肿瘤的分子基础

肿瘤的分子根底TheMolecularBasisforTumorDevelopment1精选ppt1911年，PeytonRous发现鸡肉瘤病毒可以致癌。产生“肿瘤源于体细胞基因改变〞的概念。1947年，CharlotteAuerbach和J.M.Robson证明化学物质可以引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。1970年代，基因克隆、基因转移等各种基因操作技术迅速开展，并与肿瘤学〔oncology)研究相结合。1979年发现了第一个细胞癌基因。癌基因、抑癌基因相继发现，确认“肿瘤是一种基因病〔geneticdisease〕〞。肿瘤分子研究史:2精选ppt化学、物理及生物学〔病毒〕因素可以致癌The Chemical,PhysicalandBiological(Virus)FactorsLeadtoCancer第一节3精选ppt环境因素可引起DNA损伤，如果机体DNA损伤修复缺陷，或基因组不稳定性〔genomeinstability〕增加，那么易感肿瘤。个人的遗传特性也决定了肿瘤的易感性。因此，肿瘤发生与环境因素、内在因素有关。致癌物〔carcinogen〕：能引起细胞或生物体发生肿瘤的物质。4精选ppt一、一些化学物质可导致癌症〔一〕环境中很多化学物质是致癌剂霉变食品黄曲霉毒素亚硝胺类甲基亚硝基脲食品添加剂、染料氨基偶氮染料

4－二甲基氨基偶氮苯染料、橡胶芳香胺类苯胺氨基联苯胺煤烟、香烟多环芳烃3－甲基胆蒽苯并芘化疗药、杀虫剂烷化剂氮芥环氧化物内酯类来源化学致癌物5精选ppt前列腺癌染料镉肺，皮肤癌农药砷肺，鼻癌镍工厂镍肺癌铬酸盐工厂，电镀铬铬致癌种类环境来源金属一些金属致癌剂6精选ppt〔二〕一些化学致癌物需代谢活化方有致癌作用直接致癌物(carcinogen)指直接暴露于细胞和机体便可致癌的因素或分子。前致癌物(precarcinogen)指需经代谢转化方具有致癌活性因素或分子。7精选ppt代谢活化：前致癌物经过一个或多个酶促反响才能转变成有致癌活性的过程。代谢酶系：细胞色素P450酶系存在部位：主要于肝，其次是肾、肺、脑等组织微粒体。影响因素：生物种属、遗传因素、年龄和性别等。8精选ppt近似致癌剂〔proximatecarcinogen〕：代谢活化过程的中间代谢产物。终致癌剂〔ultimatecarcinogen〕：最终通过与DNA反响，带正电荷的亲电子致癌物。9精选ppt致癌物可与细胞DNA结合，尤其是与DNA分子中鸟嘌呤碱基上的N2、N3、N7、O6和O8原子结合，形成DNA加合物，引起DNA损伤。〔三〕DNA加合物的形成是致癌过程的关键10精选ppt〔1〕从癌细胞可衍生出癌细胞，这是由DNA所决定的。〔2〕放射线或化学物致癌的机理均有DNA损伤突变。〔3〕许多癌细胞表现为染色体异常。〔4〕癌细胞DNA〔癌基因〕经转染可转化正常细胞为癌细胞。〔5〕已经别离出对肿瘤易感性高的基因。DNA是致癌过程中决定性大分子的主要证据有：11精选ppt化学致癌物可与线粒体DNA相互作用，形成被致癌物修饰的线粒体DNA。其作用可能会对细胞能量代谢产生影响。12精选ppt化学致癌物诱发癌基因、抑癌基因发生点突变，使后者激活或失活。〔四〕化学致癌物可诱发癌基因的激活和抑癌基因的失活如:烷化剂引起G→A的碱基改变苯并芘引起G→T改变13精选ppt促癌剂〔promoter〕:单独作用并不能致癌，但在化学致癌物同时使用时可使肿瘤加速生长，促进癌变。〔五〕促癌剂可促进致癌过程佛波酯〔phorbolester,TPA〕直接激活蛋白激酶C〔proteinkinasec,PKC〕进一步发挥作用。例如：14精选ppt二、电离辐射等物理因素可以致癌机制：主要是产生电离，形成自由基。电离辐射

电磁波辐射电子辐射质子辐射中子辐射（短波高频）15精选ppt对人、动物有感染性。DNA病毒的DNA可以整合到宿主靶细胞的DNA分子上。某些病毒基因中含有病毒癌基因〔V-oncogene〕的序列，编码的转化蛋白可使细胞癌变。三、肿瘤病毒也可以致癌生物性致癌主要指肿瘤病毒，包括DNA肿瘤病毒及RNA肿瘤病毒。〔一〕致癌的病毒有DNA病毒和RNA病毒肿瘤病毒的特点：16精选ppt鼠乳腺肿瘤病毒B型反转录病毒鼠肉瘤和白血病病毒

禽肉瘤和白血病病毒

人T细胞白血病病毒I，IIC型反转录病毒RNA病毒乙型肝炎病毒肝DNA病毒EB(Epstein-Barr)病毒疱疹病毒腺病毒12、18、31腺病毒多瘤病毒、SV40病毒、人乳头状瘤病毒（如HPV-16）乳头多瘤空泡病毒DNA病毒成员分类一些重要的肿瘤病毒17精选ppt病毒癌基因的产物为蛋白激酶、G-蛋白、酪氨酸蛋白激酶或受体等，从而通过激活信号转导途径促进细胞增殖及恶性转化。1．肿瘤病毒模拟信号分子起作用

〔二〕肿瘤病毒可通过多种方式促进恶性转化18精选ppt质膜酪氨酸蛋白激酶小鸡劳氏肉瘤病毒src膜分泌的断裂的PDGF（B链）猴猴肾肉瘤病毒sis胞核DNA结合蛋白小鸡髓细胞瘤病毒29myc胞核转录因子（AP-1）与fos的复合物小鸡禽肉瘤病毒jun胞核转录因子（AP-1）与jun的复合物鼠鼠肉瘤病毒fas质膜酪氨酸蛋白激酶猫猫肉瘤病毒fes质膜断裂的EGF受体小鸡禽白血病病毒erb-B质膜酪氨酸蛋白激酶鼠Abelson鼠白血病病毒abl亚细胞定位癌基因产物来源反转录病毒癌基因逆（反）转录病毒的一些癌基因19精选ppt如：小鼠乳腺肿瘤病毒〔mousemammarytumorvirus,MMTV〕2．病毒通过插入激活而致癌病毒癌基因插入宿主基因后，可通过长末端重复序列上调生长因子的基因表达，促进细胞增殖。20精选ppt病毒

宿主

Int生长因子gagpolenv插入突变MMTV后，上调宿主int基因LTR

MMTV病毒LTR序列上调宿主生长因子基因的表达21精选ppt病毒癌基因〔V-onc〕与细胞癌基因差异只是V-onc无内含子，而C-onc常有内含子。有时一些V-onc序列与V-onc比较，常有碱基替代，缺失。正因为序列有同源性，一旦V-onc整合至细胞基因后，不需激活便可产生细胞转化作用。3．许多病毒癌基因与细胞癌基因序列同源如Rous肉瘤病毒的癌基因v-src编码p60src，具有TPK活性。22精选ppt四、个体遗传特性决定肿瘤的易感性细胞外因素指各种外界物理、化学及生物学致癌因素------起动因素癌变过程受细胞内、外因素的影响。细胞内因素指获得性或遗传性DNA修复或细胞周期调控缺陷------决定肿瘤的易感性〔susceptibility〕23精选ppt通过遗传获得突变的、且能致癌的关键基因；遗传获得的突变基因提高个体对环境因素作用的敏感性；通过遗传获得的基因对癌变克隆的生长有利。肿瘤易感性的决定因素：24精选ppt不同个体的同一个基因在序列上存在微小差异，即单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)。这种多态性可导致个体间一些代谢相关的酶、DNA修复酶等活性差异，从而引起不同个体对环境因素的敏感性不同。环境-基因相互作用也是重要因素之一。举例：细胞色素P450(cytochromeP450,CYP)25精选ppt五、DNA修复缺陷和基因组不稳定性在癌症的发病中至关重要遗传性非息肉结肠癌〔hereditarynonpolyposiscoloncancer,HNPCC〕一些癌症是由于DNA修复缺陷导致的基因组不稳定性、易发生断裂、重排等所致。

例如：26精选ppt肿瘤的生化与细胞学特点TheBiochemicalandCellular

CharacteristicsofTumor第二节27精选ppt肿瘤组织蛋白质、核酸、脂类及核苷酸合成加强，氨基酸、核苷酸的分解代谢降低。糖类分解加强，糖的消耗加强，糖酵解加强，糖类的合成减少。一、癌组织中糖、氨基酸、核苷酸等代谢均发生变化28精选ppt〔一〕与增殖相关的酶类活性增强增殖相关的酶主要指核酸及蛋白质合成的酶。〔二〕酵解速率增大恶性肿瘤中那么是糖酵解抑制有氧氧化，称为Crabtree效应。肿瘤无论在有氧、无氧的条件下均表现为糖酵解活泼，因此与之相关的酶活性均增强。29精选ppt〔三〕糖异生明显下降当肝细胞癌变后，糖异生有关的酶活性明显下降，只有正常活性的1％。〔四〕合成糖原能力下降肝癌时肝脏利用单糖合成糖原的能力降低，糖原减少，肝癌者可能发生低血糖。〔五〕氨基酸分解代谢减弱机体为了补充肿瘤组织中蛋白质合成的需求，肌肉组织中的蛋白质分解加强，这是患者出现消瘦的原因之一。30精选ppt〔六〕核苷酸合成相关的酶活性增强核苷酸合成相关的酶可能与肿瘤的恶性程度相关，恶性程度越大，酶的活性越高。〔七〕蛋白激酶及磷酸酶的活性均增强蛋白激酶与细胞增殖相关，磷酸酶的活性升高可能是一种代偿机制，也许是为了对抗过高的蛋白激酶活性。31精选ppt〔八〕出现胎儿型同工酶肝癌前病变葡萄糖醛酸转移酶〔O型〕胃肠道肿瘤谷胱甘肽－S－转移酶〔π型〕多种恶性肿瘤谷胱甘肽－S－转移酶〔P型〕肝癌前病变、高分化肝癌谷胱甘肽－S－转移酶〔A型〕多种肿瘤碱性磷酸酶〔非Regan型〕多种肿瘤碱性磷酸酶〔Regan型〕肝癌DNA聚合酶〔r〕肝癌支链氨基酸转氨酶〔I型〕肝癌糖原磷酸化酶〔胎儿型〕肝癌果糖－1，6－二磷酸酶〔肌型〕肝癌、脑瘤丙酮酸激酶〔M2型〕肝癌醛缩酶〔C型〕肝癌醛缩酶〔A型〕肾癌、乳腺癌己糖激酶〔III型〕肝癌己糖激酶〔II型〕在肿瘤中的表达同工酶32精选ppt细胞膜通透性增强是肿瘤的特征；植物凝集素引起的凝集性增加使肿瘤细胞表现接触抑制；细胞膜粘附性降低有利于癌的侵袭和转移；膜外表负电荷增加；糖蛋白中的糖链改变是肿瘤常见的变化；膜糖脂组成发生变化；恶性转化细胞膜上存在肿瘤纤溶酶。二、癌症时肿瘤细胞膜发生多种改变33精选ppt三、细胞分化障碍是肿瘤细胞的根本特点肿瘤细胞分化的特征：异形性：细胞核变大，大小不等，核形不整等。失极性：细胞排列紊乱，细胞核的长轴方向与细胞生长轴方向不一致。幼稚性：出现胚胎时期特点。34精选ppt分化相关基因按功能分两类：管家基因〔housekeepinggene〕：多种细胞共有。奢侈基因〔luxurygene〕:编码特异性蛋白质，即奢侈蛋白〔luxuryprotein〕，是细胞分化的标记物，也是肿瘤起源的标记物。35精选ppt致癌因素使细胞基因组中增殖〔proliferation〕有关的基因启动，同时其产物抑制了细胞分化〔differentiation〕。〔一〕细胞癌基因的激活抑制细胞分化C-myc高水平的表达就能抑制细胞分化一些分化诱导剂在促进肿瘤分化的同时，常伴有细胞癌基因的下调。例如:36精选ppt〔二〕局部抑癌基因失活抑制细胞分化视网膜母细胞瘤基因〔Rb基因〕编码蛋白质能促进视网膜母细胞分化，当Rb基因缺失或失活可产生视网膜母细胞瘤。局部拟癌基因是促分化基因，它们的缺失或失活可导致肿瘤发生。例如:37精选ppt在致癌因素作用下，发育的局部组织中保存少量未分化的干细胞，这些干细胞大量增殖可变为肿瘤细胞。肿瘤细胞实际上就是增殖过剩的干细胞，这就是所谓的肿瘤干细胞〔tumorstemcell〕学说。〔三〕肿瘤细胞分化障碍与干细胞发育受阻有关肿瘤干细胞学说是诱导分化治疗肿瘤的理论根底。38精选ppt〔一〕肿瘤细胞表现为细胞周期蛋白过表达四、细胞周期调控失衡导致肿瘤细胞失控性增殖基因扩增、染色体移位、基因重排是过表达的主要机制。细胞周期蛋白(cyclins)D1在B淋巴细胞瘤、乳腺癌、胃癌中表现为过表达。39精选ppt在诱导细胞分化时，Cdk4常表达下调；假设高表达那么可明显抑制细胞分化。〔二〕Cdk表达过量抑制细胞分化在人的一些肿瘤中，已发现有Cdk4、Cdk6的高表达。40精选pptCdk抑制蛋白〔CKIs〕与Cyclin竞争性结合Cdk，拮抗Cyclin的作用，阻止细胞经过“检测点〞〔checkpoint〕，调节细胞周期。〔三〕CKI缺失和突变可导致细胞周期失调41精选pptCKI家族分类：具有广泛抑制作用，包括p21、p27和p57。具有特异性抑制作用，包括p15、p16、p18和p19。CIP/KIP家族INK4家族42精选ppt在正常细胞中，p21与与Cyclin-Cdk结合，抑制Cyclin-Cdk磷酸化Rb蛋白，阻止细胞进入S期。p21相同过表达可使细胞阻滞在G1期。当细胞在S期发生DNA损伤时，p21可通过其C末端结构域与PCNA直接结合，阻止损伤DNA长链的复制，但损伤DNA的修复不会被p21抑制。当DNA损伤后，p53被激活，继而激活p21基因转录。43精选pptp16可与CyclinD竞争性地结合Cdk4/6，抑制Cdk4或Cdk6的活性，阻止Rb磷酸化。未磷酸化的Rb与E2F结合，从而使依赖于E2F转录的基因不能转录，阻止细胞由G1期进入S期。p16基因缺失、突变等可能与肿瘤发生有关。44精选ppt五、癌细胞中的端粒酶处于活性状态在某些分裂旺盛的正常组织细胞也有表达，但端粒酶活性极低。在某些肿瘤组织，如肠癌中端粒酶活性很高。端粒酶与维持肿瘤细胞的永生性及无限增殖关系密切。端粒酶〔telomerase〕45精选pptTRF是一种端粒DNA特异结合蛋白。TRF-1通过与端区DNA结合，可阻止端粒酶与染色体末端接触，使端粒酶不能发挥作用。在肿瘤细胞中，TRF-1与一种类似ADP核糖聚合酶的分子结合，后者可将TRF1从端粒上拉开，使端粒酶与端粒接触进而发挥作用。端粒重复结合因子〔telomericrepeatbindingfactors，TRFs〕46精选ppt它们的存在或量变能提示肿瘤的性质，并有助于了解肿瘤的起源、分化，从而有助于肿瘤的诊断、分类、预后判断及转导治疗。六、肿瘤细胞具有比较特异的标记物肿瘤标记物〔tumormarker〕是指由肿瘤细胞产生、与肿瘤性质相关的一类分子，这类分子不存在于正常成人组织，而是在胚胎或肿瘤组织。意义：47精选ppt肿瘤标记物应具有以下特点：①标记物的变化与肿瘤生长、转移等有直接的定性、定量的关系。②具有特异性，即能与正常细胞、良性肿瘤区别。③检测标记物的方法应简便。48精选ppt

多发骨髓瘤

多发骨髓瘤、慢性淋巴性白血病

22.5~45kD

12kD蛋白质类

本固蛋白

β2微球蛋白

库兴综合征

胚胎绒毛膜、睾丸肿瘤

4.5kD45kD激素类

促肾上腺皮质激素

人绒毛膜促性腺激素

肝肿瘤

骨、肺、白血病、肉瘤

肝、胃、结肠肿瘤

肝、白血病

160kD

95kD

80kD

135kD

34kD酶类标记物

醛缩酶

碱性磷酸酶

谷胱甘肽转移酶

乳酸脱氢酶

前列腺特异性抗原

卵巢、子宫内膜癌

卵巢、乳腺癌

糖蛋白>200kD

糖蛋白400kD糖类抗原标记物

CA125

CA19-9

肝癌

结肠、肺癌

结肠、直肠、乳腺癌

糖蛋白70kD

80kD糖蛋白600kD胚胎性抗原标记物

甲胎蛋白

β癌胚抗原

癌胚抗原相关肿瘤性质肿瘤标记物分类49精选ppt治疗：把细胞毒性剂导向至含标志物的细胞定位：注射放射性的抗体做核筛查分期：确定病变范围分类：选择治疗以及预测肿瘤的形状〔过程〕监测：对治疗效果的预测及是否治愈的检定诊断：鉴别良性和恶性肿瘤检出病人：对无病症人群的筛查肿瘤标记物的应用50精选ppt前列腺前列腺酸性磷酸酶（PAP）甲状腺（中胚叶肉瘤）降钙素（CT）滋养层细胞、干细胞人绒毛膜促性腺激素(hCG)肝、干细胞胎儿甲种球蛋白（AFP）结肠、肺、乳腺、胰腺癌胚抗原（CEA）肿瘤的部位标志物临床上有用的肿瘤标记物51精选ppt癌基因、抑癌基因及生长因子Oncogene,TumorSuppressorGeneandGrowthFactors第三节52精选ppt癌基因〔oncogene〕：RNA病毒中能使正常细胞发生恶性转化的基因；正常细胞编码关键性调控蛋白的基因。病毒癌基因〔virusoncogene，v-onc〕：RNA肿瘤病毒中所含的致癌基因。细胞癌基因〔cellularoncogene，c-onc〕：生物正常细胞基因中的癌基因，也称原癌基因〔proto-oncogene，pro-onc〕。一、癌基因过度表达或异常激活可引起肿瘤〔一〕癌基因有病毒癌基因和细胞癌基因两类53精选ppt核内转录调节因子myb,myb-et等myb家族细胞骨架蛋白类erb-A,erb-B,fms,mas,trk等erb家族p28，与PDGF－β同源sissis家族DNA结合蛋白c-myc,l-myc,m-myc,fas,mybmyc家族为21kD的小G蛋白，即p21H-ras,K-ras及N-rasras家族多具有酪氨酸蛋白激酶活性并与胞膜结合，多有同源性abl,fes,fgr,fps,fym,kek,lck,yes,lyn,ros,src,tklsrc家族表达产物癌基因类别细胞癌基因的分类及功能54精选ppt正常膀胱上皮的H-ras与人膀胱癌细胞株的H-ras序列差异只是第一外显子的第12位密码子内一个碱基不同：正常情况下为GGC，膀胱癌的为GTC。〔二〕细胞癌基因可通过多种机制被激活1、点突变可激活原癌基因例如:55精选ppt基因领域效应〔geneterritorialeffects〕:在成簇排列的基因之间都有一定长度的旁侧序列，当两个相邻基因之间的间隔序列小于一定长度时，其中一个基因的转录会被抑制。基因领域效应可抑制C-onc的表达，使其处于非激活状态。肿瘤染色体因基因易位〔genetranslocation〕发生基因重排〔generearrangement〕，那么失去基因领域效应。2、基因易位也可使原癌基因激活56精选ppt基因扩增：细胞经过一个细胞周期，DNA复制数多于一次。一些肿瘤中发现了癌基因的扩增，如在人的急性粒性白血病细胞株HL-60细胞中有C-myc大量扩增，在乳腺癌、结肠癌、胃癌等有C-myb扩增。3、基因扩增也能激活癌基因57精选ppt前病毒基因组中长末端重复序列〔longterminalrepeats,LTRs〕内启动子和增强子整合在C-myc，活化了C-myc。4、启动子插入也使癌基因激活58精选ppt转录调控区的CpG岛甲基化可抑制基因转录。现认为某些癌基因的低甲基化〔H-Ras，C-myc〕是细胞癌变的重要特征，低甲基化可导致癌基因大量表达。5、低甲基化可使原癌基因激活59精选ppt抑癌基因〔tumorsuppressorgenes〕是一类抑制细胞增殖的基因，其失活可引起细胞转化。二、抑癌基因失活可能使细胞向恶性转化60精选ppt在G1期监视细胞基因组完整性，阻滞DNA损伤细胞停留在G1期，使细胞有足够的时间进行DNA损伤修复，抑制肿瘤发生。损伤不能修复，那么诱导细胞凋亡，即抑制细胞生长从而防止产生具有癌变倾向的突变细胞。p53蛋白61精选ppt第一，p53蛋白通过诱导p21WAP1/Cip1基因转录，抑制各型Cyclin-Cdk复合体对Rb的磷酸化，使Rb处于非磷酸化状态，从而抑制细胞G1期→S期转换。第二，通过诱导GADD45基因表达，引起G1期停滞，修复DNA损伤。第三，p53蛋白与TATA结合蛋白〔TATAboxbindingprotein,TBP〕结合，抑制c-fos、c-jun、PCNA及p53自身基因的转录，抑制细胞增殖。第四，p53蛋白与复制因子A相互作用，抑制DNA复制。p53蛋白诱导G1期停滞途径：62精选ppt生长因子〔growthfactor,GF〕是一类能促进细胞增殖的肽类，通过与质膜上的特异受体发挥作用。三、生长因子是一类能促进细胞增殖的肽类生长因子发挥作用的方式有几种：①内分泌〔endocrine〕②旁分泌〔paracrine〕③自分泌〔autocrine〕63精选ppt对某些细胞同时有促进和抑制作用肾、血小板转化生长因子β（TGFβ）类似于EGF转化细胞或肿瘤细胞的条件培养基转化生长因子α（TGFα）促进间充质及胶质细胞生长血小板血小板衍生生长因子（PDGF）对交感及某些感觉神经原有营养作用鼠唾液腺神经生长因子（NGF）刺激T细胞生长条件培养基白细胞介素2（IL-2）刺激T细胞生成白介素2条件培养基白细胞介素1（IL-1）促进多种细胞增殖各种细胞成纤维细胞生长因子（FGFs）（至少9个家族成员）调节早成红细胞增殖肾、尿液红细胞生长素刺激多种上皮和内皮细胞生长鼠唾液腺上皮生长因子（EGF）功能来源生长因子生长因子的分类和功能64精选ppt①酪氨酸蛋白激酶受体途径②Ras-MAPK途径③PI3K途径④磷脂酶C途径⑤Wnt途径⑥Hedgehog途径⑦TGF-β途径四、癌基因信号途径异常与肿瘤异常增殖和分化相关癌基因及生长因子相关的信号途径为：65精选ppt〔一〕某些癌基因产物/生长因子通过PI3K途径调节细胞生长磷脂酰肌醇-3激酶〔PI3K〕有两个亚基，一个为p85调节亚基，另一个为p110催化亚基。66精选pptWnt接受外信号，APC失活或相伴随的Axin失活，使β-连接素稳定、并在细胞核内积聚。β-连接素通过与Tcf/LEF等转录因子相结合共同发挥作用，促进下游分子细胞周期蛋白D1、CuyC等的表达。〔二〕Wnt途径调节胚胎的发育和成形无信号时，APC促进β-连接素〔β-catenin〕降解，阻止其进入核内。67精选pptHedgehog(Hh)信号控制组织或器官形态发生。〔三〕Hedgehog(Hh)途径的两个调控蛋白是抑癌蛋白哺乳动物hh基因主要有3个成员：

Shh、Ihh、Dhh68精选ppt在静止状态，Ptc结合Smo，抑制Smo的活性；当Hh途径被激活时，Hh结合Ptc-Smo复合物，使Smo活性释放、发挥对Hu途径靶基因的转录调节作用。Hh信号途径反响受两个跨膜蛋白Ptc和Smo调控。Ptc是一种12次跨膜蛋白，Smo结构与FZ相似，为一7次跨膜蛋白，均属抑癌蛋白。69精选ppt转化生长因子β〔Transforminggrowthfactor-β，TGF-β〕信号途径对某些细胞〔如成纤维细胞〕起促进分裂的作用，但对大多数上皮细胞的生长起抑制作用。〔四〕TGF-β途径抑制大多数细胞生长TGF-β受体是一Ser/Thr蛋白激酶。受体的底物为Smad家族蛋白。Smad与TOXO共同激活时能抑制促细胞生长的基因表达，对细胞的生长、凋亡起调控作用。Smad抑制myc的表达；myc抑制Smad的抑制生长作用。70精选ppt肿瘤细胞中常表现为促进增殖的信号增强。〔五〕癌基因/生长因子信号转导异常与肿瘤异常增殖相关癌细胞能分泌更多的生长因子2.生长因子受体数量增多3.信号途径分子异常激活71精选ppt细胞凋亡〔apoptosis〕又称程序性细胞死亡〔programmedcelldeath〕，是一种早期以染色体浓缩，晚期以细胞浆、细胞核裂解，或出现凋亡小体为特征性表现的细胞死亡。

五、肿瘤细胞异常增殖是细胞凋亡减弱的结果肿瘤异常生长是增殖亢进而死亡减少的结果。72精选ppt〔一〕Bcl-2是一种抗凋亡基因最早发现多数非何杰金滤泡状B细胞淋巴瘤存在染色体易位〔t〔14;18〕〕，是原位于18号染色体的Bcl-2基因被置于14号染色体珠蛋白重链基因调控序列的控制下，从而引起Bcl-2高表达，细胞凋亡明显被抑制。73精选pptp53表达增高或激活时，可增强p21转录，使p21蛋白水平升高。抑制CKI活性，阻滞G1/S的过渡，提供DNA修复充足的时间。〔二〕p53是一种促凋亡基因p53还能诱导多种促凋亡蛋白的表达。p53还可与Bcl-2基因的5’-调控序列的p53阴性反响元件(p53negativeresponseelement,PNRE)相互作用，抑制Bcl-2的表达。74精选ppt细胞癌变多步骤、多因素多个不同的癌相关基因的异常激活或失活原癌基因激活和抑癌基因失活同时存在六、细胞癌变是多基因、多步骤、多因素的复杂过程多基因协同假说：75精选ppt①从正常上皮细胞到上皮细胞过度增生可能涉及FAP、MCC基因的突变或缺失；②从上皮细胞过度增生到早期腺瘤可能与DNA低甲基化相关；③从早期腺瘤到中期腺瘤涉及K-ras突变；④从中期腺瘤到晚期腺瘤涉及DCC基因丧失；⑤从晚期腺瘤到结、直肠腺癌涉及p53基因缺失；⑥转移癌还涉及nm基因的突变、血管生长因子基因表达增高等。结、直肠癌发生开展的6个阶段相关的基因或因素76精选ppt第四节肿瘤的侵袭与转移TheInvasionandMetastasisofTumor77精选ppt肿瘤细胞与细胞外基质的粘附、结合。肿瘤细胞外基质的蛋白水解酶的降解。肿瘤细胞转移至被水解的基质区进一步生长、扩散。肿瘤侵袭和转移的3个过程：78精选ppt一、肿瘤细胞与细胞外基质的粘附是转移的必要条件一方面，粘附作用对转移起抑制作用；一方面，粘附是转移的先决条件。细胞粘附分子(celladhesionmolecules，CAMs)是一类介导细胞-细胞、细胞-细胞外基质粘附的跨膜蛋白。粘附对肿瘤细胞的转移具双重性：79精选ppt整合素家族〔integrinfamily〕：α6β1与肿瘤的侵袭性有关。免疫球蛋白样粘附分子超家族〔adhesionmoleculesoftheimmunoglobulinsuperfamily〕：介导癌转移。选择素家族〔selectinfamily〕钙依赖粘附素家族〔cadherinfamily〕：抑制肿瘤的侵袭及转移。其它家族粘附分子家族：80精选ppt细胞外基质是癌细胞转移的组织屏障，蛋白水解酶降解这种屏障。二、细胞外基质降解为肿瘤的转移形成通道多种蛋白酶协同作用，并以级联反响的形式促进基质降解和细胞转移。81精选ppt基质金属蛋白酶〔matrixmetalloproteinase,MMPs〕包括：胶原酶〔collagenases〕、明胶酶〔gelatinases〕、间质溶解蛋白等。〔一〕基质金属蛋白酶类增强癌细胞的侵袭能力侵袭性恶性肿瘤的MMPs表达呈高水平。当MMPs的抑制物TIMPs表达增加时，癌细胞的侵袭能力弱。82精选ppt丝氨酸蛋白酶包括:纤溶酶、纤溶酶激活剂〔PA〕、组织蛋白酶G和白细胞弹力蛋白酶等。PA有尿激酶型PA〔urokinase-typePA,uPA〕和组织型PA〔tissue-typePA,tPA〕两型。uPA与肿瘤转移有关,活性受其抑制剂〔PAI〕调节。〔二〕丝氨酸蛋白酶uPA与肿瘤转移间密切相关83精选ppt半胱氨酸蛋白酶包括：组织蛋白酶B、H、L等。肿瘤组织中组织蛋白酶B〔cathepsinB,CB〕通过催化肽键水解，促使肺癌扩散、转移。〔三〕半胱氨酸蛋白酶CB增强细胞转移能力84精选ppt组织蛋白酶D〔cathepsinD,CD〕属天冬氨酸蛋白酶类，通常只存在于溶酶体中。CD的主要作用：〔四〕天冬氨酸蛋白酶CD降解细胞外基质和基底膜降解细胞外基质和基底膜，并可激活其它蛋白酶，进而促进转移。CD也常作为预后判断的标志物，表达高那么预后差。85精选ppt三、肿瘤细胞运动是转移的根本条件鼠淋巴瘤(RAW117-H10)鼠肝窦内皮细胞2