usmle相关8核苷酸代谢

MetabolismofNucleotides第八章核苷酸代谢一、体内核苷酸来源自身合成（主要途径）食物（次要）食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖或磷酸戊糖核苷酶分解排出，很少利用DNA酶RNA酶二、体内存在形式及分布（一）细胞内以5‘－NTP形式存在，以5’－ATP含量最高。（二）NTP浓度高于dNTP（三）不同组织细胞中各种核苷酸分布差异较大①合成DNA、RNA的原料，这是体内核苷酸最重要的功能。②生物体的直接供能物质：ATP、GTP、UTP、CTP等。主要为ATP③AMP是某些辅酶(NAD+、NADP+、FAD、辅酶A)的组成成分。三、核苷酸的生物功能④环核苷酸cAMP与cGMP作为信息分子，参加物质代谢和生理过程的调节。⑤某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质:UDP—葡萄糖是糖原合成的活性中间物质．CDP—二酰基甘油是磷酯合成的中间活性物质等。第一节

嘌呤核苷酸代谢MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径（主要途径）指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。

补救合成途径

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。

磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质。肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成1.原料3.合成部位（胞液）2.元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）甘氨当中站,谷氮坐两边,左上天冬氨,头顶CO24.从头合成过程（1）IMP的合成（2）AMP和GMP的生成（3）ATP和GTP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶①PRPP（磷酸核糖焦磷酸）其余9步反应在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPPRA（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶②（1）IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶咪唑环N5-N10甲炔FH4IMP生成总反应过程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶（2）AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP腺苷激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP鸟苷激酶ADPATP激酶（3）ATP和GTP的生成①嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。②IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。③AMP从ASP获得-NH2,GMP从Gln获得-NH25.嘌呤核苷酸从头合成特点6.从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节和交叉调节2AMP、GMP、IMPPRPP有活性，MW133000无活性，MW270000图9-6PRPP酰胺转移酶的变构从头合成的调节利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径1.定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)2.参与补救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi3.合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP1.器官：脑、骨髓3.生理意义：节省能量和原料是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径4.自毁容貌征(莱-尼综合征)2.原料：嘌呤碱或嘌呤核苷核苷酸合成的两条途径核糖、氨基酸、CO2、一碳单位嘌呤核苷酸辅酶RNA嘌呤核苷嘌呤补救途径从头合成（三）、嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3在二磷酸核苷水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）（四）、脱氧核苷酸的生成dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成（五）、嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤甲氨蝶呤等嘌呤核苷酸的代谢类似物次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP2.氨基酸类似物抑制有谷氨酰胺参与的反应H2N—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—O—CH2—CH—COOHONH2N+—N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOHONH2谷氨酰胺氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）6-重氮-5-氧正亮氨酸甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸3.叶酸类似物

抑制有一碳单位参与的反应R=H，氨喋呤R=CH3，甲氨喋呤N

NH2NNNHH2N—CH2—N—R—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHNNCH—CH2—N—H—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH5,6,7,8四氢叶酸甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)MTXMTX目录二、嘌呤核苷酸的分解代谢1.部位：肝、肾、小肠2.终产物：尿酸（uricacid)3.基本过程嘌呤核苷酸的分解黄嘌呤氧化酶尿酸核苷酸酶AMP腺苷H2OPi核苷酸酶GMP鸟苷H2OPi脱氨酶次黄苷H2ONH3鸟嘌呤酶黄嘌呤H2ONH3核苷酶次黄嘌呤PiR-1-P核苷酶鸟嘌呤PiR-1-P正常人血浆尿酸含量：0.12～0.36mmol/L;男:0.27mmol/L,女:0.21mmol/L;以尿酸及其钠盐形式存在,均难溶于水＞0.48mmol/L,结晶析出,沉积在关节,软组织,软骨和肾等处,而导致关节炎和肾疾病

痛风症●进食高嘌呤膳食时●体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）●肾脏疾病尿酸排泄障碍血中尿酸↑临床上用别嘌呤醇治疗痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇——别嘌呤醇的分子结构与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内尿酸的生成。同时，别嘌呤醇与PRPP反应生成的别嘌呤核苷酸，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。第二节嘧啶核苷酸代谢从头合成途径补救合成途径

嘧啶核苷酸的结构（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。1.定义2.合成部位3.嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸GlnCO24.合成过程（1）尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成1)氨基甲酰磷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸（2）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi（3）dTMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPNH3嘧啶核苷酸的结构5.从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-氨甲酰天冬氨酸（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP脱氧胸苷+ATP胸苷激酶dTMP+ADP(胞嘧啶除外)嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点1.

合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2.

合成部位对高等动物来说,主要在肝脏3.

都有2种合成途径(从头和补救途径)

4.

都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸不同点1.

在5'-P-R基础上合成嘌呤环2.

最先合成的核苷酸是

IMP3.

在IMP基础上完成AMP和GMP的合成1.

先合成嘧啶环再与5'-P-R结合2.

先合成UMP3.

以UMP为基础,完成CTP,dTMP的合成

5'-P-RPRPPIMPdAMPGMPdGMPAMPdADPGDPdGDPADPdATPGTPdGTPATPUMPCMPdUMPUDPCDPdUDPUTPCTPdUTPdTMPdCMPdTDPdCDPdTTPdCTPCO2+GlnH2N-CO-POMP核苷酸的从头合成过程总结dUDPdCMPdUMPGln（三）嘧啶核苷酸抗代谢：能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶类似物、氨基酸类似物、叶酸类似物及核苷类似物，通过对酶的竞争性抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。1.嘧啶类似物：主要的嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)2.氨基酸类似物：氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。3.叶酸类似物：氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使dUMP不能被甲基化生成dTMP。4.核苷类似物：阿糖胞苷和环胞苷属于核苷类似物，能抑制CDP还原成dCDP。UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤5-FU二、嘧啶核苷酸的分解代谢

MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。嘧啶核苷酸嘧啶核苷核苷酸酶PiH2O嘧啶碱1-磷酸核糖核苷磷酸化酶Pi嘧啶碱的降解