绝经前乳腺癌的辅助内分泌治疗

大约20％的女性乳腺癌患者发病年龄小于50岁，而其中的60％是ER（＋）。50岁以上的患者中，ER（＋）则达到80％。他莫昔芬作为最主要的术后辅助内分泌治疗手段，已经应用了很多年。近年来随着芳香化酶抑制剂（AI）在绝经后妇女中治疗的发展，重新引起了我们对绝经前妇女雌激素抑制治疗的作用以及最佳用药持续时间等问题的兴趣。

序言

12/9/20231内分泌治疗生理情绪性功能障碍排尿困难潮热认知行为异常长远问题：不育骨质疏松心血管意外12/9/20232许多绝经前妇女已经准备好了承受可能出现的大量的症状，从而获得可能只是微小的治疗获益；但是对于部分妇女来说，上述这些症状也许是不能接受的。12/9/20233

本文讨论ER（＋）的乳腺癌病例。

ER（－）者，鉴于大量的临床事实证明其对激素治疗无反应，不作讨论。12/9/20234早在上世纪80年代，NSABP的B-14等试验已经证实了其在降低复发率以及死亡率方面的作用。

TAM金标准＞20年12/9/20235ER(+)ER()复发率41％死亡率34％20％ER()15年TAM5年事实上没有其他的乳腺癌治疗方法可以象内分泌治疗这样在取得长期显著获益的同时副作用温和大量临床试验证实12/9/2023641%34%12/9/20237从各数据可以看出，TAM不但对改善无疾病生存有效，同时改善了死亡率。TAM对各年龄组均有显著疗效，而且相互之间疗效差别不大。

他莫昔芬可以减少39％的ER(+)患者对侧复发风险.12/9/20238在2005年的资料显示TAM会增加血栓性疾病和子宫内膜癌的发病风险，并且有因此导致死亡率上升的趋势，但是该影响未达到统计学意义。另外一个较有趣的现象是TAM可以减少血管性疾病，特别是心血管性疾病的发病率，同样有因此导致相关死亡率下降的趋势，该影响未达到统计学意义。推测原因可能和服TAM后有较低的血脂水平有关。目前我们初步认为TAM在抗肿瘤的同时，“顺带”有长期的心血管保护作用。

12/9/20239另外，50岁以下的妇女可能出现严重毒性的机会要小于50岁或以上者。

(在一个包括了53000名患者的荟萃分析中，绝经前的妇女出现子宫内膜癌、血管事件、血栓事件的机会要小一些。)12/9/202310NSABPP-1试验13388名服TAM或安慰剂患者中有39％是50岁以下。50岁或以上子宫内膜癌relativerisk＝;95%CI,2.47to13.1750岁以下子宫内膜癌的relativerisk＝

12/9/202311TAM5年TAM2年优于复发率18％死亡率9％NSABP-B1412/9/202312TAM10年NSABP-B14不增加疗效缩减患者的无病生存率增加第二原发癌特别子宫内膜癌12/9/202313TAMbeyond5years

v

5years：disease-freesurvival78%

v82%;P＝.03;7yearsafterfirstrandomization)但是一些更长期用药时限的试验仍在继续随访中。因此TAM的最佳用药时限在将来仍然可以继续讨论。

12/9/202314ER(+)80%-PR(+)20%-PR(-)预后更差TAM疗效相似12/9/202315HER-2过表达可以导致更差的预后，关于HER-2受体对年轻患者的内分泌治疗影响，其相关资料是比较少的。但据报道一组行卵巢切除术后辅助TAM治疗的患者，对于HER-2阳性以及阴性患者其疗效是一样的。

12/9/202316总体来说，目前的资料支持所有绝经前的ER（＋）妇女均应该行TAM治疗，包括那些含有不良预后因素亚型者。而问题的关键在于在TAM治疗的基础上需要再额外进行什么治疗？（比如高危者予卵巢去势，HER-2过表达者予分子靶向药物治疗等）12/9/202317化疗在绝经前的早期乳腺癌妇女的辅助治疗中扮演着重要的角色。50岁以下与大于50岁患者相比死亡率减少了38％。问题在于：对于ER（＋）的患者，行内分泌治疗可否在化疗的基础上继续增加疗效？甚至完全取代化疗的位置？

12/9/202318TAM化疗＋TAM复发风险比＝（SE＝0.08）死亡风险比＝（SE＝0.10）减少5年复发率＝

14％减少5年复发率＝

21.6%绝对获益7.6%v对于含有危险因素绝经前乳腺癌单纯TAM治疗是不足够的StGallenNCCN非常明确12/9/202319

（化疗主要方案是CMF，后期试验研究IBCSG13-93试验把（淋巴结阳性）蒽环类化疗方案也加入了）在IBCSG13-93试验中，1246名在化疗后随机加或不加TAM治疗5年，结果加TAM的无疾病生存期HR＝0.59（p=0.0001）。虽然在随访期内暂无总生存期的差异。但是已足以提示单纯化疗是不足够的。

12/9/202320目前的资料认为：对于含有危险因素的ER（＋）绝经前乳腺癌，联合使用TAM及化疗优于单用其中任何一种治疗手段12/9/202321序贯还是同期使用他莫昔芬以及化疗目前流行的做法是TAM在化疗结束后再序贯用药，而非同期使用。其依据主要来源于INT-0100试验，该试验报道序贯用药可以取得略优于同期用药的效果。该试验报道：绝经后妇女，淋巴结阳性者，同期使用TAM以及CAF方案化疗，其DFS以及OS与序贯用药比较分别为HR1.20，及1.12。同时同期用药会导致合并血栓性疾病的风险增高，尤其是在50岁以上的患者中。

12/9/202322但正相反，在Oxford2005年的总结分析资料中，并未发现序贯用药存在疗效上的优势。而且，对于那些更能从内分泌治疗中获益的亚组人群中，序贯用药会导致有效治疗的推迟。12/9/202323卵巢切除以及卵巢抑制

辅助性手术切除卵巢始于1889年，在经过了近60年后的1947年方首次在一项随机临床试验中证明了对乳腺癌患者的疗效。卵巢抑制

12/9/20232447％55％其真实获益可能会更大，因为47％ER()Oxford回顾了7601名50岁以下的病例12/9/202325该回顾一个很重要的结果在于：卵巢切除术后，5年后降低复发率为4.4%，10年后为4.2%，15年后为4.3%。体现了一个很强的时间后续效应。而目前我们使用LHRH拮抗剂，往往只是短期使用2－3年，这样的用药疗程是否足够呢？该回顾结果显示两者在疗效上达不到统计学意义上的差异。但是卵巢切除术有优于药物去势的趋势。

12/9/20232628.4％17.8%9002名ER(+)早期乳腺癌病例的荟萃分析12/9/202327第一行结果示：LHRH拮抗剂VS无处理。前者获得28.4%的降低复发率，以及17.8%的降低死亡率。但是两者均未达统计学意义。进一步分析认为：

1）可能与病例偏少（N=338）有关。2）药物去势疗效稍差于卵巢切除术，这可能与使用LHRH后，卵巢功能仍有短期表达有关。该荟萃分析的大部分病例应用LHRH拮抗剂均予2年时间。而总体用药时间范围在18个月到5年之间。12/9/202328该荟萃分析说明了TAM与卵巢去势治疗联合使用的情况：LHRH＋TAM与单用TAM比较，在降低复发率及死亡率方面，HR分别为0.85，0.84。P值分别为P=0.20p=0.33。

提示联合用药未达到统计学意义上的临床获益。这是一个很重要的结论。注意：可能是由于病例数目不足（N=1013）所导致的目前非统计学意义的获益。这个问题将在SOFT试验中进一步探讨12/9/202329TAM卵巢去势化疗绝经前协同作用争论卵巢去势治疗的疗效在40岁以上的病例中，似乎随着化疗的加入而丧失。在40岁以下的病例中，则仍可取得一定疗效。12/9/202330LHRH拮抗剂属于年轻MM的专利。（<=40岁者）12/9/202331假说在INT0101试验中被支持1503名淋巴结阳性ER（＋）绝经前患者蒽环类化疗化疗＋5年戈舍瑞林化疗＋戈舍瑞林＋TAM化疗＋戈舍瑞林没有优势化疗＋戈舍瑞林＋TAMDFS明显改善OS无显著意义12/9/202332在这个试验中一个潜在的长远的趋势对于40岁以前的患者化疗后加戈舍瑞林治疗（卵巢抑制治疗）可能是有意的。？一个重要的问题：

化疗＋TAM在这个试验中没有提到？但这个结果被Oxford研究的TAM对增加化疗的意义中被补充。12/9/20233312/9/202334最近ABCTCGOAS已经报道了类似的观点在2144名绝经前和围绝经期的患者中单纯TAMorTAM＋OAS。其中942人接受了OAS治疗随访年，未发现在无病生存率和总生存率有明显提高。另外发现一个趋势对于n=56的40岁以下的患者在没有接受化疗治疗的情况下可以从OAS获益。这个试验中有多于40％的ER（？）的患者可能获得微小的益处。12/9/202335

对于卵巢功能没有被抑制的年轻女性TAM＋化疗或单纯的TAM治疗，卵巢去势能够获益。但此之外的却得不到更多益处。

一个问题有待解决：因为对于年轻的患者过早的进入更年期会对情绪以及生活质量带来很大影响。一个很有力的证据证实：12/9/202336化疗细胞毒性卵巢功能抑制40岁以上更明显是否化疗通过一个间接的激素治疗作用，从而让绝经前妇女进一步获益？

通过导致卵巢去势12/9/20233712/9/202338总体的meta分析结果显示：药物去势2年与化疗疗效不相伯仲。而且在40岁以下及40岁以上人群无差别。

12/9/202339有66％CMF方案，仅32％含蒽环类药物方案化疗，没有紫杉类药物化疗。基于后两者药物在乳腺癌化疗中的地位，及较之CMF方案的疗效优势。因此，本图只提示Goserelin24月等效于CMF方案化疗6疗程。而不能说等效于化疗。该分析没有包括TAM的影响因素！没有证据显示Goserelin比TAM有较好的疗效，但TAM有较少的不良反应本文作者列举了“两不足”12/9/202340芳香化酶抑制剂AIvTAM具有统计学意义上的确切优势。由于AI作用机制，不适合绝经前使用。卵巢去势治疗后，使用AI可否取得与常规绝经后妇女用药相同的疗效？这在理论上不存在疑问。但是确切效果仍需临床进一步验证。12/9/202341对于那些由于化疗而导致过早停经的年轻女性患者用药还要更加小心，因为那些患者卵巢功能可能从新恢复甚至可能怀孕，这种情况可能会在停经后几年出现，也可能会出现在50岁以上的患者。假如在这种情况下被用的话，要密切检测雌二醇的变化。

12/9/202342作者推荐了SOFT及TEXT的两个正在进行中的试验。可以说，这两个试验是在一个最合适的时机及时开展，并进行着最时髦而有趣的课题研究。其结果值得期待。

12/9/20234312/9/2023441801名乳腺癌和结肠直肠癌绝经前患者戈舍瑞林＋TAM戈舍瑞林＋阿那曲唑双膦酸盐骨丢失骨质疏松卵巢去势可能会造成的骨丢失和骨质疏松奥地利人提醒应该定期行骨密度检测虽然双膦酸盐并不是常规的给药的，但早期的给药对于卵巢去势的患者是有意的。12/9/202345骨密度检测T值≥-1.0为正常，-2.5<T值<-1.0为骨量减少，T值≤-2.5为骨质疏松，T值≤-2.5且有1处或以上骨折为严重骨质疏松。

WHO推荐的诊断标准另外，骨痛（尤其是腰背部疼痛）是骨质疏松的重要症状。但部分存在骨痛者的骨密度检测结果却未见降低，这可能与其椎体有压缩性骨折，增生，韧带钙化或压缩性骨折发生在胸椎，引起骨密度假性升高有关。这时，胸腰椎侧位片对诊断有帮助。12/9/202346所有患者都要检测骨密度，并评估骨质疏松性骨折的特异性危险因素。对骨量减少和骨质疏松患者，每1~2年监测骨密度；对基线骨密度正常者，每2~5年监测1次（参照其他危险因素而定）。调整生活方式，摄入足量的钙和维生素D。对于骨质疏松患者，骨量减少并有其他危险因素的患者，考虑使用