妊娠与静脉血栓栓塞性疾病

妊娠与静脉血栓栓塞性疾病1231.肺栓塞（PE）：是以各种栓子阻塞肺动脉系统为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞等。

相关概念2.肺血栓栓塞症（PTE）：为来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床和病理生理特征。

PTE为PE的最常见类型，占PE中的绝大多数，通常所称PE即指PTE。43.肺梗死（PI）：是指肺动脉发生栓塞后，其支配区的肺组织因血流受阻或中断而发生坏死，称为肺梗死。

肺栓塞接踵发生肺梗死不足10％，原因是肺有肺A和支气管A双重血供，而且肺组织可以不经血管而与肺泡气直接进行气体交换。相关概念5

引起PTE的血栓主要来源于深静脉血栓形成（DVT）。PTE常为DVT的并发症。

DVT

血栓

脂肪羊水空气肺栓塞肺梗死（10％±）病因流行病学1.约30%的肺栓塞患者有无症状性静脉血栓形成；2.有症状的静脉血栓形成患者中，无症状性肺栓塞的发生率约占40%～50%；3.静脉血栓栓塞症在妊娠时更常见，且更难诊断；4.妊娠时静脉血栓栓塞症的发生率约为千分之0.76～1.72，是非妊娠的4倍；5.荟萃分析显示：三分之二的深静脉血栓形成发生在产前，且三个妊娠阶段发生率相当，43%～60%的妊娠相关肺栓塞发生在产褥期.

AnnInternMed1997;126:775-781.ArchInternMed2000;160:159-164.妊娠VTE的危害性1.在发展中国家肺栓塞是产妇死亡第一位的原因，目前在欧美分娩死于肺栓塞的比例是十万分之1.1～1.5；2.在英国，静脉血栓栓塞症占全部产妇死亡的三分之一；3.妊娠期与产褥期VTE发生率约0.5‰~7‰；3.死亡的原因主要是：延误诊断、延误治疗、不适当治疗、不适当的预防血栓形成。

AnnInternMed2005;143:697-706.AmJObstet

Gynecol2006;194:1311-1315.Obstet

Gynecol

Surv1999;54:265-271.BJOG2001;108:56-60.

妊娠期静脉血栓栓塞症的危险因素1.纤维蛋白产生增加；2.纤溶活性降低；3.凝血因子II,VII,VIII,andX是增高的；4.游离蛋白S水平降低；5.对活化蛋白C获得性耐受（acquiredresistance）；6.无并发症的妊娠可见凝血激活的表现：凝血酶原碎片F1+2及D-dimer增高；7.自妊娠25～29周到分娩后6周，下肢静脉血流速度大约减少50%；8.遗传倾向及抗磷脂抗体综合征、以前的血栓形成史等，增加妊娠与产后静脉血栓栓塞症危险。ThrombRes2004;114:409-414.Thromb

Haemost1999;82:1232-1236.妊娠期静脉血栓栓塞症的其他危险因素1.黑人；2.心脏病；3.镰刀细胞病（sicklecelldisease）；4.糖尿病；5.狼疮；6.吸烟；7.多胎妊娠（multiplepregnancy）；8.35岁以上孕妇；9.肥胖；10.剖腹产术（特别急诊剖）；最危险Obstet

Gynecol1999;94:595-599.BJOG2008;115:453-461.ThrombRes2007;120:505-509.孕妇DVT特点1.左下肢深静脉血栓明显多见，占70%～90%，原因可能因为受压明显：左髂静脉与右髂动脉交叉压迫致；2.髂静脉血栓形成发生率比非孕妇高，表现为腹痛、背痛及全腿肿胀。Obstet

Gynecol2006;107:468-470.AmJObstet

Gynecol2006;194:436-437.遗传性血栓形成倾向与静脉血栓栓塞症1.血栓形成倾向(thrombophilia)是指止血障碍患者易于发生血栓形成事件的临床征象，遗传性血栓形成倾向(inheritedthrombophilia)常见,西方国家发生率约15%;2.50%以上的妊娠妇女存在遗传/获得性血栓形成倾向，其中妊娠期VTE患者约50%有遗传性血栓形成倾向,但真正发生VTE的仅为0.1%;3.妊娠与血栓形成一样可引起循环血中凝血因子水平的变化,影响血栓形成倾向的监测，从而易于误诊.欧洲人妊娠期间血栓栓塞风险NEJM，2008；359（19）：2025～33妊娠期PTE的临床表现1.与其他PE类似，妊娠容易掩盖PE表现，易于漏诊；2.症状：呼吸困难，胸痛，咳嗽，出汗，咯血，晕厥等；3.体征：心动过速，呼吸急促，肺部啰音，发绀，心脏杂音等。DiagnosisofVTE

1.临床怀疑最关键，即使妊娠怀疑VTE患者最后确诊比例不足10%,而非妊娠为25%;2.妊娠与VTE典型表现混淆:下肢肿胀、心动过速、呼吸急促/呼吸困难；3.研究发现妊娠VTE患者猝死不常见,因此对有症状体征患者可快速进行客观检查;4.确诊前,除非严格禁忌症外,均给予低分子肝素或普通肝素,直至客观检查确诊。Lancet1997;350:1795-1798.Chest2008;133:Suppl:844S-886S.Thromboprophylaxisduringpregnancy,labourandaftervaginaldelivery.Guidelineno.37.London:RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists,2004.

妊娠VTE的实验室检查D-dimer

1.随妊娠而增高,前6个月阴性预测值是100%,阳性的敏感性为100%,特异性60%；2.阴性不能排除VTE,但加压超声与D-dimer均阴性有排除价值,阳性要进一步检查。妊娠VTE的辅助检查1.Compressionultrasonography(CU):在近端DVT普通人群敏感性为97%,特异性为94%,在妊娠时可选择,无危险，但CU对孤立性腓肠/髂静脉血栓形成准确性较低;2.胸片:适合于怀疑PE而CU正常者,为了排除其他诊断;3.磁共振直接血栓成像(Magneticresonancedirectthrombusimaging,MRDTI):对胎儿无害,对髂静脉有高度敏感性与特异性;

AnnInternMed1998;128:663-677.AnnInternMed2002;136:89-98.JUltrasoundMed1988;7:33-37.AJRAmJRoentgenol1980;134:753-758.妊娠VTE的辅助检查4.无MRI设备,可进行脉冲多普勒/CT检查髂静脉,但CT会使胎儿有放射线暴露;5.下肢静脉造影6.Ventilation–perfusionlungscanning:对胎儿接受放射线高于CTPA6~30倍,单独灌注扫描可减少放射线;轻度增加儿童癌症发生率;7.CTPA:对母亲的放射线损害大于通气灌注扫描(1.5~5倍),稍微增加母亲乳腺癌发生率.AnnInternMed2007;147:165-170.JObstet

Gynaecol2008;28:222-223.Radiology2006;240:765-770.Radiology2002;224:487-492.妊娠合并VTE的治疗CHEST2012;141(2)(Suppl):e691S–e736SSummaryofRecommendations1.妊娠妇女推荐应用LMWH预防或治疗VTE，而不用普通肝素（ⅠB）；2.孕妇VTE接受抗凝治疗，推荐应用LMWH以及Vit-K拮抗剂在孕早期（ⅠA），孕中晚期（ⅠB），即将分娩时（ⅠA）；3.对于试图怀孕的长期应用华法林者，可用LMWH替代，建议反复行妊娠试验，一旦怀孕则应用LMWH替代华法林（ⅡC）；4.建议对肝素严重过敏（如HIT）也不能用达那肝素（

danaparoid

）的孕妇限制应用磺达肝葵（

fondaparinux

）及静脉凝血酶抑制剂（ⅡC）；SummaryofRecommendations5.推荐孕妇避免应用口服凝血酶抑制剂（如达比加群，dabigatran）和抗Xa制剂（如利伐沙班，rivaroxaban；阿哌沙班，apixaban）（ⅠC）；6.应用华法林、醋硝香豆素（acenocoumarol）或肝素（UFH）的希望母乳喂养的哺乳期妇女继续应用（ⅠA）；7.应用LMWH、达那肝素或重组水蛭素（

r-hirudin

）的希望母乳喂养的哺乳期妇女继续应用（ⅠB）；8.哺乳期妇女建议不用磺达肝葵抗凝（ⅡC）；9.哺乳期妇女建议不用磺达肝葵抗凝口服凝血酶抑制剂和抗Xa制剂（ⅠC）；SummaryofRecommendations10.对于因血管适应症应用小剂量阿司匹林希望母乳喂养的的哺乳期妇女继续应用（ⅡC）；11.接受人工受孕妇女不推荐常规用预防血栓药（ⅠB）；12.接受人工受孕伴严重卵巢过度刺激综合征（severeovarianhyperstimulationsyndrome）患者建议预防性LMWH应用3月，待该综合征消失停用（ⅡC）；13.剖宫产无易栓危险因素者不推荐应用预防血栓药，可早期活动（ⅠB）；14.对于剖宫产术后存在1个主要或至少2个次要VTE危险因素者，在医院分娩后推荐应用血栓形成预防药物（预防性LMWH）或对抗凝剂过敏患者采用机械性预防措施（弹力袜或间歇性充气加压方法）；SummaryofRecommendations15.VTE特高危剖宫产术后，且在产褥期持续存在多种血栓栓塞危险因素者，推荐联合预防性LMWH加弹力袜和/或间歇充气加压优于单独应用LMWH（ⅡC）；16.分娩后持续存在明显高危因素者，推荐出院后延长预防性抗凝治疗达分娩后6周（ⅡC）；17.妊娠合并急性VTE患者推荐按公斤体重调整剂量的皮下LMWH而不用普通肝素（ⅠB）；18.妊娠合并急性VTE患者推荐产前应用LMWH而非华法林（ⅠA）；19.妊娠合并急性VTE患者推荐抗凝治疗至少达产后6周（总疗程至少3月）（ⅡC）；SummaryofRecommendations20.接受公斤体重LMWH的孕妇计划分娩时，推荐剖宫产或引产前停用LMWH至少24h（为了椎管内麻醉）（ⅠB）；21.之前有VTE病史的孕妇推荐应用预防性或中等剂量LMWH或华法林使INR达2-3之间达产后6周（ⅡB）；22.VTE复发低危孕妇（一过性危险因素导致单次VTE发作，而非因妊娠或应用雌激素），推荐产前警惕而不预防用药（ⅡC）；23.VTE复发中-高危孕妇（单次无诱因VTE或妊娠/雌激素相关VTE，未接受长期抗凝治疗的之前多次无诱因VTE），推荐产前应用预防性或中等剂量LMWH预防（ⅡC）；SummaryofRecommendations24.

对于长期接受华法林的孕妇，建议孕期按公斤体重给予LMWH剂量或给平时治疗量的75%，待产后恢复长期剂量，不要给予预防性LMWH剂量（ⅡC）；25.对于无VTE史但已知是纯合子VLeiden或凝血酶原20210A突变或有VTE阳性家族史的孕妇，建议产前应用预防性或中等剂量LMWH，产后预防应用预防性或中等剂量LMWH或华法林使INR达2-3达6周（ⅡB）；26.

对于无VTE史但有其他所有血栓形成倾向或VTE家族史的孕妇，建议产前警惕，产后预防性应用预防量或中等剂量LMWH，对于无蛋白C或S缺乏女性可给予华法林使INR达2-3之间（ⅡC）；SummaryofRecommendations27.无VTE病史和家族史，但确定为纯合子VLeiden或凝血酶原20210A突变的孕妇，建议产前警惕，产后预防性应用预防量或中等剂量LMWH或华法林6周（ⅡB）；28.无VTE病史和家族史但有其他所有血栓形成倾向的孕妇，建议产前、产后警惕，不需药物预防（ⅡC）；29.反复早期流产（3次以上10周内流产）推荐筛查抗磷脂抗体（antiphospholipidantibodies，APLAs）（ⅠB）；30.对于临床（依据3次以上流产史）或实验室达到APLA诊断标准女性，建议产前给予预防性或中等剂量UFH，或预防量LMWH加小剂量阿司匹林（75~100mg/d）（ⅠB）；SummaryofRecommendations31.有遗传性易栓症和妊娠合并症病史的女性，不推荐预防性抗栓治疗（ⅡC）；32.对于有先兆子痫危险性的孕妇，建议自妊娠中期开始应用小剂量阿司匹林（ⅠB）；33.有2次及以上流产但无APLA和易栓症的女性，反对预防性抗栓治疗（ⅠB）；34.有机械性心脏瓣膜的孕妇推荐下述抗凝措施之一（ⅠA）：（1）整个妊娠期间应用体重计算的LMWH；（2）整个妊娠期间应用体重计算的UFH，每12h皮下注射1次，使APTT延长至少2倍；（3）LMWH或UFH用至孕13周后更换为华法林，接近分娩时恢复LMWH或UFH。SummaryofRecommendations35.血栓栓塞风险性非常高而上述LMWH与UFH剂量安全性与有效性有担忧时（如老年二尖瓣置换或血栓栓塞史），建议整个妊娠期间用华法林替代LMWH与UFH（ⅡC）；36.有人工瓣膜的孕妇建议附加小剂量阿司匹林75~100mg/d（ⅡC）。ManagementofVTEduringPregnancy

1.妊娠期VTE治疗和预防的中心是普通和低分子肝素的应用,因为华法林可通过胎盘并损害胎儿,而普通与低分子肝素均不能通过胎盘;2.华法林胚胎病(Warfarin

embryopathy)特点是:面中部发育不良、斑点状软骨钙化、脊柱侧凸、四肢近侧短小、指趾骨短小；在妊娠6~9周接触药物的发生率为5%；3.在妊娠3~6月或7~9月的早期应用华法林可引起胎儿颅内出血和脑裂畸形.AmJObstet

Gynecol2007;197(5):457.e1-457.e21.Thromb

Haemost2001;85:609-613.JKoreanMedSci2003;18:764-767.ThrombRes1984;34:557-560.ManagementofVTEduringPregnancy

5.普通肝素可用于妊娠与产褥期,但首选LMWH，非妊娠按体重计算的qd给药的LMWH,妊娠时分开给予,原因在于妊娠时肾脏排泄增加,推荐bid;6.LMWH的皮肤过敏反应罕见,如:瘙痒、荨麻疹、红班，更罕见的如皮肤坏死；LMWH的交叉过敏见于不同品种更换时,可用fondaparinux

替代(直接抑制Xa因子);7.可回收腔静脉滤器仅适用于抗凝禁忌或分娩2周内发生广泛VTE者;8.妊娠DVT患者不推荐卧床休息Blood2005;106:401-407.Chest2008;133:Suppl:340S-380S.Thromb

Haemost2002;87:182-186.BrJHaematol2006;134:590-595.AmJObstet

Gynecol1999;181:1113-1117.Obstet

Gynecol2003;101:1307-1311.JThromb

Haemost2003;1:859-861.早期妊娠推荐初始LMWH治疗VTE的剂量NEJM，2008；359（19）：2025～33依据体重及危险性产前预防性LMWH剂量AnticoagulantTherapyduringLaborandDelivery

1.美国局麻与疼痛医学会推荐:在预防性应用低分子肝素12h后或治疗性应用24h后可施行蛛网膜下腔麻醉,普通肝素停止后6h,且APTT正常后可进行轴索阻滞(neuraxialblockade)充分抗凝患者不行轴索麻醉,因为可引起脊髓血肿;2.分娩后无持续性出血,在12h内可开始低分子肝素治疗;3.预防性低分子肝素应至少在拔除硬膜外导管12h后给予;4.轴索麻醉后治疗性低分子肝素术后24h后给予,或分娩后在足够止血条件下开始;Anesthesiol

Clin2008;26:1-22.Reg

AnesthPainMed2003;28:172-197.

AnticoagulantTherapyduringLaborandDelivery

5.低分子肝素与华法林规范治疗推荐分娩后第一天开始，二者重叠至少5天，连续2天INR达2~3，华法林至少服用4~6周,或总疗程至少达6月,VTE为复发或有易栓症抗凝至少12月;6.血栓形成后综合征(post-thromboticsyndrome)见于有DVT史的60%的患者,可引起严重并发症,加压长筒袜