血栓栓塞性疾病与妊娠

血栓栓塞性疾病与妊娠〔优选〕血栓栓塞性疾病与妊娠一、浅表静脉血栓形成：

大隐静脉系统可发生浅表静脉血栓形成，浅表血栓静脉炎常有浅表静脉曲张，多由于静脉插管所致。局部可有红肿、压痛。其治疗是止痛，弹力支持及休息。假设不好转或疑有深静脉受累，需采用适当的诊断方法，假设证实有深静脉受累，需用肝素。

二、深静脉血栓形成(DVT)

多数孕妇为下肢DVT(2／3或3／4为下肢)。

1.临床表现：因人而异，取决于闭锁的程度及炎症反响的强度，Ginsberg(1992)报道58／60例发生于左腿，另2例为双侧。Gherman(1999)80％发生于左腿。双下肢肿胀程度不同，可相差≥2cm，局部有明显的压痛，典型的产后血栓静脉炎累积双下肢，称为"股白肿"(phlegmasiaalbadobns)或称为牛奶腿"milkleg"。常突发开场，严重疼痛，小腿、大腿肿胀，栓子常累及足至髂股部位的深静脉系统，偶有反射性的动脉痉挛，造成苍白、肢冷、脉弱。小腿疼痛，自发性或挤压时疼痛或牵拉时(Achilles)肌腱疼痛(Homansign)是由于牵拉肌肉或挫伤，后者更常见于早期产褥期。可能是小腿与产床支架不适当接触所致。深股，及髂外V，胸腹手术，脑血管意外及急性心梗患者中DVT的发生率高，手术中或术后24-48h小腿V发生血栓，活动后大局部消失，5-20％可达高位深V，3-10％术后4-20日内引起PE，盆腔V血栓多见于妇科手术后，下肢浅V中，20％与DVT有关。2.V血栓形成的条件：见后(肺栓塞中)

3.DVT的检测方法：50％的患者无病症(1)下肢静脉造影：最准确，定位，范围及侧支建立(2)电阻抗静脉图像法：(impedanceplethysmography，IPG)：下肢血容量改变引起电阻改变，测定静脉血流情况，如静脉回流受阻，静脉容量及最大静脉回流量下降，对膝以上血流量的变化敏感性较高．(3)放射性纤维蛋白原测定：计数纤维蛋白元量，当计数增加20％以上说明该处有血栓形成．需在血栓形成前做，否那么纤维蛋白原不再沉积．孕期不宜

4．彩色多普勒血管超声：血栓形成血流在静脉中的响声消失，并可见血管阻塞，确定部位及侧支循环是否建立．目前，彩超检查是首选的检查方法．实时超声-二维及彩超可检查近端的DVT，(ACOG2000)Lensiel(1989)220例非孕妇疑DVT，比照静脉造影及实时超声评估股及帼静脉，有血栓形成不可挤压(noncompressibly)及无血栓形成(compressibly)为可挤压，后者中142／143正常静脉造影所见(特异性99％)．66例有近端静脉血栓形成，股静脉或帼静脉或二者均为不可挤压。Galdhaber(1998)超声挤压1／3患者为阴性，却发现发生了PE，这是由于血栓形成已栓塞或深部盆腔静脉，超声不能接近所致。孕妇中PE来自髂静脉较多。5．MRI：超声诊断可疑或超声阴性但临床高度疑心时可做MRI，从解剖上能清楚地看到腹股沟韧带上的部位，时相扫描可诊断有无盆腔静脉血流，此外，可扫描矢状及冠状平面，有报道在未孕妇女诊断DVT，MRl100％的敏感性，90％的特异性，44％无DVT，显示无血栓形成的情况。可鉴别蜂窝组织炎、水肿、血肿或静脉炎。6．CT：可评估下肢，需比照剂放射I13l，放射暴露对胎儿可忽略，但盆腔放射量大，不宜。三、肺栓塞(Pulmonaryembolism，PE)为孕产妇死亡的重要原因之一。Koonin等(1997)报道在美国1987-1990年1,459例妊娠有关的死亡中，血栓性肺栓塞占20％。PE是1994-1996年导致英国孕产妇直接死亡的首位原因(DeSwier,2000)。目前，血栓栓塞性疾病在兴旺国家是孕产妇死亡的首要原因。我国近年来妊娠期肺栓塞引起孕产妇死亡的情况也相继有所报道，Chan等(2001)报道自1998至2000年3年香港的16，993例分娩中血栓栓塞的发生率类似于白种人群。妊娠期PE的发生率自l／5,300至l／31,000不等(平均约为1／6400),未治疗的PE死亡率可高达30％，而治疗的患者的死亡率为3％，因此，及时的诊断及治疗十分重要。妊娠期的PE多来自下肢深静脉或盆腔静脉的血拴，是有可能预防的，70-95％来自DVT，原发部位是下肢深V，占90-95％。由于放射诊断及抗凝治疗均可能对胎儿有一定的影响，需引起注意。PE的发生与病理生理变化

一、妊娠期的生理改变

1．妊娠期血液凝集因子增加、纤维溶解活性降低，孕妇处于高凝状态，易发生血栓形成。高凝状态是由于除XI及XIII因子外，其余凝集因子均增加，凝血酶原时间缩短，抗凝血酶III水平下降，凝血酶生成增加，以及对内源性抗凝物(C蛋白)抵抗的增加及辅助因子(S蛋白)浓度的降低所致。这些生理改变持续至产后二周方恢复正常。血小板粘着性增加及寿命降低，纤溶系统成分缺乏，纤维蛋白原异常，狼疮抗凝物存在，静脉壁内皮细胞纤维蛋白溶酶元激活剂降低，纤维蛋白溶酶元及纤维蛋白酶抑制剂的增加。

2．妊娠期静脉回流障碍：由于增大的子宫压迫髂静脉及下腔静脉，使静脉回流发生障碍，血流淤积，引起血管内皮细胞受损，血管壁发生改变可导致血栓形成。由于左下肢静脉回流至下腔静脉的途径迂回而又延长，因此，左下肢血栓形成较右侧多见。

3．孕酮的作用：可使静脉平滑肌松弛，血流缓慢，下肢静脉发生淤血，增加了深静脉血栓形成的可能性。二、遗传缺陷某些妇女具有血栓性疾病方面的遗传缺陷，使其血栓形成倾向的增加，更易发生高凝状况，反复发生静脉血栓栓塞。这些缺陷包括抗凝血酶III缺陷、C蛋白和S蛋白缺陷、前凝血酶基因变异、甲基化四氢叶酸复原酶(MTHFR)变异和V及IX因子缺陷，V因子莱顿(Leiden)及G20210A凝血酶元的突变，狼疮抗凝物或心磷脂抗体的存在都与C蛋白的激活降低有关。血栓栓塞性疾病的个人史和家族史也提示血栓症的可能。三、其他高危因素的存在：引起血栓栓塞性疾病的危险因素还包括年龄大于35岁、手术如：剖宫产(5倍增加)，长时间卧床(保胎、孕吐输液)，重大于80公斤、多产、感染／败血症、先兆子痫和严重的内科疾患(机械心脏瓣膜-抗凝冶疗、炎症性肠疾病、肾病综合症等)。血栓栓塞性疾病是多种危险因素相互作用的结果。Virchow的经典三联好发因素，即高凝状态、静脉淤滞和血管损伤，在每次妊娠中都不同程度地存在，孕妇的血栓栓塞性疾病的危险是一样年龄非孕妇的5倍，但是正常的妊娠本身有一定的保护机制来防止血栓形成，如：肝脏可去除已激活的凝集因子；；血液中的循环抑制物亦可灭活激活的凝集因子；纤维蛋白酶可溶解纤维蛋白，此外，还有抗凝血酶III；C蛋白等，只有在血栓形成的条件与正常的保护机制失衡时，血栓才会形成。

四、PE发生后的病理改变：

1．呼吸系统的变化：(1)肺泡死腔增大：栓塞区域出现通气-灌注失常；无灌注的肺泡不能进展有效的气体交换，使肺泡死腔变大。(2)通气受限：栓子释放的5-羟色胺、组织胺、缓激肽等，都可引起死腔形成及支气管痉挛，使气道阻力增高，通气受限。(3)肺泡外表活性物质减少，出现充血性肺不张，可引起咳血。(4)低氧血症。2．血液动力学的改变：

(1)血管阻塞：当血管床有50％被阻塞时，可出现肺动脉高压。

(2)栓塞前如有严重的心肺疾患，对肺栓塞的耐受性差，肺A高压的程度会更为严重。

(3)神经体液因素除引起肺动脉收缩外，还可引起冠状动脉、体循环血管的收缩，导致呼吸、心脏骤停。3．神经体液介质的变化：栓子在肺血管内移动时，可引起各种血管活性物质的释放，刺激肺泡壁上的受体，导致呼吸困难、心率快、咳嗽、支气管及血管痉挛，血管通透性增加，损伤肺功能。[临床表现]70％的PE来自下肢深静脉血拴，Moser及同事(1994)报道近40％的有深静脉血栓形成的无病症患者伴有肺拴塞。尤其是来自深盆腔静脉的妇女常无病症，直至肺栓塞的病症发生。妊娠期的下肢深静脉血栓主要见于长期卧床保胎用B受体兴奋剂或长期卧床治疗孕吐等或盆腔手术(如剖宫产术)后的患者。少数栓子来自于右心或其它部位。过去认为大多数肺栓塞病例发生在产后，但现在许多报道发生于产前也常见，各约1／2。发生于产后者死亡率更高。PE发生时的临床表现主要取决于栓子栓塞的部位及栓子的大小。(一)小的栓塞：某些可无临床病症，尤其是栓塞在肺血管的终末端时，但在小的血栓的根底上，血凝块容易扩大，成为大的栓子。因此，可出现逐渐进展性的呼吸困难，胸片检查可无异常的发现。每天两次低分子量肝素时，硬膜外麻醉的平安性值得担忧，应在末次注射24小时前方可进展。血栓栓塞性疾病的个人史和家族史也提示血栓症的可能。有4％的患者扫描正常，但肺A造影却发现有肺栓塞的存在。(七)螺旋CT及核磁共振：螺旋CT对诊断PE有益，但准确诊断扫描层面下的栓子也有一定困难。放置中心V压导管，测量中心V压，控制输液量血栓栓塞性疾病的个人史和家族史也提示血栓症的可能。(三)肺A血管造影：为目前诊断PE最准确、可靠的方法。70％的PE来自下肢深静脉血拴，Moser及同事(1994)报道近40％的有深静脉血栓形成的无病症患者伴有肺拴塞。G20210A凝血酶元的突变，狼疮抗凝物或心磷脂抗体的存在都与C蛋白的激活降低有关。每天两次低分子量肝素时，硬膜外麻醉的平安性值得担忧，应在末次注射24小时前方可进展。(二)肺通气扫描(V／Q)：为最小的有创操作，是目前PE诊断首选的方法之一。点，维持收缩压在12kPa以上。2．血液动力学的改变：755例中33例诊断了肺栓塞，几乎所有的患者均有异常的高、中、低可能性V／Q扫描结果(敏感性98％，特异性10％)，116例高可能性中，88％肺A造影均有肺栓塞，但有肺栓塞的患者中，仅有少数为高可能性异常的通气-灌注扫描(敏感性41％，特异性97％)。其治疗是止痛，弹力支持及休息。其治疗是止痛，弹力支持及休息。生理死腔增大，死腔气、潮气量的比值>40％时，提示有PE，并可见肺内分流量增加。每天监测国际标准比(INR)，调整华发令用量，使国际标准比在2.这些病症及体征的存在，说明有很强的肺栓塞的可能性。肝素〔heparin〕：为孕期首选的抗凝药物。(二)中等大小的A栓塞：可发生胸部不适，气短、胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困难的呼吸系统的病症或明显的焦虑不安。查体可有呼吸快、心率快、紫绀、胸膜摩擦音、肺部罗音等体征。这些病症及体征的存在，说明有很强的肺栓塞的可能性。尤其是持续气短要引起注意，呼吸过快也是常存在的表现，多数病例心电图正常，偶有右轴偏移。胸片常可以是正常的，即使大的肺栓塞有咯血，胸膜痛，气短典型的三合一表现，也仅有20％的患者可见有胸片的改变，胸片也可有或无栓塞部位的肺不张或肺堵塞的表现。(三)大的A栓塞：出现突然的呼吸困难、烦躁不安、出冷汗、晕厥、休克、急性右心衰竭的病症、甚至突然死亡。心血管系统的主要体征有心动过速、甚至有舒张期奔马律、肺A2亢进、主A瓣及肺A瓣第二音分裂、休克、紫绀、中心V压升高、颈V怒张、肝大。肺部的主要体征有：呼吸快、湿性罗音、胸膜摩擦音、喘息音及肺实变的体征。EKG有右轴偏移、T波倒置、及右束支传导阻滞。血气分析发现有：Pa02及PaC02均低，胸片示有充血性肺不张或肺堵塞，多在栓塞后12-36h出现。据1997年美国妇产科学会报道：主要的临床表现包括呼吸过快(89％)，气短(81％)，胸痛(72％)，不安(59％)，咳嗽(54％)，心动过速(43％)，咳血(34％)。某些病例有肺A第二音亢进，罗音，胸膜摩擦音，EKG可有右轴偏移等。[诊断]根据上述典型的病症及体征，需及时进展以下检查：

(一)血气分析(ABG)：较大的PE可显示PaO2下降(小于85mmHg)和A-a梯度上升(大于20mmHg)。需注意在晚孕期卧位的PaO2可以比直立位低15mmHg。(二)肺通气扫描(V／Q)：为最小的有创操作，是目前PE诊断首选的方法之一。以锝(99mTc)标记的白蛋白微球V注射(胎儿暴露的放射剂量可忽略不计)，微球粒子进入肺血管床，能准确地描绘出肺血流的分布。与扫描一起，可增加该项检查的准确性。让患者吸入133Xe放射性气体或99mTc标记的药物雾化吸入，显示通气情况，在肺栓塞的患者有大的灌注缺失与通气不附。美国国家心、肺及血液研究机构对于933例患者用通气-灌注扫描的方法诊断肺栓塞的敏感性及特异性进展了前瞻性研究(1990)，其中931例进展了闪烁法，755例行肺A造影。755例中33例诊断了肺栓塞，几乎所有的患者均有异常的高、中、低可能性V／Q扫描结果(敏感性98％，特异性10％)，116例高可能性中，88％肺A造影均有肺栓塞，但有肺栓塞的患者中，仅有少数为高可能性异常的通气-灌注扫描(敏感性41％，特异性97％)。322例中度可能性异常扫描的患者中，肺A造影33％有肺栓塞，而低可能性的病例中，仅为12％有肺栓塞。有4％的患者扫描正常，但肺A造影却发现有肺栓塞的存在。结论认为：扫描高可能性者中，常说明有PE的存在，而PE的患者中，只有少数的患者为高可能性的扫描结果。低可能性的扫描即使临床明显疑心，PE的可能性也很小。中可能性的扫描结果无助于诊断PE。(三)肺A血管造影：为目前诊断PE最准确、可靠的方法。造影显示血管腔内有充盈缺损或肺A突然中断，局限性肺叶、肺段血管纹理减少或呈剪枝征象，那么有助于诊断。此法为有创性，操作复杂，评估第三分支肺A有一定的困难，有4％-10％的放射并发症的可能性，如心脏穿孔，心律失常、支气管痉挛、过敏反响及血肿等，甚至可发生死亡，死亡率为0．4％。(四)胸部X线表现30％的PE病人胸片正常，异常时可见膈肌抬高、肺不张和胸腔积液，结果正常亦不能排除PE的可能。胸片异常的患者可能有以下的表现：1．浸润阴影：阴影为肺出血、水肿引起，为圆形或密度上下不等的片状影，好发于后基底段，阴影数日内可消失。2．局限性或普遍性肺血流减少：阻塞部位肺纹理减少及肺野的透亮度增加。3．肺梗死的X线表现：于栓塞后的12小时至一周出现实变的阴影，为楔状或截断的圆锥状阴影，底部与胸膜相连，顶部指向肺门，在肺下膈角区多见。4．肺A高压的表现：未堵塞的肺A内血流突然增加，高度充血及扩张，肺A逐渐增粗，横径>15mm诊断意义更大。5．一或双侧横膈抬高，胸膜粘连、增厚所致。6．Hampton驼峰征：肺内实变的致密区，呈园顶状，顶部指向肺门，Westernmark征：栓塞近侧肺血管扩张，而远侧肺纹理缺如。7．广泛的肺小A栓塞时，出现急性肺源性心脏改变，右心影扩大，伴上腔V增宽。(五)ECG检查：ECG通常显示心动过速，但也可以完全正常。大面积的肺栓塞，ECG会显示“S1、Q3、T3〞图形(I导联宽大的S波，III导联出现Q波和出现T波倒置)，V1一V4导联T波倒置和右束支传导阻滞；急性右心扩张及肺A高压，表现为心轴明显右移，极度顺钟向转位，多数患者ECG正常。(六)数字减影血管造影：以低分子造影剂作为对照，并以计算机为辅的X线成像技术是诊断PE的有效方法。有时此法使肺段间的淋巴结表现的可像肺栓塞。(七)螺旋CT及核磁共振：螺旋CT对诊断PE有益，但准确诊断扫描层面下的栓子也有一定困难。核磁共振血管造影是有前途的手段，但现有技术不能对节段缺陷充分显影。这两种技术在孕妇身上进展研究尚不够。(八)其他检查：

1．白细胞、血沉、乳酸脱氢酶、转胺酶、胆红素及肌酸磷酸激酶可升高，可溶性纤维蛋白复合物、血清纤维蛋白降解产物在PE时其阳性率为55％-75％，二者均阳性，有助于PE的诊断。血清D-二聚体(D-dimer)阴性有很好的阴性预告值。

2．肺功能测定：生理死腔增大，死腔气、潮气量的比值>40％时，提示有PE，并可见肺内分流量增加。[处理]识别有血栓栓塞性疾病风险的孕妇，据其情况提供个体化的预防措施很重要。病史中要记录有无血栓栓塞性疾病的个人或家族义。假设有需进展血栓栓塞倾向的筛查，如抗凝血酶III、C蛋白、S蛋白和狼疮抗凝物。对有心脏机械换瓣、心房纤颤、创伤、长时间卧床或手术后的妇女也要进展筛查，及时开场预防性的抗凝治疗。对已发生明显临床病症、高度疑心PE者，需立即开场积极的抗凝治疗。(一)抗凝治疗的药物：1.肝素〔heparin〕：为孕期首选的抗凝药物。分子量为12,000－16,000d(道尔敦)，肝素不通过胎盘，不进入乳汁，对胎儿及哺乳期的婴儿平安，不增加流产、早产及围生儿的死亡率。主要的用药并发症是出血，尤其是手术或分娩期，在实验室数据的监查下，严格控制用量，可减少出血的危险。使用肝素时的其他并发症是血小板减少及骨盾疏松，血小板减少常在用药后2-3周出现，发生率约为3－6％。骨质疏松发生于长期用药长于6月，并剂量达15,000-20,000U/日，尤其是在吸烟者。个别有注射部位的局部过敏(瘙痒性皮疹)。骨折的发生率小，多数骨密度改变在停顿冶疗和哺乳1年内逆转。2．低分子量肝素(1ow-molecularheparin)：是肝素家族衍生物，平均分子量是4000-5000d。小于常规肝素的剂量给药，有较长的半衰期。可有效的预防及治疗血栓形成，很少有出血的并发症。其他的优点是每日只给药一次，皮下给药许多都不需监护。(Lensing等，1999)。目前低分子肝素在孕妇中的应用尚有限。比高分子肝素造成血小板减少、骨质疏松的几率小。3．华发令(warfarin)：口服抗凝剂，华发令会通过胎盘，早孕期使用会造成胚胎异常。母乳中出现的量少，因此哺乳期可以使用。华发令在妊娠6－11周用药可引起“华发发令特异性胚胎病变〞，包括有：胎儿鼻骨发育不良、骨诟发育不良和生长受限。此外，尚有胎儿、新生儿出血、畸形等发生。孕期任何时间用药，均可能引起胎儿出血，此外，华法令及相关的化合物，抑制维生素K依赖的凝集因子，通过胎盘也可损坏胎儿的凝血功能和引起胎儿生长受限。(二)预防性抗凝：1．血栓栓塞疾病的低危患者：仅有一次前次血栓栓塞性史，可用小剂量阿司匹林75mg／日或整分子肝素5000单位每12小时皮下，确诊妊娠开场直到分娩停用。分娩后改为连续使用肝素6周或2－7天后换成华发令，连续用5周以上。2．血栓栓塞性疾病高危患者：有一次以上的前次血栓栓塞性史，或虽然仅有一次前次血栓栓塞性史但有血栓栓塞的家族或血栓症化验检查阳性者。肝素7500－10,0OOU，皮下，每12小时，或低分子量肝素依诺40mg/日。确诊妊娠开场或在前次妊娠发生血栓栓塞的孕期前4－6周开场抗凝治疗，产后继续用肝素6-12周或2-7天后改用华发令。(三)治疗性抗凝

美国妇产科学会(2000)推荐的剂量为：静脉输入负荷量80U/kg(最低为5000U)，接以15－25U／kg／h,4小时后测APTT。假设为皮下给药，在末次给药后6小时测APTT，应为对照的1.5倍。其他可承受的方法还有：开场用冲击量5000－10,000U静脉给药后，接以1000U／h，维持此量至APTT2倍延长。连续静脉给药5000U每4小时一次，或7500U每6小时一次，皮下给药可10，000U，每8小时一次或20,000U每12小时一次。总之，全日量在25，000-40,000U。孕期任何时间用药，均可能引起胎儿出血，此外，华法令及相关的化合物，抑制维生素K依赖的凝集因子，通过胎盘也可损坏胎儿的凝血功能和引起胎儿生长受限。生理死腔增大，死腔气、潮气量的比值>40％时，提示有PE，并可见肺内分流量增加。2．血液动力学的改变：假设有需进展血栓栓塞倾向的筛查，如抗凝血酶III、C蛋白、S蛋白和狼疮抗凝物。500ml静点，或多巴胺20mg+5%葡萄糖500ml静解痉：可用氨茶碱类药物。血栓栓塞性疾病的个人史和家族史也提示血栓症的可能。1．呼吸系统的变化：(1)肺泡死腔增大：栓塞区域出现通气-灌注失常；据1997年美国妇产科学会报道：主要的临床表现包括呼吸过快(89％)，气短(81％)，胸痛(72％)，不安(59％)，咳嗽(54％)，心动过速(43％)，咳血(34％)。病史中要记录有无血栓栓塞性疾病的个人或家族义。识别有血栓栓塞性疾病风险的孕妇，据其情况提供个体化的预防措施很重要。(三)肺A血管造影：为目前诊断PE最准确、可靠的方法。(3)放射性纤维蛋白原测定：计数纤维蛋白元量，当计数增加20％以上说明该处有血栓形成．需在血栓形成前做，否那么纤维蛋白原不再沉积．孕期不宜