csa应用难治性肾病综合征课件

CsA在难治性肾病综合征中的应用难治性肾病综合征的认识排除:“假”难治“真”难治“真”难治-（1）病理类型难治膜增生性肾小球肾炎（MPGN)局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)膜性肾病(MN)中，重度系膜增生性肾小球肾炎（包括部分IgA肾病)肾小球轻微病变性肾病（部分）病理类型轻，但出现：激素依赖激素抵抗激素加用其他免疫抑制药物无效“真”难治-（2）难治性肾病综合征的治疗困惑大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用激素依赖、激素抵抗、频繁复发细胞毒类的副作用及疗效不佳

嘌呤抑制剂起效的相对缓慢难治性肾病综合征复杂的免疫病理机制循环及局部产生的免疫复合物在肾小球基底膜上沉积炎症细胞（单核、淋巴、中性粒细胞）浸润及损害补体系统激活各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中B7CD

28CD

40MHC

IIMAP

kinasesIL-2

ROtherT

cellB

cellTarget

of

rapmycinIL-15,

IL-7,

IL-9

et

al.Cyclin/CDKG2SGCCalcineurinFK506,

CsAGC(TOR)SirolimusT

cellGC-RIL-2NF-

BI

Banti-IL-2R舒莱、赛尼哌G1AzaMCTXanti-CD40

anti-CD40Lde

novonucleoMtMiFde

syntheLsEiFsTCROCDK4T3CD40

L免疫细胞活化过程FTY720诱导归巢免疫抑制剂第一代GC，CTX，AZA第二代第三代CsAMMF，

FK506，

Sirolimus第四代OKT3，Anti-IL2-R，

FTY720

，Anti-CD40，Anti-CD40L，Leflunomide，Anti-CD80/CD86，…化学结构素CH3CHCHCH2H

CH

CH3CHON

CH

CMeValAbuMeGlyMeLeuMeLeuMeLeuCH3D-Ala

AlaMeLeuValO环孢素分子结构作用机制1)新山地明抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-22)新山地明抑制细胞毒性T淋巴细胞增殖3)新山地明抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T淋巴细胞表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性Cs

A抗原提呈细胞供体HLAIL-

1IL-

2T辅助细胞CD

4T辅助细胞CD

8Cs

AIL-2受体IL-2受体IL-4,5,6受体IL-

4

,5

,6CD

4CD

8B细胞B细胞CD

4CD

8B细胞补体激活肾免疫反应的激活和扩增脏细胞免疫

体液免疫T辅助细胞CD

4IL-

2Buurman

WA

et

al.

J

Immuol.

1986;136:4035-4039Morris

PJ.

Cyclosporine.

In:

Morris

PJ,

ed.

Kidney

transplantation:

Principles

and

Practice.

3rd

ed

1988:285-3174)新山地明作用于细胞周期的G0和G1期作用机制:新山地明不同于其他免疫抑制剂与传统免疫抑制剂相比,新山地明的选择性作用机制未导致骨髓抑制(动物模型和人体研究证实)1显著降低严重感染2-5显著降低排斥反应发生率3-6Wish

JB.Transplant

Proc

1986;18(suppl

2):15-18CanadianMulticentreTransplantStudyGroup.NEnglJMed1986;314:1219-Canafax

DM

et

al.

Transplant

Proc

1986;18(suppl

1):192-6Shaffer

D

et

al.

Am

J

Surg

1987;153:381-6Sutherland

DER

et

al.

Am

J

Kidney

Dis

1985;5:318-27Feduska

NJ

et

al.

Transplant

Proc

1986;18(suppl

1):136-40药代动力学新山地明vs.传统环孢素吸收分布代谢/排泄群体间的用药不稳定个体间吸收差异很大个体间AUC曲线变化非常大部分存在2个峰值群体间血药浓度/用药不稳定血浓度(在稳定的移植患者中传统环孢素的典型药代动力学图象吸收:传统环孢素局限性0

2

4

68

10

12时间（小时）30006009001200g/L)50004000300012小时AUC（药物暴露）(h.20001000029名稳定肾移植患者,二次测定相隔1周,剂量不变许多患者药物吸收后的血中药物浓度差异显著,可达3倍吸收:传统环孢素局限性传统环孢素的吸收局限性吸收受多种因素影响生物利用度变异大吸收:传统环孢素局限性增加患者管理难度影响临床疗效传统环孢素生物利用度%比例%吸收:传统环孢素局限性源自剂型化学特性亲脂性,不溶于水与水和GI分泌液接触时形成大颗粒巨乳液高分子量GI粘膜通透性↓易被蛋白酶降解和灭活口服的吸收度低、变异大、不可预测降解和吸收需要胆盐和胰酶参与吸收/血药浓度受胆汁分泌和胃肠道动力的影响Y

传统环孢素的化学性质导致其药代动力学局限性新山地明:全新剂型优化化学特性新山地明剂型的进步表面活性剂亲水性溶剂亲脂性溶剂环孢素原药微乳化技术带来新山地明®的问世新山地明®是环孢素微乳浓缩剂型新山地明®是四种成分的精确平衡亲脂性溶剂亲水性溶剂表面活性剂环孢素新山地明:全新剂型优化化学特性环孢素原药新山地明传统环孢素剂型药物与水相溶新山地明:全新剂型优化化学特性满足环孢素最佳剂型的两个标准最佳环孢素剂型标准 新山地明快速释放环孢素全部肠道都可吸收药物在被液体稀释过程中，始终使环孢素在吸收窗内保持微乳状态山地明吸收：口服吸收百分比变异性较大，约为4%-26%。生物利用度：大多数病人随着治疗期的延长，生物利用度逐渐提高，可从10.4%到治疗后两周的56.8%。在稳定病人中，山地明口服液的绝对生物利用度范围为20%-50%，平均34%。达峰时间：达峰时间为2到4小时，平均2.8小时。02507501000-

1峰浓度(Cmax)0

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10

11

12

13Tmax用药谷浓度(Cmin)AUC(Total

Exposure)时间(h)血药浓度5

0(0ng/ml)用药新山地明:全新剂型改善吸收Y

传统环孢素基础药代动力学59%29%小时新山地明:全新剂型改善吸收新山地明吸收不受胆汁影响，优于传统环孢素0200600800新山地明传统环孢素新山地明传统环孢素T管开放T管关闭N=

11N=

7N=

11N=

5400Cmax－Coh(ng/ml)新山地明:全新剂型改善吸收剂量(mg)010

,00015

,0000200400600800新山地明山地明－－AUC(ng/ml)－－5

,000新山地明的剂量与生物利用度呈线性关系，优于传统环孢素48例健康志愿者服用单剂传统环孢素和新山地明后的剂量－AUC关系药代动力学:分布环孢素广泛分布于机体各组织中浓度最高部位 肝脏、脂肪其次：脾脏、肾脏、胰腺在血液中41-58%：红细胞4-9%：淋巴细胞5-12%：粒细胞33-47%：血浆药代动力学:代谢与排泄新山地明代谢99%的在人体肝脏内通过细胞色素P-450酶被代谢为约15种产物新山地明排泄代谢产物主要通过胆汁分泌经肠道排出体外少部分（~6%）通过尿液排出体外少于1%经尿以原形排出新山地明药代动力学小结新山地明更易于患者管理吸收更快速、更完全生物利用度高，用药量减少剂量与生物利 度呈线性易与调整剂量血药浓度变异性小/药代动力学稳定更便于监测，更可预测药物相互作用增加环孢素血药浓度的药物钙通道阻滞剂Diltizaem尼卡地平维拉帕米糖皮质激素甲基强的松龙抗真菌药物氟康唑

伊曲康唑酮康唑抗生素克拉霉素红霉素其他药物别嘌醇钠溴隐亭氯奎丹那唑甲氨蝶呤对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用1,2,3辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）为其主要靶细胞，作用于淋巴细胞激活的早期阶段抑制T淋巴细胞合成和释放白介素-2（IL-2）抑制IL-2受体（

IL-2R）的合成非免疫抑制作用4,5,6恢复基底膜的电荷屏障恢复基底膜的机械屏障新山地明®

治疗肾病综合征的最新作用机制Meyrier

A.

J

Nephrol

1997

:

10

(

1

):

14

-

24Sherach

EM.

Annu

Rev

Immunol.

1985

;

3

:

397

-

423

.Tejani

A,

Ingulli

E.

Contrib

Nephrol.

1995

;

114

:

1

-

5

.Ambatavanan

S,

Fauvel

JP

,

Sibley

RK,

Myers

BD,

J

Am

Soc

Nephrol

1996

;

7

:

290

-

8Zietse

R,

Wenting

GJ,

Kramer

P,

Schalekamp

MA,

Weimar

W.

Clin

Sci

(

Lond).

1992

Jun;

850Zietse

R,

Derkx

FH,

Schalekamp

MA,

Weimar

W.

Contrib

Nephrol.

995

;

114

:

6

-

18

.钙调免疫抑制剂—可能成为难治性肾病综合征的理想药物他克莫司：仅有小样本及该例报道环孢素A：已有大量循证医学证据CsA在难治性肾病综合征中的应用已有大量循证医学证据Cyclosporin

versus

cyclophosphamide

for

patients

withsteroid-dependent

and

frequently

relapsing

idiopathicnephrotic

syndrome:a

multicentre

randomized

controlled

trialPonticell

C,

et

al,Nephrol

Dial

Transplant.

1993;8(12):1326-32A

randomized

trial

of

cyclosporine

in

steroid-resistant

idiopathic

nephrotic

syndromePonticell

C,

et

al,Kidney

Int.

1993

Jun;43(6):1377-84Treatment

of

idiopathic

nephrotic

syndrome

withcyclosporin

A

in

childrenHamed

RM,et

al

J

Nephrol.

1997

Sep-Oct;10(5):266-70Cyclosporin

A

plus

prednisone

treatment

of

steroid-sensitive

frequently

relapsing

nephrotic

syndrome

inchildrenAksu

N,etal,Turk

J

Pediatr.

1999

Apr-Jun;41(2):225-30Y

Long-term

results

of

cyclosporine-induced

remissirelapsing

nephrotic

syndrome

in

childrenKim

PK,et

al,Yonsei

Med

J.

1997

Oct;38(5):307-18Cyclosporine

in

patients

with

steroid-resistantnephrotic

syndrome:

an

open-label,

nonrandomized,retrospective

study.Ghiggeri

GM,

et

al,

Clin

Ther.

2004

Sep;26(9):1411-8Y

Recurrence

of

severe

steroid

dependency

incyclosporin

A-treatedchildhood

idiopathicnephrotic

syndromeKemper

MJ,

et

al,

NDT.

2004

May;19(5):1136-41C1-C2

point

monitoring

of

low-dose

cyclosporingiven

as

a

single

daily

dose

in

children

withsteroid-dependent

relapsing

nephrotic

syndromeSingle-centre

experience

with

cyclosporin

in

1children

with

idiopathic

focal

segmentalglomerulosclerosisNakahata

T,

et

al,

Clin

Nephrol.2005

Oct;64(4):258-63Mahmoud

I,

et

al,

Nephrol

Dial

Transplant.

2005

Apr;20(4):735-42Initial

treatment

of

idiopathic

nephrotsyndrome

in

children:

prednisone

versusprednisone

plus

cyclosporine

A:a

prospective,

randomized

trialHoyer

PF,et

al,

J

Am

Soc

Nephrol.

2006

Apr;17(4):1151-7CsA在难治性肾病综合征中需要关注的问题疗效：不同病理类型副作用：尤其是肾毒性复发问题：肾病综合征对CsA的反应（回顾性分析）根据病理类型分析 根据以前对激素敏感性分析INS(n=150)MCD(n=42)FSGS(n=68)敏感

(n=66)抵抗

(n=81)CR60(74%)14(21%)48(72%)24(30%)PR11(13%)19(28%)9(14%)21(26%)Failure11(13%)35(51%）9(14%)36(44%)Meyrier.

Karger,

basel:1995:28新山地明®

组激素抵抗型FSGS的患者缓解率69％，安慰剂组为4％安慰剂＋激素（n＝23）p＜0.001604020080新山地明®

组安慰剂组Cattran

DC

et

al.

Kid

Int

1999；56：2220－2226.新山地明®

＋激素（n＝26）缓解率：新山地明®100治疗成人FSGSVS安慰剂）治疗成人FSGS长期随访结果新山地明®

组部分缓解安慰剂组部分缓解新山地明®

组完全缓解122478104P

＜0.001P＜0.052004060蛋白尿的缓解率（％）8010052随访时间(周)新山地明®

+低剂量激素治疗26周之后，超过40%的激素抵抗型FSGS患者获得持续缓解Cattran

DC

et

al.

Kid

Int

1999

;

56

:

2220

-26治疗成人FSGS长期随访结果新山地明®组安慰剂组两组同一随访时间相比均为P<0.050204060

80100

120

140

160

180

200随访时间（周）2200605040肌酐清除率(Ccr)下降3050%的患者比例2010随访4年时，新山地明®

组肾功能好于安慰剂组(P<0.05)Cattran

DC

et

al.Kid

Int

1999;56:2220-26治疗成人MCD缓解情况对环孢素无反应对环孢素有反应Matsumoto

H

et

al.

Clinical

Nephrology

2001；55：143－148.单独使用低剂量环孢素可以使成人MCD患者缓解31286202481012获得缓解的患者6

数量全部病例n=11复发病例n=7首发病例n=4Mild

proteinuria<

4

g/d

+normal

renal

functionModerate

proteinuria>=4

to

<

8

g/d

+normal

renal

functionHeavy

proteinuria>

8

g/d

with

or

withoutrenal

insufficiencyACEI ARB,

dietaryprotein

restriction,Maintain

BP

<

125/75,Observe

for

6

moACEI ARB,

dietaryprotein

restriction,Maintain

BP

<

125/75,Observe

for

<=

6

moPersistentnephroticrangeproteinuriaPersistent

heavy

protein-uria

and/or

decreasingrenal

function治疗成人MNCytotoxic/steroidsCyclosporineCyclosporineCytotoxic/steroidsJ

Am

Soc

Nephrol,

16:

1188-1194,

2005治疗成人MNCyclosporin

A

treatment

for

idiopathicmembranous

nephropathyCSA

therapy

at

a

dosage

of

5

mg.kg-1.d-1

is

effective

in

inducing

remission

of

nephrotic

syndrome

in

adult

IMN

patients

within

three

monthswith

a

response

rate

of

80%A

relatively

high

rate

of

relapse

(50%)

was

observed

within

2

years

after

the

withdrawal

of

CsA

treatmentYao

X,

et

al,Chin

Med

J

(Engl).

2001

Dec;114(12):1305-8治疗成人MNThe

remission

of

nephrotic

syndrome

withcyclosporin

treatment

does

not

attenuatethe

progression

of

idiopathic

membranousnephropathyIMN

nephrotic

patients

treated

with

prednisoloneand

low

doses

of

cyclosporin

A

showed

a

highremission

rate

of

nephrotic

syndrome.Goumenos

DS,

et

al,

Clin

Nephrol.

2004

Jan;61(1):17-24治疗IgANLong

term

treatment

of

IgAnephropathy

with

cyclosporine

ACsA

significantly

lowered

moderate

to

highproteinuria

in

patients

with

IgAN.The

therapy

was

well

tolerated

and

side-effects

were

not

so

severe

as

to

require

CsAwithdrawalRen

Fail.

2000

Jan;22(1):55-62儿童患者的疗效Single-centre

experience

with

cyclosporiin

106

children

with

idiopathic

focalsegmental

glomerulosclerosisCsA

is

effective

in

the

treatment

of

childrenwith

idiopathic

FSGS:a

high

relapse

rate

on

drug

withdrawalMahmoud

I,etal,Nephrol

Dial

Transplant.

2005

Apr;20(4):735-42儿童患者的疗效环孢素治疗儿童激素依赖型肾病综合征环孢素是儿童激素依赖型肾病综合征的有效治疗药物，86%的患儿对治疗有反应43

％43

％14

％43％完全反应（在治疗3个月后不再使用类固醇）43％部分反应14％无反应Garcia

C

et

al.

Transplant

Proc

1998；30：4156－57.儿童患者的疗效环孢素治疗儿童难治性肾病综合征使用环孢素之前使用环孢素之后P=0.012103478全部FSGSMCDMPGN狼疮肾炎HIV肾病尿蛋白g/24hP<0.00016P<0.0015P=0.03P<0.0001P=0.007P=0.06IgM肾病病理分型环孢素显著降低肾病患儿尿蛋白Singh

A

et

al.

Pediatr

Nephrol

1999;13:26-32减少肾毒性Initial

remission-inducing

effect

of

verlow-dose

cyclosporin

monotherapy

forminimal-change

nephrotic

syndrome

inJapanese

adultsMatsumoto

H,

etal,

Clin

Nephrol.

2001

Feb;55(2):143-8减少肾毒性C1-C2

point

monitoring

of

low-dosecyclosporin

a

given

as

a

single

dailydose

in

children

with

steroid-dependentrelapsing

nephrotic

syndrome.Nakahata

T,et

al,Clin

Nephrol.

2005

Oct;64(4):258-63减少肾毒性Long-term

treatment

of

focal

segmentalglomerulosclerosis

in

children

withcyclosporine

given

as

a

single

daily

doseChishti

AS,

etal,

Am

J

Kidney

Dis.

2001

Oct;38(4):754-60减少肾毒性Single-dose

daily

administration

ofcyclosporin

A

for

relapsing

nephroticsyndrome2.4+/-1.1

mg/kg

per

dayNo

evidence

of

CsA

nephrotoxicity

wasobserved

in

a