2023对于胆管癌治疗各大管理指南要点(全文)

2023对于胆管癌治疗各大管理指南要点（全文）目前全球共有14个CCA指南和共识，其中美国3个，亚洲4个，欧洲7个。其中国家综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南作为手册分发，并每年修订。CCA，胆管癌;pCCA，肺门周围胆管癌;iCCA，肝内胆管癌;dCCA，远端胆管癌;GBC，胆囊癌;PC，胰腺癌;NCCN，国家综合癌症网络;CSCO，中华医学会临床肿瘤学分会;ENA，欧洲研究网络;SEOM，西班牙肿瘤内科学会;JSHBPS，日本肝胆胰外科学会;ESMO，欧洲肿瘤内科学会;CCHPBA，国际肝胰胆协会中国分会;AHPBA，美国国际肝胰胆协会;ILCA，国际肝癌协会;BSG，英国胃肠病学会胆道引流和门脉栓塞众所周知，黄疸患者的扩展肝切除术与术后肝功能衰竭(PLF)、发病率和死亡率的高风险相关。因此，术前胆道引流和门静脉栓塞(PVE)是预防PLF的常用措施。术前胆道引流仍是一个有争议的问题。只有6个指南提到胆道引流。JSHPBS指南特别强调术前胆道引流在CCA患者的管理中起着重要作用。我们总结出胆道引流的主要选择是1.胆道源性胆管炎或脓毒症;2.黄疸;3.术前需要抗肿瘤治疗或PVE或ALPPS;4.营养不良，肝功能不全;5.不可切除的CCA。6份指南均提示胆道引流，但只有3份指南提及引流前总胆红素浓度。意大利指南建议患者胆道引流时使用总胆红素>256.5μmol/L(mg/dL)，CCHPBA使用临界值为200μmol/L。CSCO指南建议pCCA中高胆红素血症超过200μmol/L、dCCA中高胆红素血症超过380μmol/L的患者行胆道引流。尽管关于是否进行胆道引流仍存在争议，但根据目前所有指南，PVE仍是共识，对于将在pCCA中进行肝切除术的患者，未来仍有足够的残肝(FLR)。PVE可引起FLR肥大，可提高扩展肝切除术的安全性。切除移植根据最近的研究，所有指南都推荐的唯一潜在的治疗方法是手术切除。手术治疗取决于肿瘤的位置和范围。然而，近年来CCA的手术治疗进展甚微。最初的手术检查应包括评估多灶性肝病、淋巴结转移、远处转移和术前不需要的活检。综上所述，手术方式的选择主要有:i)iCCA、节段或叶切除。通常需要广泛的肝脏切除术来确认R0切除术;ii)pCCA，扩展右肝或左肝切除术联合尾状叶切除术，受累胆道的程度决定了肝切除术的范围;iii)一般行pCCA，胰十二指肠切除术。很少有肝外胆管中段CCA患者通过孤立切除胆管治愈。建议整块尾状叶切除术，因为肿瘤通常通过小分支延伸至尾状叶，流入右侧或左侧肝管或胆道汇合处。AHPBA指南建议在接受切除术的患者中进行区域淋巴结切除术。DeJong等人证实，在接受常规淋巴结切除术的患者中，淋巴结切除术患者的中位生存期较差。然而，一些研究报告淋巴结(LNs)的数量影响患者的生存。然而，由于缺乏随机对照试验，iCCA伴或不伴淋巴结切除术的预后意义仍未达成共识。此外，考虑到肝内恶性肿瘤的多种潜在淋巴途径，目前尚不清楚什么是标准的淋巴结清扫(LND)。然而，淋巴结切除术的效果仍然存在争议，大多数指南仍然建议在CCA中进行常规LND。ENS-CCA和亚太地区指南建议分期腹腔镜，特别是在CA19-9水平高或严重血管侵犯的患者中。Wu等人证实，与开放肝切除术(OLR)相比，腹腔镜肝切除术(LLR)联合淋巴结切除术治疗iCCA是安全可行的。研究报告了LLR用于减少术中出血量和术后住院时间。此外，腹腔镜手术有助于发现腹膜的隐匿性转移。它们在术前分期中的应用存在争议。因此，腹腔镜手术在大多数指南中不被常规推荐。肝移植治疗胆管癌由于疗效不佳，在世界范围内已成为绝对禁忌症。然而，近年来，由于患者管理和CCA患者治疗的改善，这一适应证被重新审视。CSCO、ESMO和意大利指南建议对iCCA患者进行肝移植治疗。对于无法切除的pCCA患者(肿瘤直径≤3cm，且未接受手术治疗)，可以考虑进行肝移植3.局部治疗最近的文献表明局部区域治疗在iCCA中的作用正在显现，包括放射治疗(RT)，经导管动脉(TACE)，射频栓塞和射频消融(RFA)。虽然远处转移是一种不太常见的死亡原因，但许多患者死于肿瘤相关血管受累或胆道阻塞引起的肝功能衰竭。因此有必要对肿瘤进行局部控制，以提高生活质量。局部-区域治疗决定必须考虑患者的情况(合并症、肝功能、既往治疗)和肿瘤的大小、血管和胆管、动脉、结肠和胸壁的受累性。所有指南都推荐iCCA的局部区域治疗，同时指南鼓励在这些领域进行进一步研究。胆管癌的姑息性治疗，采用光动力疗法，与增加生存获益、改善胆道引流和提高生活质量相关。然而，这些证据的质量很低。光动力疗法(PDT)是一种新的局部消融，肿瘤特异性治疗，已显示出有希望的结果，现在是治疗不可切除胆管癌的标准。Moole等报道PDT联合胆道支架置入术可提高胆道引流的成功率，提高不可切除胆管癌患者的生存期和生活质量。不幸的是，在相对较小的样本研究中，PDT联合胆道支架植入术被报道与不可切除胆管癌患者的OS延长有关。基于BSG和NCCN指南的最新数据，光动力疗法(PDT)被推荐为常规使用。4.系统性疗法CCA是一种恶性程度高、预后差的消化系统肿瘤。尽管在诊断方式上取得了重大进展，但绝大多数患者存在转移或晚期局部区域疾病，无法进行手术治疗。但是，即使是早期接受治疗的患者，复发率也很高，包括接受治疗的晚期癌症患者的生存率很差。晚期CCA患者姑息的主要目标是对胆道系统进行减压和控制肿瘤生长。目前，晚期或转移性CCA的全身治疗由于定义每种CCA亚型生物学特征的分子变异而无效。在评估CCA患者进行全身治疗时，需要考虑以下三个方面:根据东部肿瘤合作组绩效状况(ECOGPS)评估的患者适应度，疾病分布和肿瘤分析的可获得性。如果ECOGPS≥3的患者不太可能从全身治疗中获益，指南建议只进行支持性治疗。4.1.CCA患者的化疗策略1)新辅助化疗;2)术后辅助化疗;3)无法切除或转移性疾病患者的姑息性化疗。以化疗为基础的全身治疗模式在CCA中已被证实临床获益，但治疗标准仍存在争议。对于可切除的iCCA患者，没有证据支持使用新辅助全身化疗而不是前期切除。缺乏随机对照III期临床试验证明新辅助治疗对CCA的益处。3项研究分别报道了R0率为100%、24%和63%的肝切除术。三项研究报告了先前治疗反应的组织病理学证据。90天有2例与治疗相关的死亡。中位生存期为19个月(95%CI:9.9-28)，5年生存期为20%。根据CSCO和ESMO指南，也建议对CCA进行新辅助治疗。然而，可切除CCA的新辅助治疗不包括在以下指南中:NCCN,SEOM,JSHBPS,ENS,Italian,AHPBA。CCA患者大多因术后复发而无法治愈，这是选择辅助化疗的重要依据。NCCN指南、CSCO指南、ENS指南、SEOM指南和意大利指南推荐卡培他滨作为可切除CCA患者的首选治疗方法。虽然在日本尚未建立最佳方案的证据，但JSHBPS指南指出，可以考虑辅助化疗。遗憾的是，除SEOM指南和ENS指南外，大多数指南都没有说明化疗的持续时间。基于III期(BILCAP)随机对照试验的证据，切除BTC的患者应给予卡培他滨辅助化疗6个月。此外，CSCO指南、SEOM指南、CCHPBA指南、AHPBA指南均建议淋巴结阳性或缘缘镜下受累者(R1切除)行放射治疗可改善预后不良。一项全国性回顾性研究的结果显示，无论病理淋巴结受累性、切缘状态和接受辅助化疗与否，辅助放疗与切除dCCA患者的生存获益相关。不可切除的CCA被归类为局部晚期或转移性疾病。对于ECOGPS为0-1的晚期和转移性CCA患者，吉西他滨联合顺铂化疗仍被推荐作为标准一线治疗。度伐利尤单抗被批准为治疗BTC的孤儿药。在此之前，一项I期研究发表了度伐利尤单抗和tremelimumab联合治疗BTC的结果。基于AC-02试验令人信服的数据，该试验显示与吉西他滨单药治疗相比，中位总生存期显著增加(分别为11.7个月vs.8.1个月;危险比0.64;95%ci:0.52-0.8;P<0.001)。此外，联合疗法的疾病控制率为81.4%，而单一疗法为71.8%。一些有趣的试验，如BTC试验，集中于三联疗法顺铂、吉西他滨和钠-紫杉醇的II期试验，以及吉西他滨加S1的III期试验。这为BTC患者提供了一种便捷的标准治疗方法。晚期BTC最重要的独立预后因素是ECOGPS，它可以指导治疗选择。的确，在CSCO、ENS、SEOM指南中，ECOGPS2的患者应该首选吉西他滨单药治疗。一线化疗下肿瘤进展的患者可能适合二线治疗，尤其是年轻患者和那些表现良好的患者。然而，对于选择合适的二线疗法，目前还没有一致的指导方针。此外，一项涉及761例患者的25项研究的系统综述评估了二线治疗在晚期胆道癌中的作用。该研究显示总体缓解率为8%，表明可能有一组患者可能受益于经验选择的二线治疗。ABC-06试验证明了二线化疗的有效性(调整后HR为0.69)。虽然不同研究组的中位OS差异不大(5.3个月vs.6.2个月)，但6个月(35.5%vs.50.6%)和12个月(11.4%vs.25.9%)的生存率差异较大。4.2.靶向治疗和免疫治疗

NCCN指南、CSCO指南、ENS指南和SEOM指南推荐的靶向治疗或免疫治疗。由于CCA在肿瘤间和肿瘤内存在显著的异质性，目前没有有效的靶向药物可用于治疗这种疾病。MassardC等人的MOSCATO-01试验首先表明，在对难以治疗的癌症的大规模评估中，分子改变可以与适当的靶向分子治疗相匹配。该试验包括43例病例（29例iCCA，10例eCCA，4例胆囊癌），并表明BTC患者中具有可操作改变的患者比例高于MOSCATO试验的整体，这表明CCA可能包含富含靶点的肿瘤。此外，与未分配到靶向治疗试验的患者相比，分子靶向定向分配到适当的靶向治疗显着增加了PFS，证实了精准医疗对CCA的益处。在过去的几年中，许多基础研究确定了许多可能用作靶向治疗的分子靶点，即成纤维细胞生长因子受体（FGFR），表皮生长因子受体（EGFR），人表皮生长因子受体2（HER2），代谢调节因子异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2），BRAF，酪氨酸激酶受体抑制剂，转录因子FOSL1。其中，在过去几年的临床试验中研究了不同的靶向疗法。免疫疗法的最新进展改变了CCA的治疗机会，由于低中度