药物分析药分课件上第十八章

第十八章

药物制剂分析概论第一节药物制剂类型及其分析特点1、药物制剂类型片剂：以口服普通片（也包括糖衣片、薄膜衣片）为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片（包括肠溶衣片和结肠定位肠溶衣片）等1、药物制剂类型注射剂：可分注射液（其中供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液）、注射用无菌粉末与注射用浓溶液胶囊剂：分为硬胶囊（通称为胶囊）、软胶囊（胶丸）、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊1、药物制剂类型另外还有：软膏剂、乳膏剂、糊剂（半固体制剂）、眼用制剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、颗粒剂、散剂、酊剂、栓剂等2、药物制剂分析特点与原料药相比，药物制剂分析通常比原料药分析困难。不同类型的药物制剂，其质量控制项目、质量指标、分析方法及样品预处理方法也常常不同。不管何种制剂都需进行四个方面的分析：性状、鉴别、检查、含量。其中检查包括杂质检查、剂型检查和安全性检查。第二节片剂分析1、定义：系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。片剂种类前面介绍了，有很多种，本节主要介绍口服普通片的分析，顺带缓释片、控释片、肠溶片和胶囊剂的相关分析。2、分析内容：对片剂的质量要求除外观应完整光洁、色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，以及药典品种项下规定的检验项目外，还应检查“重量差异”和“崩解时限”。3、性状：应符合正文各品种项下的性状描述。4、鉴别试验：一般采用过滤、离心、提取等操作排除辅料干扰，再依据药物性质，参考相应原料药的鉴别方法，从化学法、光谱法、色谱法及其他方法中选择2—4种不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。5、剂型检查：口服普通片应进行两项常规检查【重量差异】和【崩解时限】。当主药与片剂辅料难以混合均匀时，应以含量均匀度检查替代重量差异检查。当片剂中的主药水溶性差时，应以溶出度测定替代崩解时限检查。（1）、重量差异检查法：定义：指按规定称量方法称量片剂时，每片的重量与平均片重之间的差异。操作法：取空称量瓶，精密称定重量；取供试品20片，置此称量瓶中，精密称定。两次称量值之差即为20片供试品总重量，除以20，求出平均片重（m均值）。从已称定总总量的20片供试品中，依次用镊子取出1片，分别精密称定重量，得各片重量。（1）、重量差异检查法：结果判定：按P471表18-3中的规定，求出允许片重范围（m均值±m均值×重量差异限度），超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。注意：薄膜衣片应在包薄膜衣后检查重量差异。糖衣片应在包衣前检查片心的重量差异，符合规定后方可包衣，包衣后不再检查重量差异。5、剂型检查：（2）、含量均匀度检查法：定义：指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。操作法：取供试品10片（个），照各品种项下规定的方法，分别测定每片（个）得量。（2）、含量均匀度检查法：结果判定：计算出每片（个）以标示量为100的相对含量X，求其均值（X均值）、标准偏差（S）和A值（A=|100-X均值|）。如A+1.80S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定。若A+S>15.0，则不符合规定。若A+1.80S>15.0，且A+S≤15.0，则另取20片（个）复试，根据初、复试结果，计算30片（个）的X均值、S和A值，如A+1.45S≤15.0，则符合规定；若A+1.45S>15.0，则不符合规定。（2）、含量均匀度检查法：注意：含量均匀度的限度应符合各品种项下的规定。如该品种项下规定含量均匀度的限度为±20%或其他数值时，应将上述各判断式中的15.0改为20.0或其他数值，但各判断式中系数不变。凡检查含量均匀度的制剂，不再检查重（装）量差异。片剂、硬胶囊剂或注射用无菌粉末，每片（个）标示量不大于25mg或主药含量不大于每片（个）重量25%（g/g）者，均应检查含量均匀度。5、剂型检查：（3）、崩解时限检查法：定义：指口服固体制剂应在规定时间内，于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，全部通过筛网。如有少量不能通过筛网，应已软化或轻质上漂且无硬心。5、剂型检查：（3）、崩解时限检查法：操作法：将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水（或规定的溶液），调节液面高度使吊篮上升时筛网在液面下15mm处。除另有规定外，取供试品6片（粒），分别置上述吊篮的玻璃管中，每管各加1片（粒），启动崩解仪进行检查。5、剂型检查：（3）、崩解时限检查法：结果判定：口服普通片各片均应在15分钟内全部崩解。薄膜衣片应在30分钟内内全部崩解。糖衣片应在60分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。5、剂型检查：（3）、崩解时限检查法：注意：P472表18-4规定了各种制剂崩解时限的时间、液体介质和其他要求。肠溶衣片在第一种介质中崩解2小时不得有裂缝、崩解或软化现象，然后再换第二种介质中崩解1小时，需全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。5、剂型检查：（4）、溶出度检查法：定义：指在规定条件下活性药物从片剂、胶囊剂等制剂中溶出的速率和程度。5、剂型检查：（4）、溶出度检查法：操作法：第一法（蓝法）分别取经脱气处理的溶出介质置各溶出杯内，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片，分别投入6个干燥的转蓝内，将转蓝降入溶出杯中，按各品种下规定的转速启动仪器，计时。至规定的取样时间吸取溶出液适量，立即用适当的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒内完成，取澄清滤液，照品种项下规定的方法测定。

5、剂型检查：（4）、溶出度检查法：操作法：第二法（桨法）除将转蓝换成搅拌桨外，其他装置和要求与第一法相同。第三法（小杯法）使用250ml溶出杯及相应搅拌桨，本法适用于测定药物含量较低的片剂溶出度。5、剂型检查：（4）、溶出度检查法：结果判定：计算每片的溶出量，与规定限度进行比较。判断法P472。计算公式如下：含量公式中W用标示量代入（规格）溶出量为标示量（%）=

或=

5、剂型检查：（4）、溶出度检查法：注意：凡规定检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。如果溶出介质为缓冲液，当需要调节PH时，一般调节至规定PH±0.05。溶出介质实际量取体积与规定体积的差异应不超过±1%。实际取样时间与规定时间的差异不超过±2%。结果判定中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率（%）。（5）、释放度检测法：定义：指在规定条件下活性药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂等中释放的速率和程度。操作法：第一法用于缓释制剂或控释制剂，照溶出度测定法项下进行，但至少采用三个时间取样，并须及时补充与所取溶出液相同体积温度为37℃±0.5℃的溶出介质。第二法用于肠溶制剂，有两种操作法，每种操作法均需分两步进行，先在酸中释放，然后在缓冲液中释放。具体操作见P473—474。5、剂型检查：（5）、释放度检测法：结果判定：计算每片的释放量，与规定限度进行比较。判断法P473--474。计算公式同溶出量的计算注意：同溶出度测定法。6、含量测定：

片剂在制备过程中常加入稀释剂、润滑剂等辅料。这些辅料常干扰片剂含量的测定，需通过预处理排除干扰。下面介绍两种方法。（1）、糖类稀释剂的干扰及其排除：淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是片剂常用的稀释剂。其中，淀粉、糊精、蔗糖水解产生的葡萄糖具有还原性，乳糖本身就是还原剂，因此能干扰氧化还原测定法。6、含量测定：

（1）、糖类稀释剂的干扰及其排除：不应使用高锰酸钾法、溴酸钾法等以强氧化性物质为滴定剂的容量分析法。同时，应采用空白辅料进行阴性对照试验。P474示例18-10硫酸亚铁原料用高锰酸钾滴定液测定含量，而它的片剂由于还原性辅料的干扰，在滤除辅料后，采用氧化性较弱的硫酸铈滴定液测定含量。6、含量测定：

（2）、硬脂酸镁润滑剂的干扰及其排除：硬脂酸镁是片剂常用的润滑剂。其中，镁离子干扰配位滴定法，硬脂酸根离子干扰非水溶液滴定法。前者可加入掩蔽剂排除干扰，后者可用适当的有机溶剂提取药物排除干扰。第三节注射剂分析1、定义：指药物与适宜溶剂或分散介质及附加剂制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。2、性状：溶液型注射液应澄明；混悬型注射液若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀；乳状液型注射液应稳定，不得有相分离现象。此外，注射液还应符合正文各品种项下的性状描述。3、鉴别试验：鉴别溶液型注射液时，辅料一般不干绕药物的鉴别，可依据药物性质，参考相应原料药的鉴别方法，从化学法、光谱法、色谱法及其他方法中选择2—4种不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。若辅料干扰药物的鉴别，可排除干扰后，再进行鉴别。4、剂型检查及安全性检查：注射液应进行以下常规检查【装量】、【渗透压摩尔浓度】、【可见异物】、【不溶性微粒】、【无菌】、【细菌内毒素】或【热原】

4、剂型检查及安全性检查：（1）、装量检查法：适用范围：注射液和注射用浓溶液。操作法：标示装量不大于2ml者取供试品5支，2ml以上至50ml者取供试品3支，轻弹瓶颈部使液体全部落下，小心开启，将每支内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，注入经标化的量入式量筒内，在室温下检视，读数。4、剂型检查及安全性检查：（1）、装量检查法：结果判定：每支装量均不得少于其标示量。注意：量筒体积应使待测体积至少占其额定体积的40%。测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器及注射针头抽尽后，同前法操作，放冷后检视。标示装量为50ml以上者照最低装量检查法检查，该方法不做介绍。4、剂型检查及安全性检查：（2）、渗透压摩尔浓度检查法：定义：溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象称为渗透，阻止渗透所需施加的压力称为渗透压。溶液的渗透压反映溶液中各种溶质对溶液渗透压贡献的总和，通常以渗透压摩尔浓度表示，以每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔为单位。4、剂型检查及安全性检查：（2）、渗透压摩尔浓度检查法：适用范围：处方中添加了渗透压调节剂的制剂。静脉输液及椎管注射用注射液。（3）、可见异物检查法：定义：指存在于注射剂、眼用液体制剂中，在规定条件下目视可以观测到的不容性物质，其粒径或长度通常大于50μm。4、剂型检查及安全性检查：（3）、可见异物检查法：操作法：有灯检法和光散射法两种检查法。一般常用灯检法。具体操作见P477。结果判定：不得检出烟雾状微粒柱，不得检出金属屑、玻璃屑等明显可见异物，微细可见异物如又检出，应符合P478表18-5规定。注意：检查人员视力需符合要求，无色盲。不同样品光照度不同。4、剂型检查及安全性检查：（4）、不溶性微粒检查法：适用范围：检查小于50μm，肉眼看不见的微粒。用于检查静脉用注射剂及供静脉注射用无菌原料。操作法：有光阻法和显微计数法两种检查法。使用相应的不溶性微粒检测仪进行检查。具体操作见P479—480。结果判定：光阻法见P479,显微计数法见P480。4、剂型检查及安全性检查：（4）、不溶性微粒检查法：注意：微粒检查用水或其他适宜溶剂使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过，且达到P478表18-6的规定。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适用光阻法测定时，应采用显微计数法测定，并以显微计数法测定结果作为判断依据。（5）、无菌检查法：定义：用于检查药典要求无菌的药品、医疗器具、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法。若供试品符合无菌检查法的规定，仅表明供试品在该检验条件下未发现微生物污染。操作法：有薄膜过滤法和直接接种法两种。只要供试品性状允许，应采用薄膜过滤法。两种方法均由阳性对照、阴性对照和供试品检查三部分组成。具体操作见P481。4、剂型检查及安全性检查：（5）、无菌检查法：结果判定：操作后的每个培养基均需在规定温度下培养14天，培养期间应逐日观察并记录是否有菌生长。结果判定见P481。注意：无菌检查应在B级洁净区的A级单向流空气区域或隔离系统中进行。操作人员须具备微生物专业知识，并经过无菌技术培训。4、剂型检查及安全性检查：（6）、细菌内毒素与热原检查法：细菌内毒素是革兰阴性菌细胞壁的脂多糖，具有致热作用。单位用（EU）表示。本法利用鲎试剂检测，有凝胶法和光度测定法，但仲裁时，使用凝胶法。具体操作和结果判定见P482。4、剂型检查及安全性检查：（6）、细菌内毒素与热原检查法：热原是药品中存在的能引起体温升高的物质，主要来源于细菌内毒素。热原检查法用家兔做实验，在规定时间观察家兔体温升高的情况。具体操作和结果判定见P484。5、含量测定法：注射剂在制备过程中常加入溶剂和附加剂。溶剂主要包括注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。附加剂主要包括渗透压调节剂、PH调节剂、乳化剂、抗氧剂、抑菌剂等。在含量测定时，这些溶剂和附加剂若不产生干扰，可采用原料药的含量测定方法，否则需通过预处理排除干扰后再测定含量。5、含量测定法：（1）、溶剂水的干扰及其排除：见P485（2）、溶剂油的干扰及其排除：有机溶剂稀