指南解读《2019中国脑血管病临床管理指南》解读

指南解读《2019中国脑血管病临床管理指南》解读《2019中国脑血管病临床管理指南》（简称指南）在中国卒中学会第五届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2019（CSA&TISC2019）正式发布，主要涵盖以下七方面的内容：启动降低胆固醇治疗的时机与2018美国指南一致，指南指出：急性缺血性卒中患者启动降脂治疗前无需进行胆固醇水平检测。也就是说，不用过度关注血脂水平。对于在发病前已经服用他汀降脂或抗动脉粥样硬化治疗的患者，新指南的建议是：继续服用，推荐级别是IIa类；对于发病前未服用他汀者,建议院内启动他汀治疗，推荐级别是C级推荐。即发病后符合他汀药物治疗的患者，院内启动他汀是合理的，但还需要更多的证据来支持。缺血性卒中后降低胆固醇酯的低密度脂蛋白水平LDL-C到底降到多少合适呢？是不是越低越好呢？SPARCL亚组研究我们看到很多“1850”、“5018”，即：如果降到1.8mmol以下或50%以上的降幅，将使病人有很大临床获益。因此，中国新指南做出如下推荐：建议将LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dL）作为降低胆固醇治疗的参考目标值（IIa，C）。强化降低胆固醇治疗的最佳获益人群对于非心源性缺血性卒中患者，SPARCL亚组研究做了不同亚型分析，对于不同病因亚型、年龄、性别、基线胆固醇水平的患者，不论是否存在颈动脉狭窄及糖尿病，强化降低胆固醇治疗均有获益。对于合并房颤的心源性缺血性卒中患者是否有相同的作用呢？2017年一项多家医院的综合医疗保健服务系统的分析发现，在伴有或不伴有房颤的患者中，他汀依从性与复发性卒中风险降低之间均存在显著相关性。基于以上证据，中国新指南建议：合并心房颤动不能成为缺血性卒中患者不使用他汀类药物的理由（IIa类推荐，B级证据）。临床确诊的ASCVD，年龄≤75岁且无他汀治疗禁忌症的男性或女性患者，应启动或继续高强度他汀作为一线治疗（I类推荐，A级证据）。他汀类药物以外的降胆固醇治疗前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂）最近几年成为降脂领域新的热点。与他汀和依折麦布反馈性上调LDL-R不同，PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9直接上调LDL-R数量。FOURIER研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照、大型III期临床研究，全球共有49个国家、1,242个研究中心、27,564名患者，其中中国受试者1021名。纳入的患者包括心梗和PAD患者，终点首次出现血管事件的死亡（心梗和卒中），随访发现，应用依洛尤单抗可以显著持久的降低LDL-C,心血管事件（包括冠脉和脑卒中的复合终点）发生风险显著降低。ODYSSEYOUTCOMES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，中位随访时间长达2.8年，纳入人群主要为冠脉综合征患者。研究发现，随访4年左右主要终点事件降低15%。PCSK9抑制剂能把LDL-C水平降的很低，那么它的安全性如何呢？FOURIER亚组分析组内对比，依洛尤单抗治疗后不同LDL-C水平组间的安全性没有差异。OSLER-1研究是一项长达5年的开放标签、双盲、随机对照研究，受试者2:1随机接受依洛尤单抗+SOC（n=882），或仅接受SOC治疗（n=442），1年后，所有患者均接受依洛尤单抗+SOC治疗，随访时间5年的安全性数据表明，两组安全性没有差异。基于以上研究，中国新指南对PCSK9抑制剂做出如下推荐：在已使用优化他汀降脂治疗的，考虑为动脉粥样硬化性缺血性卒中患者中，测量血液胆固醇水平可能有助于从门诊患者中识别能够从PCSK9抑制剂治疗中通过降低随后的心血管源性死亡、心肌梗死或卒中而获益的门诊患者（IIb类推荐；B级证据）。联合降脂治疗由于他汀治疗的一些局限性，我们发现可以联合依折麦布，现在又有了新的联合治疗选择——PCSK9抑制剂。他汀类药物降胆固醇治疗的指导者与患者依从性卒中的全程综合管理和药物依从性需要重视。中国新指南推荐：缺血性卒中和其他并发的ASCVD患者应通过生活方式改进、饮食建议和药物治疗等得到相应管理（I类推荐；A级证据）高强度他汀类药物使用的安全性在有临床ASCVD的个体中，原本拟应用高强度的他汀类药物治疗，但存在禁忌征，或当其倾向于发生他汀类药物的不良反应相关时，中等强度的他汀类药物治疗在可耐受的情况下应该作为第二种选择（I类推荐；A级证据）暨南大学脑科学研究所副所长徐安定教授表示，指南的七个部分将分成七篇文章在SVN分期来发表，让国际同行了解中国卒中学会的声音，了解中国脑血管病研究的声音。据悉，该指南系脑血管病领域的风向标，内容包括脑血管病预防、诊疗、康复、组织化管理和卒中医疗质量控制等内容的全方位的脑血管病临床管理指南，采用流程图和推荐意见相结合的模式，贴近临床工作，实用性强，能更好地指导和帮助脑血管病相关医疗工作者开展工作。关于急性缺血性卒中的解读溶栓时间窗能扩大吗？3小时和3-4.5小时这两个静脉溶栓的时间窗，既往均有临床研究证实有获益。IST-3研究试图把时间窗扩展到6小时，结果为阴性。有系统评价纳入了多项阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓的试验，其结果表明，6小时内rt-PA静脉溶栓能增加患者良好预后，但绝大部分的获益是在3小时内。以上研究主要是基于CT影像指导下溶栓。然而，随着近年来对“组织窗”进一步的强调，超过4.5小时多模式MRI或CT选择性溶栓成为了研究热点。如WAKE-UP研究，对存在DWI-FLAIR不匹配的起病时间不明患者进行溶栓，取得了阳性结果；但是，ECASS-4EXTEND研究却得出了阴性结果，4.5-9小时有影像学不匹配的患者行溶栓后无明显获益，且死亡率增加。EXTEND研究更是发现4.5-9小时及醒后卒中患者在影像学指导下有选择性地溶栓是有获益的。然而，这个研究入选的患者，大血管闭塞居多，这类患者可能更需要的是取栓。由此，对于溶栓时间窗是否能延长，指南仍无明确推荐。溶栓的流程溶栓的相关处理溶栓时应密切监护基本生命体征。需紧急处理的情况有：颅内压增高、严重血压异常、血糖异常、体温异常、癫痫等。1.呼吸管理：必要时吸氧，维持氧饱和度＞94%。气道严重功能障碍者应予气道支持（气管插管或切开）及辅助呼吸，无低氧血症不需常规吸氧。2.心电监测：常规行心电图检查，有条件者持续心电监护24h以上以便早期发现心脏病变。避免使用加重心脏负担的药物。3.体温管理：体温升高的患者应寻找原因并处理；如有感染应予抗生素治疗。体温＞38℃予退热措施。4.血压管理：血压升高而其他方面都适合阿替普酶治疗的患者，应在溶栓前谨慎降压，使得收缩压＜180mmHg，舒张压＜100mmHg（I，B）未接受溶栓而计划进行取栓的：术前保持血压≤180/100mmHg是合理的（IIb，B）

溶栓后24小时内应保证血压小于180/100mmHg（I，B）5.血糖管理：高血糖：超过10mmol/L胰岛素处理，血糖维持在7.7-10mmol/L。低血糖：＜3.3mol/L时可给10%-20%葡萄糖口服或静注，目标是正常血糖。溶栓的给药剂量与方法：rt-PA0.9mg/Kg静滴（最大剂量90mg），10%在最初1min内静推，其余药物溶于100ml生理盐水持续静脉滴注1h。用药期间及用药24h内严密监护。患者应收入神内ICU或卒中单元，定期进行血压和神经功能检查评估：溶栓结束后2h内，每15min测量血压和神经功能评估；之后每30min一次持续6h；之后每小时一次直至24h。如出现严重头痛、高血压、恶心呕吐或神经症状体征恶化，立即停用溶栓药物并行头部CT。如收缩压≥185mmHg或舒张压≥100mmHg，增加血压监测次数并给予降压药物。鼻饲管、导尿管及动脉内测压管在病情许可下延迟放置。溶栓24h后，用抗血小板药物或抗凝药物前，应复查头部CT。关于溶栓的指南推荐年龄与时间窗：3h内，80岁以上：推荐rt-PA溶栓（I，A）3h-4.5h，80岁以上：获益尚不明确（IIb，B）出血风险：3h内症状严重的：虽出血风险增加但认可获益（I，A）4.5h内，出血风险高的：静脉给予低剂量rt-PA。用法：rt-PA0.6mg/Kg静滴（最大剂量60mg），15%在最初1min内静推，其余药物溶于100ml生理盐水持续静脉滴注1h。（IIa，B）不应因等待血液化验结果而延误静脉溶栓治疗（IIa，B）有潜在出血风险或凝血障碍疾病的患者，溶栓的安全性和有效性尚未确定（III，C）静脉rt-PA不适用于24h内曾使用过低分子肝素的患者，不论预防剂量或治疗剂量（III，B）溶栓前MRI检查发现少量（1-10个）微出血灶的患者进行静脉溶栓是合理的（IIa，B）溶栓前MRI检查发现大量（＞10个）微出血灶的患者，sICH风险明显增加，且临床获益不明确，如果有显著潜在获益则进行静脉溶栓可能是合理的（IIa，B）溶栓治疗过程中医师应充分准备应对紧急的不良反应，包括出血并发症和可能引起梗阻的血源性水肿（I，B）阿昔单抗不能和静脉rt-PA同时使用（III，B）无论是否桥接治疗，静脉溶栓后24h内启动抗血小板治疗是否存在风险尚不明确（IIb，B）病情严重性发病到治疗的时间会对预后产生重大影响，不能推迟溶栓来观察病情是否好转（III，C）轻型非致残性急性缺血性卒中(AIS)患者发病3h内可选静脉rt-PA治疗（IIb，C）手术外伤史手术后14d内可考虑静脉溶栓治疗，但需谨慎考虑手术部位出血风险与溶栓带来的获益（IIb，C）近期重大外伤史（14d内）未影响头部应谨慎考虑静脉rt-PA治疗，需要权衡伤口出血风险及卒中的严重程度及致残程度（IIb，C）7d内不易压迫部位的血管穿刺史，静脉溶栓的安全性及有效性暂不明确（IIb，C）静脉rt-PA可考虑用于7d内做过腰椎穿刺的急性缺血性卒中病人（IIb，C）症状以惊厥起病的AIS患者，若有证据认为肢体功能障碍来自于卒中，而非癫痫发作后麻痹，静脉rt-PA可能获益（IIa，C）血管疾病伴有已知或拟诊为颅外段颈动脉夹层，发病时间＜4.5h，静脉rt-PA治疗是安全的（IIa，C）（IIb，C）伴有已知或拟诊为颅内段颈动脉夹层，静脉rt-PA治疗有效性和安全性尚未明确（IIb，C）伴有小或中度（＜10mm）未破裂颅内动脉瘤，仍可进行静脉rt-PA治疗（IIa，C）合并巨大未破裂或不稳定颅内动脉瘤的患者，静脉rt-PA治疗有效性和安全性尚未明确（IIb，C）伴未破裂或未治疗颅内血管畸形，静脉rt-PA治疗有效性和安全性尚未明确（IIb，C）心脏疾病合并急性心肌梗死（MI），可以先按照合适的rt-PA剂量给予静脉溶栓，然后再给予PCI或支架治疗（IIa，C）合并近期MI（＞3个月），如果为非ST抬高型心肌梗死，可以rt-PA溶栓（IIa，C）合并近期MI（＞3个月），如果为ST抬高型心肌梗死，累积右心室/下壁，rt-PA溶栓可以获益（IIa，C）合并近期MI（＞3个月），如果为ST抬高型心肌梗死，累积左心室/下壁，rt-PA溶栓可能获益（IIb，C）重度AIS合并急性心包炎可能导致重度残疾，静脉rt-PA可能获益，需要心内科专家紧急会诊（IIb，C）轻度或中度AIS合并急性心包炎，静脉rt-PA溶栓获益和风险未知（III，C）重度AIS合并左心房或左心室血栓，可能导致重度残疾，静脉rt-PA可能获益（IIb，C）轻度或中度AIS合并左心房或左心室血栓，静脉rt-PA溶栓获益和风险未知（III，C）重度AIS合并心房黏液瘤，可能导致重度残疾，静脉rt-PA可能获益（IIb，C）重度AIS合并乳头状弹力纤维瘤，可能导致重度残疾，静脉rt-PA可能获益（IIb，C）AIS合并心血管或脑血管DSA术后，静脉rt-PA可以获益，取决于是否符合纳入标准（IIa，C）肿瘤AIS合并恶性肿瘤患者，静脉rt-PA溶栓的有效性和安全性未知，如果预计生存期＞6个月，无其他禁忌症，没有凝血功能异常或出血，可以考虑静脉rt-PA溶栓（IIb，C）合并神经外胚层肿瘤，可以进行静脉rt-PA溶栓（IIa，C）孕产期孕妇发生中到重度卒中，如果静脉溶栓获益超过子宫出血风险时，可能从静脉rt-PA溶栓中获益（IIa，C）产后14d内的AIS，静脉rt-PA溶栓获益和风险尚无充分证据（IIb，C）关于取栓的指南推荐1.发病6h符合以下标准时，强烈推荐机械取栓治疗：卒中前mRs评分0-1分缺血性卒中由颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞引起年龄≥18岁NIHSS评分≥6分ASPECT评分≥6分（I，A）2.机械取栓时，可以在静脉溶栓基础上对部分适宜患者进行动脉溶栓（IIa，B）3.发病6h内的大脑中动脉供血区的AIS，当不适合静脉溶栓或静脉溶栓无效，且无法实施机械取栓时，严格筛选患者后实施动脉溶栓是合理的（IIa，B）4.有血管内治疗指征的患者应尽快实施治疗。符合静脉溶栓标准时应首先进行静脉溶栓，同时桥接机械取栓。（I，A）5.静脉溶栓禁忌的患者建议将机械取栓作为符合条件的大血管闭塞的治疗方案（IIa，A）6.首选支架取栓装置进行机械取栓，也可酌情使用当地医疗机构批准的其他取栓或抽吸装置（IIa，B）7.大脑中动脉M2或M3段闭塞的患者可以考虑在发病6h内（股动脉穿刺）进行机械取栓治疗（IIb，B）8.大脑前动脉、椎动脉、基底动脉、大脑后动脉闭塞的患者可以考虑在发病6h内（股动脉穿刺）进行机械取栓治疗（IIb，C）9.卒中前mRS评分＞1分，ASPECT评分＜6分或NIHSS评分＜6分的颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞患者，可以考虑在发病6h内（至股动脉穿刺时间）进行可回收支架机械取栓，需要进一步随机对照实验数据证实（IIb，B）缺血性卒中抗血小板聚集治疗解读抗血小板聚集治疗推荐意见汇总1.单药抗血小板治疗氯吡格雷或阿司匹林依然是缺血性脑血管病患者的首选抗血小板药物。IST和CAST两项研究证明阿司匹林相比安慰剂可降低急性缺血性卒中的死亡率或残疾率；CAPRIE研究证实氯吡格雷相比阿司匹林显著降低复合血管事件的发生率。基于IST、CAST、CAPRIE等研究，本指南推荐阿司匹林（50-325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）单药治疗均可以作为首选抗血小板药物（I类推荐，A级证据）。SOCRATES研究显示，替格瑞洛与阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TIA患者主要终点事件发生率无显著差异，本指南不建议替格瑞洛用于轻型卒中的急性期治疗（III类推荐，B级证据）。2.双联抗血小板治疗CHANCE研究为临床早期治疗TIA和轻型卒中提供了循证医学证据，打破了脑血管病双抗治疗的禁区。该研究发现，相对于阿司匹林单药，双联抗血小板治疗组90天卒中发生的相对风险降低32%，绝对危险度降低3.5%，且未增加出血风险。2018年POINT研究二次分析结果显示轻型卒中或高危TIA患者双联抗血小板21天是最佳时长，再次验证了CHANCE研究的结果（研究设计详见图2）。CHANCE研究推动了国内外指南的更新。本次指南亦推荐：对于轻型卒中及高危TIA患者，在发病24h内启动双重抗血小板治疗[阿司匹林100mg，联合氯吡格雷75mg/d（首日负荷剂量为300mg）]，并持续21天，后可改成单药氯吡格雷75mg/d,能显著降低90天的卒中复发（I级推荐，A级证据）。CHANCE研究与POINT研究设计对比3.三联抗血小板治疗TARDIS研究比较三抗（阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫）和单抗（氯吡格雷）或双抗（阿司匹林联合双嘧达莫