肾性贫血治疗现状及特征(罗沙司他)

肾性贫血的治疗现状及特征ERA-EDTA的发展与使命欧洲肾脏协会和欧洲透析与移植协会(ERA-EDTA)成立于1963年,是一个拥有7000多名会员的组织1963年2020年2020年第57届ERA-EDTA大会于2020年6月6-9日在意大利米兰举行ERA-EDTA的使命ERA-EDTA的宗旨是通过促进肾脏病，透析，肾移植，高血压和相关主题领域的基础和临床进展来促进医学科学的发展2020年ERA-EDTA发表的研究方向肾脏生理学遗传性疾病、发育、妊娠、儿科肾病肾小球疾病与普通临床肾病慢性肾脏疾病终末期肾病与透析居家治疗、腹膜透析移植与免疫学高血压、糖尿病、血管疾病急性肾损伤与重症监护肾病2020年ERA-EDTA大会：CKD贫血的治疗：从铁剂，ESA到HIF-PHIPhillipA.KalraESKD患者大剂量静脉铁剂治疗临床研究ElizabetaNemeth铁稳态在健康和疾病中的作用–铁的多种作用PetervanderMeer纠正贫血-铁剂疗法对心肾患者的临床益处FrancescoLocatelli促红细胞生成素刺激剂(ESAS)应用30年：ESA之间有区别吗？Kai-UweEckardt低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)是否比ESA更安全？JonathanBarratt罗沙司他治疗非透析CKD贫血患者：——3期，随机开放标签，阳性对照研究YasirSepah罗沙司他治疗透析依赖性CKD患者贫血的眼科疗效观察:——一项3期，随机，多中心，双盲，双模拟，阳性对照转换研究贫血治疗从ESA联合铁剂治疗到2018年HIF-PHI低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂带来肾性贫血治疗新突破，全新机制HIF-PHI罗沙司正在进行全球Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究DorienGroenendaal-vandeMeent严重肾损害或终末期肾病(ESRD)对口服HIF-PHI罗沙司他的药代动力学和药效学的影响罗沙司他的作用机制罗沙司他的药代药效动力学特征主要内容全球CKD平均患病率13.4%中国10.8%1美国14.8%2印度13.1%5加拿大12.5%3撒哈拉以南非洲13.9%4伊朗17.95%5澳大利亚14.7%5日本13.7%5欧洲18.38%5卢森堡6.3%41ZhangL,etal.Lancet2012.379(9818):815-22.2USRenalDataSystem:USRDS2017Annualdatareport.3AroraPetal.CMAJ.2013Jun11;185(9):E417-23.4ThomasB,etal.JAmSocNephrol.2017Jul;28(7):2167-2179.5HillNR,etal.PLoSOne.2016Jul6;11(7):e0158765.CKD慢性肾脏病贫血是CKD常见合并症，伴随疾病进展愈加严重贫血定义为女性Hb水平Hb≤12g/dL，男性Hb水平≤13g/dL，CKD分期定义遵循国家肾脏病基金会标准.CKD=慢性肾脏病;NHANES=国家健康营养调查.StaufferMetal.PLoSOne.2014./10.1371/journal.pone.0084943.AccessedSeptember25,2018.美国不同分期CKD患者的贫血患病率

2007–2008年及2009–2010年间，针对NHANES数据库中>18岁的CKD患者的横断面研究(N=2125)患者数(%)8CHF=充血性心力衰竭;CKD=慢性肾脏病;DM=糖尿病.CollinsAJ.AdvStudMed.2003;3:S194-S197.

美国医保数据库中，未进入ESRD阶段，患有贫血或合并其他疾病的患者的两年死亡风险2002年美国肾脏病数据系统分析

单患贫血或合并包括CKD在内的其他疾病均增加死亡风险

贫血是CKD患者的死亡风险乘数1.武其文.医学与哲学.2008;29(14):77-802.MacdougallIC,etal.AdvChronicKidneyDis2009;16:117−130.KarlLandsteiner发现ABO血型，标志着现代输血医学的开端1ESA联合铁剂治疗带来第一次肾性贫血治疗的革新2HIF-PHI将带来肾性贫血治疗新突破1901年

输血治疗2018HIF-PHI低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂1989年红细胞生成刺激剂（ESA）+铁剂输血治疗EPO治疗HIF-PHI治疗肾性贫血治疗的历史演变郝传明等.肾脏病与透析肾移植杂志2018;27(2):151-152刘珊，丁国华.缺氧诱导因子与肾性贫血.中国医药导报2016;13(34):50-54MoleDR,etal.AntioxidRedoxSignal.2010;12:445-458什么是低氧诱导因子（HIF）?低氧诱导因子（HIF）是一种由低氧诱导产生的细胞转录因子

CKD患者氧感应机制受损，肾脏对贫血引起的缺氧刺激无法产生足够的应答。罗沙司他可模拟低氧作用，抑制脯氨酸羟化酶，激活HIF通路。罗沙司他罗沙司他抑制脯氨酰羟化酶，激活HIF通路，综合调控红细胞生成罗沙司他的作用机制罗沙司他的药代药效动力学特征主要内容罗沙司他通过间隔给药，短暂激活HIF系统，使红细胞生成相关基因表达第1天第2天第3天第4天第5天给药给药给药ResetResetPHD2/PHD3蛋白水平PHD2/PHD3蛋白水平HIF蛋白水平HIF蛋白水平间隔给药未观察到药物蓄积现象短暂/可逆抑制HIF-PHD酶1,2，有助于限制HIF靶基因数量的过度上调HIF一旦激活，红细胞再生相关的基因最早且最容易被表达（如EPO、EPO受体及Fe代谢相关）3，减少EPO和铁稳态以外的其他HIF靶基因表达可以长期维持，不导致治疗敏感性下降HIF靶基因的数量罗沙司他短暂激活HIFHIF激活的时间周期HIF激活的时间周期1.LocatelliF,etal.AmJNephrol.2017;45(3):187-199.2.DelVecchioL,LocatelliF.ExpertOpinInvestigDrugs.2018;27(7):613-621.3.慢性肾脏病贫血413罗沙司他药物吸收特征——快速吸收2项在中国健康志愿者中进行的I期随机双盲安慰剂对照研究(n=85)。4组共10例志愿者，按8:2的比例接受单次口服罗沙司他(40mg、100mg、160mg和200mg)或安慰剂罗沙司他中位达峰时间：tmax=2-3小时研究A3组共15例志愿者，按13:2的比例接受罗沙司他(40mg,160mg,或200mg)或安慰剂TIW治疗2周研究B在30例CKD贫血患者中进行的随机单臂安慰剂对照研究。罗沙司他达峰时间：tmax=1.8小时患者接受罗沙司他1-4mg/kg，每周2或3次治疗，共4周。每个剂量纳入2组：PK(n=12,Hb<13g/dL)和治疗(n=18;Hb<11g/dL)poster:Yu,etal.NephrolDialTransplant2013;28(Suppl1):i358-i365.Abstractsuppl(MP204)EDTA2020：罗沙司他在不同肾功能人群中的药代数据肾功能正常组肾功能严重受损组终末期肾脏病透析前终末期肾脏病透析后时间（h）罗沙司他平均血浆浓度（ng/mL）与肾功能正常的受试者相比，重度肾功能损害或接受HD或HDF的ESRD受试者的Roxadustat暴露量约为肾功能正常受试者的两倍，Cmax不受影响；透析前后的Roxadustat暴露量无明显变化这项是一项I期临床试验，共纳入了33例受试者，其中肾功能正常12例，肾功能严重受损9例，接受透析（HD/HDF）的终末期肾病12例。观察受试者血浆和尿液中罗沙司他及其循环代谢产物的药代动力学ParameterNormalKidneyFunction(n=12)SeverelyImpairedKidneyFunction(n=9)ESRDonHDorHDF,Period1透析前(n=12)aESRDonHDorHDF,Period2透析后(n=12)bCmax(ng/mL)6780（1460）6730（1310）6950（1850）6910（1290）AUCinf(ng·h/mL)39800（8780）82500（18300）77400（29500）76600（28200）KidneyFunctionDialysisGeometricleast-squaremeanratio(90%Cl),%ParameterSeverelyImpairedKidneyFunction/NormalESRDonHD/HDF,(Period1)/NormalPeriod2/Period1Cmax(ng/mL)107(87,133)102(84,123)102(91,114)AUCinf(ng·h/mL)223(185,268)195(165,229)99(92,106)

DorienGroenendaal-vandeMeent,etal.NephrolDialTransplant2020;(Suppl1):iii58Abstractsuppl(SO052)FG-4592浓度（ng/mL）时间（小时）透析对罗沙司他的血药浓度无明显影响可在任何时候服用罗沙司他，包括透析期间透析对罗沙司他的PK曲线影响较小poster:Yu,etal.NephrolDialTransplant2013;28(Suppl1):i358-i365.Abstractsuppl(MP204)透析前/后2mg/kg透析前/后1mg/kg1mg/kg透析后2mg/kg透析后1mg/kg透析前2mg/kg透析前2项在中国健康志愿者中进行的I期随机双盲安慰剂对照研究(n=85)。研究A:4组共10例志愿者，按8:2的比例接受单次口服罗沙司他(40mg、100mg、160mg和200mg)或安慰剂。研究B:3组共15例志愿者按13:2的比例接受罗沙司他(40mg,160mg,或200mg)或安慰剂TIW治疗2周。Nominal_TimeMean（mIU/mL）MeanvsNominal_Time40mg100mg160mg200mgPlaceboAUCE(0-48)（mIU·h/mL）bFG-4592剂量（均值）AUCE(0-48)（mIU·h/mL）aFG-4592剂量（均值）b罗沙司他快速吸收与起效——促进内源性EPO的表达（健康人群）poster:Yu,etal.NephrolDialTransplant2013;28(Suppl1):i358-i365.Abstractsuppl(MP204)中国II期临床数据：在提供知情同意后，74名终末期肾病受试者，共计3组根据体重接受不同剂量的罗沙司他，体内EPO水平呈剂量依赖性升高。[1]罗沙司他快速吸收与起效——促进内源性EPO的表达（CKD人群）ARandomizedActive-ControlledPhase2TrialofFG-4592,aNovelHypoxia-InducibleFactorProlylHydroxylaseInhibitor,orAnemiaTherapyinSubjectswithEndStageRenalDiseaseonHemodialysisTreatment.2013ASNposterDorienGroenendaal-vandeMeent,etal.NephrolDialTransplant2020;(Suppl1):iii58Abstractsuppl(SO052)罗沙司他口服后被快速吸收罗沙司他快速提高体内EPO水平具有剂量依赖性EDTA2020：与肾功能正常组相比，肾功能严重受损及终末期肾病患者使用罗沙司他后血清EPO峰浓度及AUC均升高，而达峰时间在不同肾功能分组中均相似。[2]罗沙司他在中国人、日本人和高加索人中引起相似的EPO应答血浆EPO是罗沙司他的药效学指标临床有效剂量范围是：1-2mg/kg超出临床剂量时，罗沙司他水平与EPO反应之间存在非线性关系种族/民族之间无明显差异剂量（mg/kg）poster:ChenX.etal.(2013)EuropeanHematologyAssociationJune142013[Poster#P413].Abstractsuppl(Pg189)800070006000300020001000050004000054321016高加索人043中国人201日本人EPOCmax(mIU/mL)罗沙司他增加血红蛋白水平，纠正贫血NanChen.Phase2studiesoforalhypoxia-induciblefactorprolylhydroxylaseinhibitorFG-4592fortreatmentofanemiainChina.NephrolDialTransplant(2017)1–14罗沙司他在CKD-NDD、CKD-DD患者中均可有效纠正贫血罗沙司他纠正贫血呈剂量依赖性047研究048研究在中国进行的2项II期临床研究047NDD研究中，91例患者被随机分配至低（1.1-1.75mg/kg）、高（1.50-2.25mg/kg）起始罗沙司他剂量组或安慰剂组。048DD研究中，87例患者被随机分配至低（1.1-1.8mg/kg）、中（1.5-2.3mg/kg）、高（1.7-2.3mg/kg）起始罗沙司他剂量组和继续使用EPO治疗组在两项研究中只允许口服补铁罗沙司他对其他常见血液学指标的影响NanChen.Phase2studiesoforalhypoxia-induciblefactorprolylhydroxylaseinhibitorFG-4592fortreatmentofanemiainChina.NephrolDialTransplant(2017)1–14罗沙司他在CKD-NDD、CKD-DD患者中RBC、MCV等指标显著上升其他重要指标如血小板、WBC等指标保持稳定**DCytB：十二指肠细胞色素BDMT1：二价金属离子转运体1FPN：膜转铁蛋白TF：转铁蛋白TFR：转铁蛋白受体Hepcidin：铁调素Hemeglobin：血红蛋白Heme：血色素HIF调节铁代谢的多靶点，上调铁吸收和转运相关基因表达，抑制铁调素KnutsonMD.JBiolChem2017,292(31):12735-12743小肠膳食铁~15mg血红素非血红素肠上皮细胞前红细胞成熟红细胞红细胞生成骨髓肝网状内皮系统（肝，脾，骨髓）巨噬细胞铁储存肝细胞衰老红细胞肝窦内皮细胞炎症网状内皮细胞铁释放25mg/天DCytB促进食物中Fe3+还原成Fe2+TFTFTFFPNFPNFPNFPNTFTFTFDMT1TFRHemeglobinHemeBMP6HIFHIF罗沙司他降低铁调素水平AnemiaCorrectionwithRoxadustatLowersHepcidininChronicKidneyDisease(bothCKDandESRD)PatientsinPhase2Studies.poster.FibroGen,Inc.,SanFrancisco,California,USAⅡ期临床中铁调素水平变化不同基线铁调素水平的变化罗沙司他组铁调素水平在不同的研究中均有不同程度的下降不同基线铁调素下降幅度不同基线铁调素高分位组患者的下降幅度最大HepcidinatBL（ng/ml）292.8（±179.8）120.3（±107.0）303.9（±172.9）91.1（±90.0CFBduringTreatment（ng/ml）-158.4（±179.2）-45.6（±87.7）-40.1（±186.8）-57.4（±68.5）罗沙司他增加可溶性转铁蛋白受体表达共有6项罗沙司他的临床研究对可溶性转铁蛋白受体进行检测在所有研究中，用罗沙司他治疗后sTfR显著增加。在纠正低Hb的研究中（即，纠正研究017、041、047和053），其增加幅度要大于侧重于Hb纠正和转化和维持的研究（040和048）。基线低分位组患者的可溶性转铁蛋白受体上升幅度最大不同sTfR基线水平的变化值AnemiaCorrectionwithRoxadustatIncreasesSolubleTransferrinReceptorinChronicKidneyDisease(CKD)PatientsinPhase2Studies.poster.sTfRatBL（mg/L）1.35（±0.56）3.77（±1.54）3.58（±1.69）3.33（±1.47)3.57（±1.41)3.31（±1.64)sTfRduringTreatment（mg/L）+70.4（±85.1）+68.1（±56.9）+101.5（±72.2）+31.1（±60.1）+32.1（±54.6）+119.8（±89.6）43（46％）名可评估疗效的患者在基线时未补充铁（即铁蛋白>100ng/mL且TSAT>20％）。在研究期间，只有不到三分之一的患者（n=27）正在服用口服铁剂，其中25位在随机分配之前已经服用了口服铁剂。每天只有不到一半的口服铁剂使用者服用全部规定剂量的200mg元素铁5；在研究期间，有2例患者开始服用，其中2例停止了口服铁剂。每个方案均禁止使用静脉注射铁剂从基线到治疗结束的总平均铁蛋白和TSAT值降低铁蛋白：与基线相比，第17周：-99.3±97.1ng/mL，p<0.0001；第24周-99.2±150ng/mL，p<0.0001）TSAT：与基线相比，第17周：-3.8±7.79％，p<0.0001；第25周：-1.0±8.61％，p<0.37）注：仅分析041研究中ABCD队列数据不同基线水平的铁蛋白和TSAT变化值铁蛋白治疗时间（周）转铁蛋白饱和度AnemiaCorrectionwithRoxadustatLowersCholesterolinChronicKidneyDisease(CKD)PatientsinPhase2Studies.poster治疗时间（周）使用罗沙司他后铁蛋白和TSAT的变化健康志愿者中，罗沙司他的PK无显著食物效应血浆FG-4592浓度（ng/mL）给药后时间（h）重点美化ShibataTetal.ClinPharmacolDrugDev.2019;8:304-313食物对罗沙司他药代动力学的影响如下在进食和空腹条件下平均血浆浓度-时间曲线是相似的。进食/空腹情况下罗沙司他的浓度-时间曲线下面积(AUCs)的90%置信区间(CI)在80%-125%的无效界值内。AUCinf进食/空腹条件下的GMR(90%CI)94.44%(89.93-99.18%)94.11%(89.67-98.78%)AUClast进食vs空腹组平均Cmax(8.46vs10.60µg/mL)较低，平均tmax(3.0vs2.0h)较长。用尿液和肾脏清除中的药物原型的量来表示尿排泄参数，结果发现，在进食和空腹条件下尿排泄参数相似。平均血浆浓度-时间曲线面积平均血浆FG-4592浓度随时间变化情况CelerionProjectAA99409Program:/AA99409/ECR/sas_prg/pksasmeagraph.sas14JAN201311:07104968880726456484032241680110100100010000FG-4592Tablet(空腹)FG-4592Tablet(餐后)FG-4592Capsule(空腹)罗沙司他体内分布特征Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆Vd≈10~20L表示药物分布于细胞外液Vd≈40L表示药物分布于全身体液Vd>100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内姜红译.药学情报通讯1990年第8卷第1期《药物的分布与结合》SveinQie（美国加州大学药学院）罗沙司他说明书罗沙司他在体内多次给药后，所观测表观分布容积分布范围为16.5-23.6L当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）动物试验显示：大鼠：86-100%；猴：62%生物利用度罗沙司他对人血浆蛋白（主要为白蛋白）具有较高结合率：约为99%结合率健康受试者NDD患者DD患者半衰期8-11小时~12小时10-12小时：：：罗沙司他在循环中主要以原型形式存在罗沙司他主要在体内发生I相羟化和II相葡萄糖醛酸化，主要由CYP2C8和UGT1A9介导代谢产物主要有罗沙司他-O-葡萄糖醛酸和羟化-罗沙司他P：血浆，U：尿液，B：胆汁，F：粪便Gluc：葡萄糖醛酸；Glu：葡萄糖UGT1A9UGT1A9CYP2C8罗沙司他体内代谢特征——肝脏内代谢罗沙司他说明书肝损对罗沙司他PK的影响研究目的：评价中度肝功能损害对罗沙司他药效学与药代动力学的影响研究人群：开放标签，8名中度肝功能损害患者（肝硬化Child–Pugh评分7-9分）与8名肝功能正常受试者，分别接受单剂100mg罗沙司他治疗罗沙司他血浆浓度Cmax,ng/ml罗沙司他半衰期t1/2EPO浓度Emax,mU/ml正常肝功能849814.7154.7中度肝功能损害697512.6113.9中度肝损正常肝功能中度肝损患者单次给予100mg罗沙司他后，平均Cmax降低16%，平均AUCinf升高23%与健康受试者相比，平均未结合罗沙司他的Cmax和AUCinf分别升高了16%和70%与健康受试者相比，EPO的AUC和Emax分别下降31%和48%无明显临床意义ClinDrugInvestig(2016)36:743–751.DOI10.1007/s40261-016-0422-y1501401301201101009080706050403020100072006800640060005600520048004400400036003200280024002000160012008004000220200180160140120100806040201501401301201101009080706050403020100RoxadustatPlasmaconcentration(ng/mL)Time（h）口服罗沙司他100mg后，正常与中度肝功能损害患者中血浆罗沙司他药物浓度Time（h）中度肝损正常肝功能口服罗沙司他100mg后，正常与中度肝功能损害患者中血浆EPO浓度EPOPlasmaconcentration(ng/mL)什么是药物相互作用（DDI）药物相互作用是由另一种药物或膳食补充剂引起的特定药物治疗效果、不良反应程度的增加或减少。按机制可分为药代动力学相互作用与药效学相互作用1MayM,etal.TherAdvEndocrinolMetab2016.7(2):69-83.KulkarniV,etal.TherAdvDrugSaf2013,4(4):141.分布吸收代谢排泄作用部位的药物浓度药理作用临床疗效毒性影响药代动力学相互作用药效学相互作用药物血浆浓度的升高或降低药物血浆浓度的升高或降低DDI较常见2HisakaA,etal.DrugMetab

Pharmacokinet.2010;25(1):48-61.(美)亚瑟·J.阿特金森著,魏伟译.临床药理学原理,科学出版社,2008.药物相互作用(DDI)发生的部位1药物代谢物CYP450

肝脏小肠DDIDDICYP450

代谢物DDIDDI

门静脉胆管转运蛋白DDI主要发生于肝、肠内的代谢及转运阶段。以原型活性口服药物为例，药物在小肠粘膜处吸收，除小部分药物在小肠细胞内代谢，绝大部分由门静脉输送至肝脏。在肝脏内，部分药物经肝脏代谢后，以代谢物形式从胆管排出(首过消除)；部分以原型从胆管排入小肠以被再次吸收(肠肝循环)；部分药物进入体循环发挥效力。肝、肠内的代谢及转运阶段中，CYP450酶和转运蛋白是参与DDI发生的主要途径。转运蛋白肝脏、小肠是药代动力学相关药物相互作用的主要部位罗沙司他主要肝脏代谢酶药代数据Giacomini,etal,“Membranetransportersindrugdevelopment,”Nat.RevDrugDiscov.9:2152124236,

2010FDA.行业指导原则:药物相互作用研究———试验设计、数据分析、剂量提示和说明书建议.2012CYP2C8、2B6和2C9的Ki数值最低（强效）根据指南和罗沙司他的体内Cmax推荐体内DDI研究者手册直接抑制时间依赖性抑制预培养0分钟预培养30分钟潜在的时间依赖性抑制b酶CYP反应IC50（μM）500μM时最大抑制作用（%）aKi（μM）抑制作用类型IC50（μM）500μM时最大抑制作用（%）aCYP1A2非那西丁O-去乙基化>50045NDND34087是cCYP2A6香豆素7-羟基化30054340非竞争性130100是cCYP2B6安非他酮羟基化23090110混合型21094很少或无CYP2C8紫杉醇6α-羟基化279816混合型2098很少或无CYP2C9双氯芬酸4'-羟基化32067140混合型34065很少或无CYP2C19S-美芬妥英4'-羟基化>50032NDND>50036很少或无CYP2D6右美沙芬O-去甲基化>500NANDND>500NA很少或无CYP2E1氯唑沙宗-6羟基化>500NANDND>500NA很少或无CYP3A4/5睾酮6β-羟基化>50019NDND45057是dCYP3A4/5咪达唑仑1'-羟基化>50038460非竞争性35082是e根据指南要求进行体外研究（底物/抑制作用）抑制作用数据：OATP1B1和BCRP的IC50数值最低（强效）底物数据：BCRP、OATP1B1、OTA1和OAT3也被确定为底物根据FDA指南和罗沙司他的体内Cmax推荐体内DDI关键转运蛋白调节乳腺癌耐药蛋白（BCRP）胆汁酸盐输出泵（BSEP）多药耐药相关蛋白2（MRP2）转运蛋白抑制潜能底物潜能IC50（μM）吸收或清除率>2Km估算值（μM）BCRP3.05Yes18.1BSEP86.7NoNDMRP2NDNoNDOATP1B12.59Yes49.4OATP1B361.1NoNAOCT1>200NoNDOCT3>300NoNDOAT120.4Yes4.7OAT315.0Yes4.1MATE1>300NDNDMATE2K>200NDND有机阴离子转运多肽（OATP）

有机阳离子转运体（OCT）多药及毒素外排转运蛋白（MATE）NA：不适用ND：实验未进行OCT1(E)BSEP(E)MRP2(E)MATE1MATE2K(E)

特定于EMA指南小肠上皮细胞P-gpBCRPOATP1B1OATP1B3OAT1OAT3OCT2a肝细胞b血液小肠近端肾小管c血脑屏障d血液尿脑血液罗沙司他体外转运蛋白抑制作用/底物数据所有可导致罗沙司他AUC、Cmax下降的药物，与罗沙司他服用间隔至少1小时药物的相互作用碳酸司维拉姆合并用药，可致罗沙司他AUC下降67%，Cmax下降66%醋酸钙合并用药，可致罗沙司他AUC下降46%，Cmax下降52%碳酸镧（例外），对罗沙司他AUC及Cmax未显示有临床意义的影响磷结合剂硫酸亚铁合并用药，罗沙司他AUC下降75%，Cmax下降84%含镁/铝抗酸剂或其他多价阳离子药物和矿物质合用，降低罗沙司他AUC、Cmax口服铁剂奥美拉唑合并用药，对罗沙司他AUC及Cmax未显示有临床意义的影响口服活性炭（Kremezin）合并用药，对罗沙司他AUC及Cmax未显示有临床意义的影响奥美拉唑/活性炭UGT和OAT1/OAT3抑制剂罗沙司他与丙璜舒合用情况下在健康受试者中AUCinf和Cmax分别升高了2.3和1.4倍丙璜舒CYP2C8和OATP1B1抑制剂罗沙司他与吉非罗齐合用情况下在健康受试者中AUCinf和Cmax分别升高了2.3和1.4倍吉非罗齐CYP2C8、2C9及2B6的底物罗沙司他在体内对罗格列酮/安非他酮/华法林无明显抑制作用罗格列酮/安非他酮/华法林罗沙司他说明书药物的相互作用罗沙司他对BCRP(IC50：3.05uM)以及OATP1B1(IC50：2.59uM)具有抑制作用BCRP和OATP1B1在他汀类药物的肠道及肝脏摄取流出过程中都发挥了重要作用罗沙司他与他汀类药物合用均导致他汀类药物AUC和Cmax不同程度的升高他汀类药物建议的最大剂量（mg/天）阿托伐他汀40辛伐他汀5瑞舒伐他汀5普伐他汀40佛伐他汀20匹伐他汀1洛伐他汀20为了避免他汀类药物过量和对骨骼肌的可能影响，建议合用时减少他汀类药物的剂量，并密切检测对于其他他汀类药物或OATP1B1转运底物，如格列苯脲合用，预期也会由相互作用罗沙司他说明书研究者手册他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）对随机分配接受罗沙司他治疗的受试者，他汀类药物的每日建议最大剂量罗沙司他在体内主要经过胆道和肾脏排泄，肾脏排泄比例低，肾功能受损患者肾脏排泄比例进一步降低在肾功能正常或严重受损的受试者中，罗沙司他主要是以其代谢产物的形式排泄在尿液中与肾功能正常的患者相比，肾功能受损者的平均血药浓度AUC曲线显示吸收和分布/消除阶段速度减慢研究者手册罗沙司他说明书动物数据大鼠单次口服给药后，从粪便及尿液重回收放射性活性剂量分别为占总剂量的77-79%和16-17%食蟹猴给药168内通过粪便和尿液排泄的放射性剂量占总剂量的73.9%和24.9%。食蟹猴72小时内通过胆道排泄的剂量达到了总剂量的51.7%，尿液中收集的剂量达到总剂量的30.9%人体数据（健康受试者）健康受试者200mg剂量单次口服后，从粪便和尿液中回收的放射性剂量占总剂量的46%和50%。罗沙司他原型药物是粪便中的主要组分，约占总剂量的28%在肾功能正常的受试者中，以原型经尿液排泄的罗沙司他<1%；罗沙司他药物消除特征——经过胆道和肾脏排泄与肾功能正常的患者相比，肾功能受损者的平均血药浓度AUC曲线显示吸收和分布/消除阶段速度减慢罗沙司他及其代谢产物的暴露不受HD/HDF的影响在肾功能正常或严重受损的受试者中，罗沙司他主要是以其代谢产物的形式排泄在尿液中，而罗沙司他本身的排泄量很低各肾功能组血浆三种代谢产物水平均较低，平均MPR<10%人体数据（CKD患者）EDTA2020

DorienGroenendaal-vandeMeent,etal.NephrolDialTransplant2020;(Suppl1):iii58Abstractsuppl(SO052)对照对照HIF-PHI（FG-4497）HIF-PHI（罗沙司他）罗沙司他不增加肿瘤风险BeckJ,etal.IntJToxicol.2017Nov/Dec;36(6):427-439.SeeleyTWetal.SendtoHypoxia(Auckl).2017Mar10;5:1-9.MalesFemalesRoxadustatdose,mg/kg02.551002.5510Numberexamineda4544465252485251Pituitary(neoplasticandnonneoplastic)1615212143323835Braintumor(miscellaneous)62231021Lymphoma21010101Histiocyticsarcoma/pleomorphicsarcoma32332110Mammarytumor(adenoma/adenocarcinoma)00001134Miscellaneoustumors(I/animal)14230102Zymbalglandtumor(adenocarcinoma)10000200小鼠和大鼠动物模型研究：口服灌胃每周3次给小鼠高达60mg/kg和大鼠10mg/kg的FG-4592，长达2年（104周）观察期中，未发现小鼠和大鼠有肿瘤风险。研究一NeuYD小鼠自7周龄开始每周给予FG-4497或FG-4592治疗3次（40mg/kg或80mg/kg）直至研究结束。FG-4592治疗增加了NeuYD小鼠的红细胞生成标志物，但对肿瘤发生和现有肿瘤表型没有影响。研究二NeuYD乳腺癌小鼠模型结果无肿瘤比例（%）无肿瘤比例（%）肿瘤翻倍时间（天）肿瘤翻倍时间（天）每个动物模型的瘤栓个数鼠龄（天）鼠龄（天）罗沙司他（mg/kg）FG-4497（mg/kg）FG-4497（mg/kg）VehicleRoxadustat,40mg/kgRoxadustat,80mg/kgVehicleFG-4497,20mg/kgFG-4497,40mg/kg100500010050010050100500840620402020100155080402510015520040剂量增加和减少：按预设的剂量阶梯增加（↑）和减少（↓）剂量。剂量阶梯如下：20,40,50,70,100,120,150,200,250mg。最小剂量是20mg。最大剂量为2.5mg/kg。在过去的4周内

血红蛋白水平的变化（g/dL）在剂量调整访视时的血红蛋白水平(g/dL)<10.510.5to<12.0

>=12.0to13.0>=13.0<-1↑↑无变化暂停给药，每周检查血红蛋白水平，当血红蛋白水平<12.0g/dL时，减低一个阶梯的剂量，恢复给药-1to1↑无变化↓>1无变化↓↓罗沙司他通过“剂量滴定”给药20mg40mg50mg70mg100mg120mg150mg200mg250mg最小剂量例：一个40mg用药剂量的患者需要减少2个阶梯剂量，则新的剂量调整为20mgABC例：如果在70mg剂量的基础上增加一次剂量，则新剂量为100mg例：如果在150mg剂量的基础上减少一次剂量，则新剂量为120mg规范用药，保证剂量按阶梯调整罗沙司他说明书特殊人群用药肝功能损害患者儿童患者老年患者65岁以上患者无需调整起始剂量18岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确立轻度或中度肝功能损害患者无需调整起始剂量目前尚未在严重肝功能损害的患者中研究罗沙司他的安全性与有效性禁用罗沙司他罗沙司他尚未在孕妇中开展临床试验目前尚不知罗沙司他能否通过人乳分泌妊娠期和哺乳期女性罗沙司他说明书总结01罗沙司他抑制脯氨酰羟化酶，激活HIF通路，综合调控红细胞生成02罗沙司他口服给药，快速吸收，高血浆结合率，经肝脏代谢，经胆道和肾脏排泄03罗沙司他生理浓度提升EPO，改善铁代谢，不受基线炎症及铁状态影响改善贫血，降低胆固醇水平，同时不增加肿瘤风险Thanksforyourattention!

研究设计结果健康志愿者ChenXetal2项在中国健康志愿者中进行的I期随机双盲安慰剂对照研究(n=85)。研究A:

4组共10例志愿者，按8:2的比例接受单次口服罗沙司他(40mg、100mg、160mg和200mg)或安慰剂。研究B:3组共15例志愿者按13:2的比例接受罗沙司他(40mg,160mg,或200mg)或安慰剂TIW治疗2周。EPO和罗沙司他的血浆样本分别在研究A的单次给药后和研究B的第一次和第六次给药后收集。单剂或多剂罗沙司他治疗后Cmax(µg/ml;平均[SD])：40mg：3.48(0.81)(n=21)

100mg：8.11(1.65)(n=8)

160mg：13.65(2.93)(n=21)

200mg：14.81(2.65)(n=21)

罗沙司他中位tmax=2-3小时罗沙司他t1/2=7.4-8.5小时罗沙司他血浆暴露量(AUC0-t

和Cmax)按剂量比例增加(剂量范围40-200mg)研究B中，2周罗沙司他TIW治疗后没有明显的药物蓄积。血浆EPO暴露参数与罗沙司他剂量的关系图显示出指数-线性剂量反应，且单剂量和多剂量之间的差异很小。在研究B的第8天和第21天期间，与安慰剂相比，罗沙司他160mg(p=0.054)和200mg(p=0.034)的Hb自基线变化明显升高。YuHetal2项针对日本(n=30)和白种人