内(约占80%)oALT在肝细胞有炎症,细胞膜通透性改变时就可以升高，而AST在肝细胞坏死时才升高。ALT是肝脏相对特异性酶,敏感度与特异度超过AST,且比AST释放血液循环更早，但AST升高更能反映肝细胞的坏死程度。AST和ALT常联合应用,ALT通常稍高于AST0ALT与AST的绝对水平不能预测肝病的严重程度,但它们可能是潜在病因的线索。ALT在药物/毒物或缺血性肝损伤时最高，可达到1000U/L或更高;ALT值大于10倍ULN(正常值上限)也常见于急性病毒性肝炎;在酒精性肝炎或胆道梗阻中,ALT水平通常小于300U/Lo然而在急性胆道梗阻期间,ALT或AST水平可能暂时升高到大于1000U/Lo慢性肝病患者的转氨酶值通常小于5倍ULN,除非发生急性损伤。AST/ALT比值是解释肝酶升高的一个有用的辅助指标:AST/ALT比值W1常见于无晚期纤维化的急慢性肝病;AST/ALT比值>1可见于任何病因的肝硬化、酒精相关性肝病或Wilson病患者，也可见于应用双环醇、联苯双酯、五味子制剂等药物治疗后的肝损伤患者;AST/ALT比值22提示酒精性肝病。酒精性肝病患者ALT水平相对偏低是由于毗哆醇缺乏和营养状况差。毗哆醇是ALT和AST的辅酶，但毗哆醇的缺乏对ALT的合成影响较大。另外，酒精对线粒体的损伤会导致更多的AST渗漏。特别注意的是急性肝衰竭或重症肝病时肝细胞大量坏死,ALT迅速“正常化”而胆红素却进行性升高，出现“胆酶分离”，提示预后不良。乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH)广泛存在于机体各组织中，对肝病诊断的敏感度和特异度均不及转氨酶,血清中存在5种LDH同工酶，借助同工酶分析有助于对肝实质性损伤的诊断。(-)提示胆汁淤积的酶类碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)肝脏中ALP主要分布在肝细胞胆管侧细胞膜,肝病时ALP升高可能与胆汁酸诱导该酶合成增加有关。成人血清ALP升高最常见于肝胆疾病(如原发性胆汁性胆管炎、肝内胆汁淤积、肝脏占位性病变)、骨骼疾病及妊娠,在评估ALP异常时可结合同工酶分析。Wilson病、恶性贫血、甲状腺功能减退、先天性低磷酸盐血症、锌缺乏及儿童的某些类型进行性家族性肝内胆汁淤积等疾病时ALP通常低于正常值。丫-谷氨酰转肽酶(Y-glutamyltransferase,Y-GT)在肝脏中广泛分布于肝细胞的毛细胆管一侧和整个胆管系统,升高程度与ALP相似。胆汁淤积时7-GT活性显著升高，但骨骼疾病时并不升高，因此Y-GT是胆道疾病最敏感的血清标志物。此外,高y-GT水平也见于肝硬化、肝脏占位性病变、酒精性肝病以及服用巴比妥类药物或苯妥英钠，此时其他血清酶和胆红素浓度可正常。5'-核苛酸酶(5,-nucleotidase,5,-NT)和亮氨酸氨基肽酶(leucineaminopeptidase,LAP)血清5'-NT和LAP升高主要见于肝胆疾病和妊娠，升高程度与ALP相似，但特异性较ALP高,是鉴别阻塞性肝病与肝细胞性肝病的可靠指标。部分药物(氯丙嗪、雌激素、吗啡等)也可引起LAP升高。【对肝酶异常的评估与分析思路】对肝酶异常的评估应基于完整病史及其相关临床资料，既要贯彻规范化的评估思路，又要有针对性的分析策略，避免过度检查。同时，应当记住肝酶正常也不能完全排除肝胆疾病存在。评估肝酶升高通常遵循以下思路。(一)判断肝酶异常是否为肝病所致肝酶异常无特异性，一过性或轻度肝酶升高需动态随访加以明确。alt与y-GT的肝脏特异性较高，而AST及ALP的肝脏特异性欠佳。当AST或ALP单独升高时需结合其同工酶检测或其他生化指标以排除心脏、骨骼、骨骼肌、肾脏、甲状腺等器官相关疾病，以及剧烈运动、生长发育、妊娠等生理状态。(二)基于酶学特点判断肝损伤类型ALT、AST和LDH升高通常提示肝细胞炎症坏死；ALP、y-GT、LAP和5--NT升高则提示胆汁淤积。肝酶升高大致分为三类:①肝细胞损伤型：ALTM3XULN，且ALT/ALPM5；②胆汁淤积型：ALPM2xULN,且ALT/ALPW2；③混合型:ALTM3xULN,ALPM2xULN，且2<ALT/ALP<5O(三)基于肝损伤类型探寻肝酶升高的病因系统而有重点地询问病史往往能发现潜在危险因素或初步判断肝酶异常的方向，全面而详细的体格检查有助于发现慢性肝病的体征和病因线索。病史应着重于慢性病毒性肝炎的危险因素;酒精摄入、肝毒性药物使用、毒素暴露;疫区旅游史;非酒精性脂肪性肝病代谢危险因素;慢性肝病及胆道疾病家族史以及心、脑、肾、甲状腺功能异常,糖尿病，胆道结石和胆囊炎等慢性疾病史;是否存在乏力、厌食、纳差、皮肤瘙痒、发热、右上腹痛、关节与肌肉疼痛等症状；以及女性的月经、妊娠史等。体格检查应关注有无慢性肝病相关的体征，如皮肤巩膜黄染、肝脾大、移动性浊音、肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、男性乳房发育、眼周黄色瘤等,以及全身状况,如体重指数、腰围、腹部压痛及包块、墨菲征、颈静脉充盈或怒张、突眼和甲状腺肿大等。基于第二步所得的肝损伤类型，结合详细的病史询问与体格检查结果，进行下一步病因学探索（图15-8-12-1）o肝细胞损伤型急性损伤相关病因包括急性病毒性肝炎、缺血性肝炎、药物性肝损伤、急性巴德-吉（基）亚利（Budd-Chiari）综合征、自身免疫性肝炎、暴发性Wilson病等;慢性损伤相关病因包括慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤、Budd-Chiari综合征、Wilson病、血色病、5-抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积症等。图15-&12-1肝酶升高的诊断评估流程ALT.丙氨酸氨基转移酶;AST.门冬氨酸氨基转移酶;ALP.碱性磷酸酶;y-GT.卄谷氨酰转肽酶；5，-NT.5，-核昔酸酶;LAP.亮氨酸氨基肽酶;ANA.抗核抗体；ASMA.抗平滑肌抗体;AMA.抗线粒体抗体；AMA-M2.抗线粒体M2亚型;IgG.免疫球蛋白G；IgM.免疫球蛋白M；CER.铜蓝蛋白；PBC.原发性胆汁性肝硬化；HAV.甲型肝炎病毒;HBV.乙型肝炎病毒；HCV.丙型肝炎病毒;图15-&12-1肝酶升高的诊断评估流程ALT.丙氨酸氨基转移酶;AST.门冬氨酸氨基转移酶;ALP.碱性磷酸酶;y-GT.卄谷氨酰转肽酶；5，-NT.5，-核昔酸酶;LAP.亮氨酸氨基肽酶;ANA.抗核抗体；ASMA.抗平滑肌抗体;AMA.抗线粒体抗体；AMA-M2.抗线粒体M2亚型;IgG.免疫球蛋白G；IgM.免疫球蛋白M；CER.铜蓝蛋白；PBC.原发性胆汁性肝硬化；HAV.甲型肝炎病毒;HBV.乙型肝炎病毒；HCV.丙型肝炎病毒;HEV.戊型肝炎病毒；HBV-DNA.乙肝病毒DNA；MRCP.磁共振胰胆管成像；ERCP.经内镜逆行胰胆管造影;ULN.正常值上限。通过以上检查仍无法明确肝病原因的患者须考虑肝穿刺活检,主要目的为排除或证实诊断，或为病因诊断提供线索。此外，部分不明原因的肝损伤可能为遗传代谢性肝病，若结合肝脏病理学检查仍无法明确病因,则须考虑进行相关的基因学检测。胆汁淤积型病因包括肝外胆管梗阻（如胆总管结石、胆胰及壶腹部占位、继发性硬化性胆管炎、自身免疫性胰腺炎等）、原发性肝内胆汁淤积（如原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎、良性复发性肝内胆汁淤积症、进行性家族性肝内胆汁淤积症等）、急性病毒性肝炎胆汁淤积期、药物性肝损伤、酒精性肝病、妊娠肝内胆汁淤积症、IgG4相关性胆管炎、肝脏浸润性疾病（如实体肿瘤、淋巴瘤、感染、结节病、淀粉样变性等）、脓毒症、移植物抗宿主病、全肠外营养、重金属中毒（镀、铜）等。针对胆汁淤积型肝酶异常，询问病史、既往史、家族史、药物治疗史和酒精摄入情况。体格检查需关注有无皮肤巩膜黄染、眼周黄色瘤、肝脾大、胆囊点压痛、墨菲征等。通过腹部超声或CT检查以明确或除外肝内外胆管阻塞，对于未能解释的胆汁淤积患者可以进一步行MRCP和/或超声内镜检查明确有无肝内外胆道系统病变,同时影像学检查还能发现肝脏局部浸润性病灶并进一步探寻病因。除外胆道系统梗阻及肝脏局部浸润性病变后，须考虑肝内胆汁淤积,可继续完善病毒性肝炎标志物、自身抗体（AMA及其M2亚型、ANA、抗SplOO、抗Gp210等）、免疫球蛋白定量（IgM、IgG、IgG4）等检查。AMA或AMA-M2阳性者需考虑原发性胆汁性胆管炎,AMA阴性患者或怀疑重叠综合征者（AMA阳性且转氨酶或IgG显著升高）可考虑在排除禁忌后行肝穿刺活检。若结合肝脏病理学检查仍无法明