以终为始优化血糖管理从内涵到外延

以终为始优化血糖管理从内涵到外延以终为始优化血糖管理:从内涵到外延目录从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求以终为始的优化血糖管理:从内涵到外延GLP-RA在优化血糖管理中的价值过去30年,全球糖尿病患病率迅猛增长过去30年,全球糖尿病患病率快速增长,以低收入和中等收入国家涨势为甚12型糖尿病患病率(%)2-5##中高收入国家中低收入国家全世界低收入国家高收入国家糖尿病的患病率##&(年)#FPG≥130mg/dl或(和)2hPG≥200mg/dl&WHO1985年诊断标准##WHO1999年诊断标准ADA2010诊断标准1.GLOBALREPORTONDIABETES.WorldHealthOrganization2016.2.翁建平.中华糖尿病杂志.2014;7(4):4.3.YANGWY,etal.NEnglJMed.2010Mar;362(12):1090-101.4.NingGuang,etal.JAMA.2013:310(9):948-958.5.WangL,etal.JAMA.2017?Jun27:317(24):2515-2523糖尿病患者存活时间短，死亡率居高不下2017年全球糖尿病死亡人数高达400万1与非糖尿病患者相比,50岁诊断糖尿病患者的中位寿命缩短9年2每8秒钟有1人因糖尿病死亡1.IDFDiabetesAtlas8thEdition2017.2.BraggF,etal.JAMA.2017Jan17;317(3):280-289.最新流调数据:中国糖尿病患者以CVD死亡为主中国糖尿病患者死亡率死亡率/10万人死亡原因一项为期7年的前瞻性研究纳入512869例成人30-79岁中国10个地区(5城市,5农村)的受试者,评估糖尿病相关死亡以及城市和农村地区糖尿病死亡的比例及原因，DKA，糖尿病酮症酸中毒BraggF,etal.JAMA.2017Jan17;317(3):280-289.CVD居高不下的原因分析血糖达标率低高血压，高血脂，体重增加(超重/肥胖，药物治疗所致)?CVD低血糖发生率高(年龄，药物治疗所致)药物本身的心血管风险中国糖尿病患者血糖达标率低,是导致CVD死亡的原因之一我国血糖达标率一直偏低,仅为1/32016年,WHO全球糖尿病报道2:血糖未达标血糖达标率(%)1导致CVD等死亡220万1.高蕾莉,等.中国糖尿病杂志.2014;22(7):594-5982.GLOBALREPORTONDIABETES.WorldHealthOrganization2016.CCMR-3B研究:T2DM合并多危险因素患者CVD发生风险更高CCMR-3B研究:一项非干预、观察性、横断面研究,评估我国T2DM患者CVD危险因素血压、血脂、血糖的控制情况共纳入25450例2型糖尿病患者,了解CV风险因素控制水平,包括血压、血脂、血糖控制程度及治疗用药等治疗3B目标:HbA1c＜7%,血压＜140／90mmHg,LDL-C＜2.6mmol/L3B治疗目标达标率(%)糖尿病并发症比例(%)213.3%10.1%43.6%T2DM患者为超重(BMI24–27.9kg/m2)16.7%T2DM患者肥胖(BMI≥28.0kg/m2)体重是影响3B达标率的一个关键因素同时,超重及肥胖人群的并发症(如CVD)发病率高1脑血管疾病:包括缺血性卒中,出血性卒中或短暂性脑缺血发作心血管疾病:包括稳定型心绞痛,不稳定型心绞痛,心肌梗死,经皮冠状动脉介入或冠状动脉搭桥术CCMR-3B研究:中国T2DM的CVD危险因素——血压、血脂、血糖的全国评估研究1.ZhouX,etal.PloSone,2016,11(1):e0144179.2.JiL,etal.TheAmericanjournalofmedicine,2013,126(10):126(10):925.e11-22.随着治疗时间延长,多数降糖治疗会导致体重增加UKPDS研究1:12年增加多达8kgADOPT研究2:5年体重增加多达4.8kg胰岛素(n=409)罗格列酮格列本脲(n=277)体重变化(kg)体重(Kg)格列本脲常规治疗组(n=411)二甲双胍二甲双胍(n=342)0随机后年数随机后的时间(年)最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍1.UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;2.ADOPT.NEnglJMed2006;355:2427–43中国糖尿病患者低血糖发生率高,亦显著增加CVD风险低血糖发生率(%)1胰岛素治疗后发生低血糖的糖尿病患者P?0.001P=NS增加的CVD发生风险(%)2与无低血糖相比，P<0.05一项来自中国2011.10-2012.3间9个地区的调查,主要分析接受单纯OAD(n=1077)或单纯胰岛素治疗(n=202)的患者的血糖达标率和低血糖情况一项回顾性队列研究纳入胰岛素治疗的糖尿病患者，探讨2型糖尿病(n=10422)和1型糖尿病患者(n=3260)的低血糖与心血管事件风险以及全因死亡之间的关系，中位随访4.8-5年1.ChenY,etal.DiabetesTher.2015Jun;6(2):197-211.2.KhuntiK,etal.DiabetesCare2015;38:316–322..一些降糖药物可使低血糖发生率明显升高InHypo-DM调查中458例2型糖尿病患者,其中47%仅使用磺脲类,35%仅使用胰岛素,18%同时使用磺脲类及胰岛素采用负二项回归模型(NBR)对非严重低血糖(日间,)非严重低血糖（夜间）和严重低血糖（日间＋夜间）事件发生率进行回顾性分析分析使用胰岛素或磺脲类药物的糖尿病患者低血糖发生率不同降糖药物每年低血糖发生情况25.61(22.02-29.62)非严重低血糖(日间)14.83(13.13-16.69)非严重低血糖(夜间)14.87(12.90-17.06)每人每年发生例数(95%可信区间)18.29(15.29-21.72)6.34(5.09-7.81)12(10.48-13.68)严重低血糖(日间+夜间)3.66(3.26-4.09)2.30(2.10-2.51)2.04(1.83-2.27)胰岛素磺脲类胰岛素+磺脲类药物类型STEWARTB.2017ADA406-P一些降糖药物本身显著增加心血管事件发生风险荟萃分析纳入29项随机对照安慰剂研究，总计20254例患者，评估TZDs使用患者的心衰风险TZDs与安慰剂相比，显著增加心衰风险(OR=1.59,95%CI1.34-1.89；P<0.00001)HernandezAV，etal.AmJCardiovascDrugs.2011;11(2)115-28.我国糖尿病患者的血糖管理面临巨大挑战,亟待优化CV风险及死亡血糖管理多重危险因素治疗引起的：高血糖体重血压血脂低血糖体重增加CV风险目录从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求以终为始的优化血糖管理:从内涵到外延GLP-RA在优化血糖管理中的价值以终为始优化血糖管理之高血糖管理CV风险及死亡内涵血糖管理多重危险因素治疗引起的：高血糖超重/肥胖血压血脂低血糖体重增加CV风险大型临床研究探索降糖目标对糖尿病心血管结局影响开启强化降糖与心血管结局探索的大门，为血糖控制目标的建立提供了依据DCCTUKPDS1.DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993Sep30;329(14):977-86.2.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53.但是，强化降糖治疗是否降低CVD风险尚存争议DCCT随访9年后,起始强化治疗组降低CV风险42%,降低非致死性MI,卒中和CV死亡复合事件风险57%强化降糖并未降低CVD风险ACCORD研究由于强化降糖增加死亡率而被提前终止早期强化治疗可以降低MI风险16%ADVANCE6VADT7ACCORD8DCCT/EDIC-15年3DCCT1EDIC-9年2UKPDS4UKPDS-10年5强化降糖有降低CV风险的趋势,但无统计学意义强化治疗组和标准治疗组的心功能或心室重构并无明显差异强化治疗组显著降低MI和全因死亡风险T1DM早期强化降糖具有降低CVD的"代谢记忆效应"在T2DM中强化血糖控制并不一定减少CVD风险CVD:心血管疾病MI：心肌梗死1.DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993Sep30;329(14):977-86.2.NathanDM,etal.NEnglJMed.2005Dec22;353(25):2643-53.3.DCCT/EDICResearchGroup.Diabetes.2013Oct;62(10):3561-9.4.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53.5.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.6.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2560-72.7.VADTInvestigators.NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.8.ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2545-59.对于病程长且血糖长期控制不佳的患者,强化治疗未必能带来CV获益VADT研究中,纳入病程长且血糖控制不佳的患者,良好的血糖控制可维持至中位随访5.2年.尽管如此并未带来CV获益结局与之相反,UKPDS研究中纳入的新诊断2型糖尿病患者通过良好的血糖控制长期随访却具有远期CV获益研究假设VADT研究中的患者因长期血糖控制不佳,从而导致糖尿病并发症的发生,且这种负面的代谢记忆效应影响了血糖接近正常后的积极改善代谢的作用进入VADT强化治疗组之前进入VADT强化治疗组之后推动并发症风险产生负面的代谢记忆效应HbA1c(%)诊断时间(年)BianchiC,etal.CurrDiabRep.2013Jun;13(3):403-10.多项经典研究提出降糖目标需要“个体化”的需求预先指定亚组患者事件数风险比(95%CI)P值强化治疗常规治疗性别男性8.870/8497.940/8510.90(0.82-0.99)0.64女性5.450/3454.789/3250.94(0.81-1.10)年龄年龄＜65岁8.937/5737.338/5180.89(0.79-1.01)0.64年龄≥65岁5.383/6215.391/6580.93(0.83-1.04)HbA1c≤7.5%5.89/4234.906/4050.83(0.64-1.06)0.227.5-8.5%4.392/3434.119/3760.84(0.73-0.98)＞8.5%3.785/4063.570/3890.99(0.86-1.14)糖尿病病程＜5年4.910/3343.314/2790.84(0.71-0.98)0.325-10年2.270/2492.222/2481.00(0.84-1.20)＞10年2.053/2572.060/2760.93(0.78-1.10)大血管疾病病史有3.974/5553.947/5441.00(0.89-0.13)0.04无10.346/6398.782/6320.84(0.75-0.94)微血管疾病病史有1.523/2221.595/2231.02(0.85-1.23)0.19无12.554/94010.891/9170.89(0.81-0.93)一项荟萃分析,纳入UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT四项大型随机对照研究,纳入27,049例采用强化或标准降糖治疗2型糖尿病患者,共计发生2370次主要心血管事件,平均随访4.4年结果表明,与标准降糖组相比,强化降糖组末次随访时HbA1c平均降低0.88%,与复合CV终点事件降低9%具有相关性相比较有CV病史的患者，既往无CV病史的患者可能从强化血糖控制中获益P=0.040.51.02.0强化组更优常规组更优ControlGroup,etal.Diabetologia.2009Nov;52(11):2288-98.随着T2DM患者病程延长,并发症发生率显著升高一项析因,随机对照研究,纳入11140例T2DM患者,随机分到标准治疗组或强化治疗组,评价年龄(或诊断年龄)、糖尿病病程与主要大血管事件、全因死亡和主要微血管事件之间的关系大血管事件累计发生率主要微血管累计发生率全因死亡累计发生率0-5年糖尿病病程＞5-10＞10-15＞15分析阶段(年)分析阶段(年)分析阶段(年)ZoungasS,etal.Diabetologia.2014Dec;57(12):2465-74.T2DM患者的联合药物干预时机总是在延迟药物干预时机总是延迟，T2DM患者长期处于高糖状态一项回顾性队列研究,纳入英国临床实践研究数据库105477例T2DM患者糖尿病确诊1年后,HbA1c≥7%患者开始药物干预的时间患者长期处于高糖状态强化治疗三药联合双药联合平均16个月平均37个月平均17个月PaulSK,etal.Cardiovasculardiabetology,2015,14(1):100.延迟强化治疗增加心血管事件的发生风险与HbA1c<7%的患者相比,HbA1c＞7%的患者延迟1年接受强化降糖治疗显著增加CV事件与HbA1c<7%相比,P均<0.01增加心血管事件的风险(%)强化治疗:联合第二种OAD或联合胰岛素治疗;复合心血管事件:心肌梗死,心衰或卒中一项回顾性队列研究,纳入自1990年诊断为T2DM的患者,随访至2012年,共计105,477例患者,中位随访5.3年其中48,036例患者接受了强化治疗(HbA1c>7或7.5%),接受强化治疗<6个月,<1年,<2年的比例分别为26%,36%和53%评估延迟强化治疗的结果PaulSK,etal.Cardiovasculardiabetology,2015,14(1):100.尽早联合治疗显著提高T2DM患者HbA1c达标率一项研究共纳入5870例使用二甲双胍单药治疗效果不佳(HbA1c≥7.5%)的T2DM患者,评估口服药物联合治疗强化的时机对二甲双胍单药控糖不佳的T2DM患者血糖达标的影响在2年时HbA1c≤7％的患者比例(％)趋势校验:P=0.0155早起始双药治疗(起始时间≤3个月)中期起始双药治疗(起始时间4-9个月)晚起始双药治疗(起始时间10-15个月)单药治疗起始时间:从患者发现二甲双胍单药控制不佳(HbA1c≥7.5%),至首次加用第二种口服药的时间RajpathakSN,etal.JDiabetesComplications.?2014;28(6):831-5.早期HbA1c达标降低心血管事件发生和死亡风险一项基于人群的队列研究纳入2000-2012年间丹麦起始接受二甲双胍治疗的T2DM患者24752例，中位随访2.6年,治疗6个月后根据HbA1c的达标情况分为5组：6.5,6.5–6.9,7.0–7.4,7.5–7.9,≥8%。观察早期HbA1c达标以及HbA1c降幅与心血管事件或死亡之间的关系1.59(1.37–1.84)1.34(1.14–1.57)1.23(1.09–1.40)1.18(1.07–1.30)参照组心血管事件或死亡风险SvenssonE,etal.DiabetesCare.2017Jun;40(6):800-807.因此，优化血糖管理要“尽早”干预国内外指南推荐单药控制3个月后未达标应启动联合治疗2017IDF全球2型糖尿病指南12013CDS中国2型糖尿病防治指南22017AACEACE共识声明:糖尿病综合管理方案32018ADA糖尿病医学诊疗标准4指南HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7.5%HbA1c≥7%单药3个月血糖控制不佳1.InternationalDiabetesFederation.2017NewIDFclinicalpracticerecommendationsformanagingtype2diabetesinprimarycare.2.翁建平.中华糖尿病杂志.2014;7(4):4.3.GarberAJ,etal.EndocrPract.2017Feb;23(2):207-238.4.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2018Jan;41(Supplement1)S73-S85以终为始优化血糖管理之多重危险因素干预CV风险及死亡内涵血糖管理多重危险因素治疗引起的：高血糖超重/肥胖血压血脂低血糖体重增加CV风险Steno-2研究：多因素干预显著降低患者全因死亡率和CV风险Steno-2研究:选取160例2型糖尿病伴有持续性微量蛋白尿的患者，随访5.5年患者分为多因素干预治疗组(严格控制血糖并应用肾素-血管紧张素系统抑制剂、阿司匹林及降脂药物治疗,且饮食、运动、降糖、降压、调脂等综合干预治疗)和常规治疗组,主要终点为全因死亡全因死亡率心血管事件常规治疗组常规治疗组累积患者全因死亡率(%)累积患心血管事件发生率(%)P<0.001P=0.02多因素干预组多因素干预组随访时间(年)随访时间(年)多因素干预组全因死亡风险下降46%,绝对风险下降20%多因素干预组心血管死亡风险下降57%,绝对风险下降13%多因素干预组心血管事件发生风险下降59%,绝对风险下降29%CV:心血管事件G?de?P,??et?al.??New?England?Journal?of?Medicine,?2008,?358(6):?580-591.Steno-2研究：多因素干预延长首次发生CVD事件时间且降低CVD死亡率在Steno-2研究后随访21年研究,患者分为多因素干预治疗组和常规治疗组最终完成6次随访的患者共130例,随访时间分别在基线起始,平均1.9,3.8,7.8和13.3年后,以及21.2年后终止随访主要终点:多因素干预组和常规治疗组之间有无CVD患者中位生存时间的差异多因素干预组延长首次发生CVD事件时间8.1年,CVD死亡率下降62%事件风险比(95%CI)P值全因死亡0.55(0.36,0.83)0.005CVD死亡率0.38(0.19,0.75)0.006无CVD死亡率0.70(0.41,1.20)0.195视网膜病变0.67(0.51,0.89)0.005自主神经病变0.59(0.40,0.89)0.011周围神经病变1.12(0.71,1.77)0.630蛋白尿0.52(0.32,0.84)0.008常规治疗组多因素干预组死亡或者CVD事件(%)第一次CVD事件或死亡的中位时间在传统治疗组为8.0年,在强化治疗组为16.1年;相差8.1年随访时间(年)风险事件数多因素干预组806656494131常规治疗组80614027182.0风险比-多因素干预组比较常规治疗组G?deP,etal.Diabetologia,2016,59(11):2298-2307.以终为始优化血糖管理之规避治疗风险内涵CV风险及死亡外延血糖管理多重危险因素治疗引起的：高血糖超重/肥胖血压血脂低血糖体重增加CV风险优化血糖管理应避免增加体重及严重低血糖ACCORD研究纳入4685例标准治疗组受试者,比较随机分组12个月后HbA1c<8%和HbA1c≥8%的患者特征HbA1c达标率比值比(95%CI)P值体重变化,kg0.97(0.95-0.98)<0.001严重低血糖0.57(0.37-0.89)0.014体重和严重低血糖与HbA1c达标率具有相关性OR值＜1,与HbA1c达标呈负相关体重越轻,严重低血糖越少,达标率越高负相关正相关二甲双胍,噻唑烷二酮,促泌剂,α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物DrakeTC,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism,2016,18(1):92-95.FDA要求所有新型降糖药物均需证实心血管安全自2008年起对于在规划阶段的新临床研究建议包括:2/3期临床研究需要对心血管死亡,MI以及卒中进行系统分析所有事件需要通过独立评审确认USFoodandDrugAdministration./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedDecember19,2008.新型降糖CVOTs研究结果-心血管获益或中性LEADERELIXAEXSCELSUSTAIN-6EMPA-REGOUTCOMECANVAS利拉鲁肽利司那肽艾塞那肽ER索马鲁肽恩格列净坎格列净主要终点↓13%(3%-22%)↑2%(-17%-11%)↓9%(0%-17%)↓26%(5%-42%)↓14%(1%-26%)↓14%(3%-25%)CV死亡↓22%(7%-34%)↓2%(-22%-22%)↓12%(-2%-24%)↓2%(-48%-35%)↓38%(23%-51%)↓13%(-6%-28%)心肌梗死↓12%(-3%-25%)↑3%(-22%-13%)↑29%(-1.66%-37%)↓26%(-8%-49%)↓13%(-9%-30%)/卒中↓11%(-11%-28%)↑12%(-58%-21%)↓29%(-30%-61%)↓39%(1%-72%)↑24%(-67%-8%)/心衰住院治疗↓13%(-5%-27%)↓4%(-23%-25%)↓6%(-13%-22%)↑11%(-61%-23%)↓35%(15%-50%)↓33%(13%-48%)蛋白尿进展/////↓40%(23%-53%)截肢/////↑97%(-41%,-175%)利拉鲁肽，索马鲁肽，恩格列净和坎格列净均证实心血管获益ER:缓释剂1.MarsoSP,etal.NEnglJMed.2016Jun13.;2.NEnglJMed2015;373:2247-57.3.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2017Sep28;377(13):1228-1239.4.NEnglJMed2016;375:1834-44.5.Zinman,B.etal.NEnglJMed.2017;373(22):2117-2128.6.Neal,B.NEnglJMed.2017;Jun12.优化综合血糖管理：以不增加低血糖，体重和CVD风险为前提，进行个体化，早期干预，综合管理以不增加低血糖，体重和心血管风险为前提糖尿病晚期糖尿病晚期糖尿病中期糖尿病中期个体化的血糖控制目标糖尿病结构化教育与自我管理早期CVD风险的积极管理尽早和积极的联合治疗降糖并发症的监测与治疗心理支持糖尿病早期糖尿病早期个体化的血糖控制目标糖尿病结构化教育与自我管理CVD风险的积极管理并发症的监测与处理尽早联合降糖方案以治疗达标为目的的胰岛素启动和优化方案心理支持个体化血糖目标-功能依赖性的目标更高生活质量最小化低血糖风险评估并发症整体支持,包括护理合理化用药个体化降糖+综合管理CV风险CVD:心血管疾病职业、家庭或社会支持ChatterjeeS,etal.BestPractice&ResearchClinicalEndocrinology&Metabolism,2016,30(3):397-411.小结以终为始优化血糖管理的“内涵”：个体化+早期干预+综合管理应制定个体化的血糖控制目标,早期干预是获益的前提多因素干预显著降低CV发生及死亡风险以终为始优化血糖管理的“外延”：规避治疗所带来的风险应避免增加低血糖风险和体重应尽量选择有明确心血管获益的药物目录从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求以终为始的优化血糖管理:从内涵到外延GLP-RA在优化血糖管理中的价值2018ADA指南优化血糖管理流程成人2型糖尿病的降糖治疗确诊后，起始生活方式管理，设定A1C目标并基于A1C起始药物治疗A1C<9%，考虑单药治疗A1C≥9%，考虑二联治疗A1C≥10%,血糖水平≥300mg/dL或患者有明显症状，考虑联合注射治疗单药治疗生活方式管理+二甲双胍如果无禁忌症二甲双胍起始治疗单药治疗3个月后A1C是否达标？是每3-6个月监测A1C评估服药行为考虑二联治疗否二联治疗生活方式管理+二甲双胍+其他药物ASCVD?有添加经证明可减少主要心血管不良事件和/或心血管死亡率的药物无添加第二种药物需考虑药物特异性效应和患者因素ASCVD?有添加经证明可减少主要心血管不良事件和/或心血管死亡率的药物二联治疗3个月后A1C是否达标？无添加第二种药物需考虑药物特异性效应和患者因素是每3-6个月监测A1C评估服药行为考虑三联治疗否三联治疗生活方式管理+二甲双胍+另外两种药物添加第二种药物需考虑药物特异性效应和患者因素三联联治疗3个月后A1C是否达标？是每3-6个月监测A1C评估服药行为考虑注射治疗否联合注射治疗ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病ADA,DiabetesCare2018Jan;41(Supplement1):S73-S85.GLP-1RA是优化血糖管理的理想药物传统降糖药物vs.新型降糖药物降糖疗效低血糖体重CV风险传统降糖药物二甲双胍↓↓↓低↓↓磺脲类↓↓↓高↑↑TZDs↓↓↓低↑↑↓新型降糖药物GLP-1RA↓↓↓低↓↓↓(利拉鲁肽,索马鲁肽)DPP-4i↓↓低—↑(沙格列汀,阿格列汀增加心衰住院风险)SGLT-2i↓↓低↓↓↓(恩格列净，坎格列净)1.BoothG,etal.Canadianjournalofdiabetes.2016;40(6):484-486.2.GarberAJ,etal.EndocrinePractice.2017;23(2):207-238.3.ADA,DiabetesCare2018Jan;41(Supplement1):S73-S85利拉鲁肽在优化血糖管理中的价值CV风险及死亡尽早达标综合管理规避风险强效降糖改善多重危险因素低血糖少可减轻体重具有CV获益强效降糖利拉鲁肽明显改善T2DM患者HbA1c联合二甲双胍+TZDLEAD-4联合二甲双胍+SULEAD-5联合二甲双胍±SULEAD-6单药LEAD-3?联合二甲双胍LEAD-2?联合SULEAD-1?联合二甲双胍利拉鲁肽–DPP4糖化血红蛋白变化(%)利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲罗格列酮安慰剂甘精胰岛素艾塞那肽西格列汀LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划,验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性利拉鲁肽,利拉鲁肽;二甲双胍,二甲双胍;SU,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类全部患者,除?之前接受饮食和运动控制的患者;?之前接受OAD单药治疗的患者;与对照相比具有显著差异RigatoM,FadiniGP.Diabetes,metabolicsyndromeandobesity:targetsandtherapy.2014;7:107-120.早期应用利拉鲁肽——早期应用，长期获益基线病程越短，利拉鲁肽疗效越佳1利拉鲁肽早期应用，有效改善胰岛β细胞功能212个月后HbA1c的降幅(%)利拉鲁肽兼顾空腹和餐后血糖，早期应用，效果更优2T2DM患者尽早应用利拉鲁肽，HbA1c下降更显著2利拉鲁肽长期使用多重获益:血糖控制平稳,腰围,血压和血脂等均得到改善2各组间比较均为P=0.01481例T2DM患者，平均年龄57.3岁，基线平均HbA1c8.7%，平均病程9.5年，将纳入患者根据病程分为四组(四分位)，回顾性分析不同病程的患者应用利拉鲁肽12月后HbA1c的改善程度1.LapollaA,etal.ClinTher.2015;37(3):574-84.2.郭晓蕙.药品评价.2014;(9):18-22.强效降糖利拉鲁肽长期治疗,持久控制血糖水平9.50.6mg利拉鲁肽+二甲双胍1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍9.08.5HbA1c(%)8.07.57.06.5(周)081624324048566472808896104LEAD-2研究:1091名单药或两药联合治疗血糖控制不佳的T2DM患者患者在二甲双胍基础上,分别给予利拉鲁肽0.6mg、1.2mg、1.8mg、格列美脲4mg或安慰剂,治疗2年NauckM,etal.DiabetesObesab.2013Mar;15(3):204-12.多重危险因素利拉鲁肽明显改善T2DM患者的腰围腰围较基线变化(cm)（-1.97,-0.49）（-3.10,-1.62）（-3.76,-2.28）一项开放标签的平行组研究,二甲双胍治疗的T2DM随机分为利拉鲁肽1.2mg?天(n=225),利拉鲁肽1.8mg?天(n=221)或西格列汀100mg?天(n=219)治疗26周PratleyR.etal,IntJClinPract.2011Apr;65(4):397-407.多重危险因素利拉鲁肽对收缩压具有降低效应利拉鲁肽治疗可使T2DM患者收缩压降低2.6-3.3mmHg收缩压(mmHg)LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划,验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性数据为对ITT人群的末次观测值结转,表示为最小二乘均数±可信区间;对6项随机临床试验(LEAD1–6)的患者水平汇总分析.ITT,意向治疗;SBP,收缩压.FonsecaVAetal.JDiabetesComplications2014;28:399–405.多重危险因素利拉鲁肽降低空腹胆固醇和甘油三酯水平总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇甘油三酯????较基线的变化(%)利拉鲁肽1.8mgN=1496格列美脲N=467罗格列酮N=219甘精胰岛素N=225艾塞那肽N=210西格列汀N=201p<0.01;p<0.0001;所有结果均提示较基线有显著降低;??提示结果较基线显著增高LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划,验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性FonsecaVAetal.InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCongress,4–8December2011,Dubai,UAE.低血糖少利拉鲁肽显著降低T2DM的严重低血糖风险安慰剂风险比:0.6995%置信区间(0.51;0.93)P=0.013利拉鲁肽每1000例中发生严重低血糖事件的患者数自随机后的时间(月)3.4%2.4%发生严重低血糖的患者数:2017ADANewLearningsfromtheResultsofthelirglutideEffectandActioninDiabetes—EvaluationofCardiovascularOutcomeResults(LEADER)Trial减轻体重利拉鲁肽组可持久稳定的减轻T2DM患者体重安慰剂体重(磅)体重(kg)Bodyweight(kg)利拉鲁肽36个月时组间治疗差异：-2.3kgETDatmonth36:-2.3kg95%CI(-2.5;-2.0)自随机后的时间(月)每次随访的受试者人数利拉鲁肽466744344324408838358243708安慰剂467144234285397036807663555数据为随机分组到最后一次随访（48个月）的平均值CI:置信区间;ETD：估计的治疗差异MarsoSPetal.NEnglJMed2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827.CV获益CVOTs证实:利拉鲁肽降低T2DM患者的主要心血管事件心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中安慰剂HR=0.87(95%CI,0.78;0.97)非劣效检验p<0.001优效性检验p=0.0113%利拉鲁肽发生主要心血管不良事件的患者比例(%)自随机后时间(月)有风险的患者利拉鲁肽466845934496440042804172407239821562424安慰剂467245884473435242374123401039141543407一项双盲，多国，多中心，随机对照研究，纳入T2DM伴高危CV风险患者9340例，随机接受利拉鲁肽或安慰剂治疗，中位随访3.8年。主要复合结局事件为首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中应用Kaplan-Meier法评估累计发生率,Cox比例风险回归模型评估风险比数据分析截至54个月,因为在54个月后仅有少于10%的患者继续观察MarsoSP,etal.NEnglJMed2016;375:311–322CV获益利拉鲁肽显著降低T2DM心血管死亡风险安慰剂HR=0.7895%CI(0.66;0.93)p=0.007利拉鲁肽22%发生心血管死亡患者比例(%)自随机后的时间(月)有风险的患者利拉鲁肽466846414599455845054445438243221723484安慰剂467246484601454644794407433842671709465超过54个月继续随访的患者比例不到10%,因此54个月时终止分析CI:置信区间;HR:风险比.MarsoSP,etal.NEnglJMed2016;375:311–322利拉鲁肽优化血糖管理，患者综合获益CV风险及死亡强效持久降糖改善多重危险因素减少严重低血糖减轻体重心血管获益改善肥胖降低血压降低血脂总结我国T2DM血糖管理存在三大问题,亟待优化:血糖达标率低,低血糖高,CV风险(血压、血脂、肥胖/体重增加)高,这些问题均增加T2DM患者CV死亡优化血糖管理：以不增加低血糖，体重和CVD风险为前提，进行个体化，早期干预，综合管理GLP-1RA是满足优化血糖管理的理想药物，大量临床研究证实利拉鲁肽：可强效持久控糖，不增加低血糖风险减少腰围和体重，降低收缩压，降低空腹胆固醇和甘油三酯具有明确的心血管获益优化血糖管理,选择利拉鲁肽,患者综合获益谢谢！各位老师好！糖尿病已成为严重危害人类健康的世界性公共卫生难题,优化血糖管理是目前需要解决的最重要问题因此，今天给大家分享——以终为始优化血糖管理:从内涵到外延我们将从以下三方面探讨如何优化血糖管理？什么是内涵到外延？以及药物的选择首先我们从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求最新糖尿病全球报告数据显示：过去三十年中，全球糖尿病患病率在快速增长,尤其在低收入和中等收入国家中,增长更迅速稳健我国糖尿病患病率从1980年到最新的流调数据显示，我国的患病也呈迅速增长趋势，尤其在2008，2010年，2013年，我国的患病率高达9.7%，11.6%和10.9%WHO（1985年）:1.若有典型糖尿病症状，随机血糖≥11.1mmol/L和(或)空腹血糖(FPG)≥7.8mmol/L，一次便可诊断糖尿病；若FPG＜7.8mmol/L和(或)随机血糖为7.8～11.1mmol/L，需做口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，若OGTT后2h血糖≥11.1mmol/L，可诊断为糖尿病。2.若无明确糖尿病症状，除上述两项指标外，尚需另加一项指标以确定诊断，即口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后1h血糖≥11.1mmol/L，或另一次OGTT后2h血糖≥1.1mmol/L，或另一次FPGI≥7.8mmol/LWHO(1999年)：若有糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿、多食和不明原因的体重下降）加上随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖）≥11.1mmol/L，或空腹血糖（空腹状态指至少8小时没有进食热量）≥7.0mmol/L，或葡萄糖负荷后2小时血糖≥11.1mmol/L美国糖尿病协会（ADA）2010年的最新诊断标准，有以下四种情况之一者即可诊断为糖尿病：（1）HbA1C（糖化血红蛋白）≥6.5%；（2）空腹血糖≥7.0mmol/L；（禁食8小时以上）（3）OGTT试验（糖耐量）中2小时血糖≥11.1mmol/L；（4）有高血糖的症状或高血糖危象，随机血糖≥11.1mmol/L2017年最新版的IDF糖尿病世界地图上,2017年29-79岁死于糖尿病的患者人数高达400万,也就是说平均8秒就有一个患者死于糖尿病,并且更为严峻的是约46.1%的糖尿病死亡患者年龄<60岁,死亡成低龄化趋势.基于2010年中国糖尿病死亡率,自50岁诊断糖尿病起,25年死亡率为69%,而非糖尿病患者在75岁时的死亡率为38%,50岁诊断糖尿病患者与非糖尿病患者相比中位寿命减少9年一项为期7年的前瞻性研究纳入512869例成人30-79岁中国10个地区(5城市,5农村)的受试者,评估糖尿病相关死亡以及城市和农村地区糖尿病死亡的比例及原因,这项大规模流调数据显示:我国糖尿病患者以心血管疾病死亡为主那么是什么导致CVD疾病的患病率及死亡率高呢？与以下4点原因有关原因1：血糖达标率低前面我们已经看到我国的患病率持续增高，但我国的达标率却持续下降血糖未达标导致心血管疾病等风险增加,增加220万糖尿病患者死亡原因2：高血压，高血脂，体重增加CCMR-3B研究是中国T2DM的CVD危险因素——血压、血脂、血糖的全国评估研究,评估我国T2DM的CVD危险因素血压、血脂、血糖的控制该研究共纳入25450例2型糖尿病患者,了解CV风险因素控制水平,包括血压、血脂、血糖控制程度及治疗用药等,治疗3B目标:HbA1c＜7%,血压＜140/90mmHg,LDL-C＜2.6mmol/L研究结果显示:超重及肥胖患者是影响患者3B达标率的关键因素且CVD发病率高，并且T2DM患者合并血脂异常或/和高血压均显著增加CVD的患病率，其中T2DM伴有高血压及血脂异常患者，CVD患病最高可见，高血压，高血脂，体重增加是CVD发生的关键因素另外一些降糖药物本身会给患者带来体重增加的负影响随着治疗时间的延长,现有的大多数治疗都会导致患者的体重增加,UKPDS研究随访了12年后,胰岛素治疗患者体重最多增加达8kg,而ADPOT研究,在随访5年后,罗格列酮治疗的患者体重增加多达4.8kg.原因3：低血糖发生率高一项来自中国2011.10-2012.3间9个地区的调查,主要分析接受单纯OAD(n=1077)或单纯胰岛素治疗(n=202)的患者的血糖达标率和低血糖情况研究结果显示：胰岛素低血糖发生率高达33.3%，OAD低血糖发生率高达14.4%而低血糖发生率高亦显著增加CVD风险另一项回顾性队列研究纳入胰岛素治疗的糖尿病患者，探讨2型糖尿病(n=10422)和1型糖尿病患者(n=3260)的低血糖与心血管事件风险以及全因死亡之间的关系，研究结果显示低血糖显著增加T1DM及T2DM患者CVD发生风险大于50%另外降糖药物也可使低血糖发生率显著增高InHypo-DM调查中458例2型糖尿病患者,其中47%仅使用磺脲类,35%仅使用胰岛素,18%同时使用磺脲类及胰岛素,采用负二项回归模型(NBR)对非严重低血糖(日间,)非严重低血糖（夜间）和严重低血糖（日间＋夜间）事件发生率进行回顾性分析，分析使用胰岛素或磺脲类药物的糖尿病患者低血糖发生率研究结果显示:胰岛素，磺脲及联合用药均增加非严重低血糖(日间,)非严重低血糖（夜间）和严重低血糖（日间＋夜间）发生原因4：药物本身增加心血管风险一项荟萃分析纳入29项随机对照安慰剂研究，总计20254例患者，评估TZDs使用患者的心衰风险结果显示：TZDs与安慰剂相比，显著增加心衰风险综上所述，我国糖尿病患病率高，达标率低，患者长期处于高糖状态并且体重，血压，血脂等是CV高风险因素，而我国的3B达标率低，糖尿病患者受多重危险因素影响一些药物治疗也会引起低血糖，体重增加及CV风险增加我国糖尿病患者的血糖管理面对这些阻碍，该何去何从？因此我国血糖管理亟待优化那么如何优化血糖管理？我们来一起探讨——以终为始的优化血糖管理:从内涵到外延以终为始优化血糖管理——首先需要关注高血糖管理,降低血糖是糖尿病治疗的首要任务(内涵)大型临床研究探索了降糖目标对糖尿病心血管结局影响DCCT和UKPDS研究开启了强化降糖与心血管结局探索的大门，为血糖控制目标的建立提供了依据但是，强化降糖治疗是否能降低CVD风险，尚存争议DCCT研究结果显示强化降糖有降低CV风险的趋势,但无统计学意义DCCT研究随访9年后,起始强化治疗组降低CV风险42%,降低非致死性MI,卒中和CV死亡的复合事件57%DCCT/EDIC-15年研究结果显示强化治疗组和标准治疗组的心功能或心室重构并无明显差异UKPDS研究结果显示早期强化治疗可以降低MI风险16%UKPDS-10年研究结果显示强化治疗组显著降低MI和全因死亡ADVANCE，VADT,ACCORD研究结果显示强化降糖并未降低CVD风险，其中ACCORD研究由于强化降糖增加死亡率而被提前终止各大研究结果证实:早期强化降糖具有降低CVD的“代谢记忆效应”，而强化降糖治疗并不一定减少CVD风险VADT研究中,纳入长病程以及血糖控制不佳的患者,良好的血糖控制可维持至中位随访5.2年.尽管如此,良好的血糖控制也并未发现与改善CV结局有关.与之相反,UKPDS研究中纳入的新诊断2型糖尿病患者通过良好的血糖控制长期随访却具有远期CV获益因此,我们假设VADT研究中的患者因长期血糖控制不佳,从而导致糖尿病并发症的发生,且这种负面的代谢记忆效应影响了血糖接近正常后的积极的改善代谢的作用因此：对于病程长且血糖长期控制不佳的患者,强化治疗未必能带来CV获益一项荟萃分析,纳入UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT四项大型,随机对照研究,纳入27,049例采用强化或标准降糖治疗2型糖尿病患者,共计发生2370次主要血管事件.结果表明,平均随访4.4年,与标准降糖组相比,强化降糖组末次随访时HbA1c平均降低0.88%,与复合CV终点事件降低9%具有相关性既往无CV病史的患者可能从强化血糖控制中获益,但有CV病史的患者并不能获益因此降糖目标需要“个体化”的需求另外，患者病程也是并发症发生的重要因素一项析因,随机对照研究,纳入11140例T2DM患者,随机分到标准治疗组或强化治疗组,评价年龄(或诊断年龄)、糖尿病病程与主要大血管事件、全因死亡和主要微血管事件之间的关系,结果显示；随着T2DM患者病程延长,大血管及微血管并发症发生率显著升高联合药物治疗时机也是影响患者血糖控制的关键因素一项回顾性队列研究,纳入英国临床实践研究数据库105477例T2DM患者,对糖尿病确诊1年后,HbA1c≥7%患者开始药物干预的时间进行分析结果显示:患者在平均16个月后才进行强化治疗，17个月后进行双药联合，而三药联合的时间是37个月可见，T2DM患者的联合药物干预时机总是在延迟,患者长期处于高糖状态一项回顾性队列研究,纳入1990年新诊断的T2DM患者,随访至2012年.共计105,477例患者,诊断时平均HbA1c为8.1%,中位随访5.3年,随访期间7.1%的患者至少发生一次大血管事件.其中48,036例患者接受了强化治疗,接受强化治疗<6个月,<1年,<2年的比例分别为26%,36%和53%.在诊断为糖尿病后第2年,26%和22%的HbA1c＞7或7.5%的患者从未接受过强化治疗.与HbA1c<7%的患者相比,HbA1c＞7%的患者延迟1年接受强化降糖治疗显著增加心肌梗死,卒中,心衰和复合心血管事件67%[1.67(1.39,2.01)],51%[1.51(1.25,1.83)],64%[1.64(1.40,1.91)]和62%[1.62(1.46,1.80)]因此，延迟强化治疗增加心血管事件的发生风险而口服降糖药越早联合,患者达标率越高一项研究共纳入5870例使用二甲双胍单药治疗效果不佳(HbA1c≥7.5%)的T2DM患者,评估口服药物联合治疗强化的时机对二甲双胍单药控糖不佳的T2DM患者血糖达标的影响，结果显示:早起始双药联合(≤3个月)患者达标率高达47.23%，而晚起始双药治疗患者的达标率为41.65%，可见尽早联合治疗显著提高T2DM患者HbA1c达标率一项基于人群的队列研究纳入2000-2012年间丹麦起始接受二甲双胍治疗的T2DM患者24752例，中位随访2.6年,治疗6个月后根据A1C的达标情况分为5组：6.5,6.5–6.9,7.0–7.4,7.5–7.9,≥8%。观察早期HbA1c达标以及HbA1c降幅与心血管事件或死亡之间的关系研究结果显示:随着患者HbA1c的增高，心血管事件或死亡风险显著增高，HbA1c≥8%的患者心血管事件或死亡风险增加59%而起始接受二甲双胍治疗的患者HbA1c达标，其值越小，心血管事件或死亡风险越小综上可以看到血糖控制在血糖管理中的关键，而药物治疗的时机在血糖中极其重要国内外指南推荐单药控制3个月后未达标患者，应启动联合治疗因此，优化血糖管理需要“尽早”干预，降低患者血糖我们在一起探讨以终为始优化血糖管理——多重危险因素干预Steno-2研究，随访5.5年，随机选取160例2型糖尿病有持续性微量蛋白尿的患者,将患者分为多因素干预治疗组(严格控制血糖并应用肾素-血管紧张素系统抑制剂、阿司匹林及降脂药物治疗,从饮食、运动、降糖、降压、调脂等综合干预治疗)和常规治疗组,主要终点为全因死亡，评估多因素干预治疗是否会对全因死亡及心血管死亡率产生影响,结果显示多因素干预显著降低患者全因死亡率和CV死亡风险多因素干预组全因死亡风险下降46%，心血管原因死亡风险下降57%，心血管事件发生风险下降59%在Steno-2研究后随访21年研究中,将患者分为多因素干预治疗组和常规治疗组,最终完成6次随访的患者共130例,随访时间分别在基线起始,平均1.9,3.8,7.8和13.3年后,以及21.2年后终止随访，主要终点:强化治疗组和常规治疗组之间的有无CVD的中位生存时间有差异结果显示；多因素干预组延长首次发生CVD事件时间8.1年,CVD死亡率下降62%可见多因素干预是优化血糖管理的需求之一药物本身带来的不良风险是可以规避的我们再一起探讨以终为始优化血糖管理——规避治疗风险ACCORD研究纳入4685例标准治疗组受试者,比较随机分组12个月后HbA1c<8%和HbA1c≥8%的患者特征结果显示糖尿病患者的达标率高低与体重,严重低血糖具有相关性，体重越轻,严重低血糖越少,达标率越高因此，优化血糖管理应避免增加体重及严重低血糖自2008年起,FDA要求所有新型降糖药物均需证实心血管安全对于在规划阶段的新临床研究建议包括:2/3期临床研究需要对心血管死亡,MI以及卒中进行系统分析所有事件需要通过独立评审确认新型降糖药物均具有心血管获益,但也有所不同在GLP-RA类药物中，索马鲁肽降低主要终点最显著，同时还可降低CV死亡，心肌梗死及卒中，但显著增加心衰住院风险11%利西拉来仅降低CV风险和心衰住院风险，反而增加主要终点事件，心肌梗死及卒中的发生，艾塞那肽显著增加心肌梗死29%仅利拉鲁肽均降低各个CVOTs的研究终点，其中降低CV死亡风险高达22%而SGLT-2i类药物恩格列净和坎格列净也可降低CVOTs的研究终点，但坎格列净增加截肢风险97%,恩格列净增加卒中24%优化综合血糖管理：以不增加低血糖，体重和CVD风险为前提，进行个体化，早期干预，综合管理对于早期糖尿病患者,应注重个体化的血糖控制目标,糖尿病结构化教育与自我管理，早期CVD风险的积极管理，尽早和积极的联合治疗降糖,并发症的监测与治疗及心理支持与早期患者血糖管理相似，对于中期糖尿病患者，除了与早期患者相似的血糖管理,还应以治疗达标为目的的胰岛素启动和优化方案对于晚期糖尿病患者，应注意个体化血糖目标，特别对功能依赖性的目标更高,提高生活质量,将低血糖风险最小化,评估并发症，整体支持,包括护理，以及合理化用药总的来说个体化降糖+综