阿维A及其在皮肤科的应用

阿维A及其在皮肤科的应用中国医学科学院皮肤病争论所孙建方历史一、20世纪40年月的争论认为维生素A是维持人体某些生理功能不行缺少的生命元素，并开头用来治疗某些角化性皮肤病，例如维生素A缺乏症、毛发红糠疹、毛发苔藓等。虽然有肯定疗效，但所用剂量超出正常生理需求量〔3000~5000U/d〕的20~60倍，引起了维生素A过多的副反响，这也促使了对维生素A类药物的研制，并希望找到有更大疗效且安全性高的药物。至1968年Roche试验室对维生素A的化学构造进展了改造，产生了1500余种的新产品，于1970年对多种维生素A的衍生物进展了临床争论，开发出了多种维A酸类药物用于临床，转变了皮肤科的临床治疗现状。也是皮肤科治疗上的一次革命。二、维甲酸分类目前可将维甲酸分为三代：第一代：1.全反式维甲酸〔All-trans-retinioidAcid,tretinoin〕2.13-顺维甲酸(Isotretinon,Accutane)其次代：1.阿维A酯〔Etretinate,Tigason〕2.阿维A(Etretin,Neotigason,Acitretin)第三代：1.芳香维甲酸已酯〔Arotinoidethylester〕2.阿达帕林〔Adapelene〕3.他扎罗汀〔Tazarotene〕4.ArotinoidRo-15-0778三、维甲酸的治疗指数治疗指数是指空腹给维甲酸引起维生素A过多症的每日最低量与引起50%乳头瘤消退的维甲酸量之比。主要反映药物的疗效与毒性间的关系。表1几种维甲酸药物的治疗指数比较维甲酸高VitA症〔mg/kg〕抗乳头瘤作用〔mg/kg〕治疗指数全反式维甲酸

8040080/400=0.213-顺维甲酸

400800400/800=0.5阿维A酯

502550/25=2.0阿维A10050100/50=2.0莫维A胺

10050100/50=2.0芳香维甲酸已酯

0.10.050.1/0.05=2.0可见全反式维甲酸的治疗指数最低，而其次代及第三代维甲酸的治疗指数比全反式维甲酸高出10倍。四、维甲酸的作用机理

1、影响细胞的增殖和分化：

调整表皮角质形成细胞的终末分化，使其平均体积削减，降低角质层的粘聚力，损伤其渗透屏障作用，使皮肤失水增加，同时可抑制角质形成细胞的增殖。2、免疫调整作用：对体液免疫及细胞免疫均有影响，低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用，可帮助抗体产生，增加同种异体移植反响，增加皮肤中朗格汉斯细胞数目，并能抑制淋巴细胞增殖。3、抑制皮脂腺分泌：

可使皮脂腺的基内幕胞成熟过程延长，皮脂腺细胞数目削减，皮脂腺中增殖细胞的比例下降，导致皮脂合成削减。4、抗炎作用：

可使中性粒细胞游走受到抑制，能损伤单核细胞的功能，抑制花生四烯酸及其代谢物的产生，抑制中性粒细胞产生白三烯及氧化物阴离子，阻碍溶酶体的释放。并能抑制皮肤中胶原酶及明胶酶的产生。

5、抗增生及抗肿瘤作用：

抑制皮肤中鸟氨酸脱羧酶的活性，削减聚胺的产生，使其具有抗增生的作用，增加细胞的修复力量，影响某些化学致癌物及X线、紫外线引起肿瘤转移过程，也具有抗癌作用。6、抗黑素作用：

可抑制酪氨酸酶活性，削减黑素形成，降低黑素在角质形成细胞中的转移过程。五、阿维A的药代动力学特点

口服阿维A50mg，其达峰浓度300~400μg/ml，达峰时间3~4小时。平均生物利用度72%〔36~95%〕，随食物同服，可明显增加其生物利用度。与血浆蛋白的结合率达98%以上，该药为非脂溶性，体内不易蓄积，一次口服后半衰期仅2小时，屡次给药的半衰期为50~60小时。该药通过同分异构化作用，转化成13-顺阿维A，原药及异构体进一步通过侧链分解及葡萄糖醛酸化作用而被代谢，推想长期服药停药后的36天内，99%以上的药物可被排泄，药物的血浆浓度降至到可检的敏感性〔<6ng/ml〕以下。本药主要通过肾及胆汁排泄。值得留意的是局部患者体内的阿维A可转化为阿维A酯，应留意其药代动力学特点。

与阿维A酯相比，阿维A的药代特点是生物利用度高，达72%〔36~95%〕，半衰期短50~60小时，不易在组织内蓄积。六、临床应用

阿维A主要用于治疗：角化性皮肤病等。各型银屑病、1、阿维A单疗治疗银屑病：

Berbis承受双盲试验赐予58例寻常型银屑病患者口服阿维A30mg/d，治疗6周，患者的PASI积分平均下降了67%。Lassus对17例寻常型银屑病患者口服阿维A25mg/d，疗程8周，PASI积分下降80%，而比照组则下降30%。觉察治疗组84%患者皮损消退明显，比照组为80%，二者疗效相当。多位作者对红皮病型银屑病承受10~50mg/d的方案治疗，疗程6~8周，临床治愈率达80%以上。Lassus赐予66例掌跖脓疱型银屑病患者30mg/d的阿维A治疗12周，全部患者皮损有90%的消退。Kragblle赐予泛发性脓疱型银屑病患者口服阿维A40mg/d，8周，75%的患者PASI积清楚显改善。2、阿维A的联合应用治疗银屑病

阿维A合并PUVA

一项阿维A+PUVA与劝慰剂+PUVA比照观看，结果说明治疗组皮损去除时间为47.8天，比照组为65.4天，完全消退患者治疗组为94%，比照组为65%〔10周〕，刺激不良反响，治疗组为13.7%，比照组为19.9%。Ruzicka完成的一项为期8周的比照性争论，治疗组口服阿维A35mg/d+UVB治疗寻常型银屑病，结果有大于75%皮损好转的患者占60%，而比照组劝慰剂+UVB，仅有24%的患者到达这个程度。阿维A除可与PUVA及UVB联合应用外，还可与皮质激素外用等同进合应用，主要到达提高疗效、削减用药剂量、削减不良反响目的。3、阿维A治疗角化性皮肤病：

lauharanta承受阿维A30mg/d,2月后改为10~30mg/d，治疗17毛囊角化病，疗程4月，最终3例痊愈，7例明显改善，3例中度改善。Bruckner治疗8例严峻常染色体隐性遗传性鱼鳞病，首服阿维A35mg/d，1月后改为10~50mg/d〔依据疗效增减〕，疗程4个月，结果3例痊愈，3例明显改善，2例中度改善。同样承受阿维A0.5mg/kg/d治疗3例布满性掌跖角化，4月后取得中度改善。

此外阿维A还可用于毛发红糠疹、汗孔角化症、毛发苔藓、可变型红斑角化症等角化性皮肤病。4、阿维A治疗其他皮肤病：

Laubery治疗了59例扁平苔藓，口服阿维A30mg/d，疗程2~4周，结果45例明显好转。

Ruzicka初用阿维A50mg/d，治疗20例皮肤红斑狼疮，疗程1~3周，结果8例痊愈，7例明显改善，5例疗效不明显。

其他病种包括天疱疮、疱疹样皮炎、Grover

病、硬萎、皮肤乳头瘤病、大疱型表皮松解症等。

5、阿维A治疗皮肤肿瘤：

阿维A可用于治疗：BCC、SCC、淋巴瘤、黑素瘤、粘

膜白斑、日光性角化等，但主要做为帮助治疗。6、阿维A治疗病毒性疣：

包括：泛发性扁平疣、寻常疣、跖疣、疣状表皮发肓不良、巨大型锋利湿疣等，阿维A20~50mg/d，疗程2~8周可取得满足疗效。七、阿维A的不良反响及对策阿维A临床应用可引起诸多的不良反响，主要为维生素A过多症的表现。1.皮肤及粘膜反响：⑴皮肤枯燥：面部红斑、掌跖脱屑、皮肤萎缩、光敏感、皮肤脆性增加、消失瘙痒、感觉特别等。⑵粘膜枯燥：有口干、鼻干、引起唇炎、口角炎、鼻出血、鼻炎及结膜炎等。⑶甲转变：表现为甲剥离、甲养分不良、甲沟炎等。⑷毛转变：毛囊炎、毛发脱落。皮肤粘膜枯燥的不良反响多在用药数周后消失，发生率高，报告在85~100%，但一般患者均可耐受，不需停药。处理对策：可以外用护肤霜、保湿霜，避开戴隐形眼镜，某些中药方剂例生脉饮、麦冬汤也可使用。2.致畸性：

致畸主要发在怀孕前3个月内的服药者，主要的表现为脊椎、中枢神经系统及内脏畸形，发生率约占25%，胚胎毒性主要消失流产和死胎。

避开措施：如服异维A酸，则应在妊娠前4周及停药2月之内避孕，如用阿维A，则应在治疗前4周，治疗期间及停药2年内，严格避孕。3.血脂的影响：

主要引起甘油三酯上升，也可有胆固醇及低密度脂蛋白上升，高密度脂蛋白降低，这些不良反响与服阿维A的量有关，在有高胆固醇血症倾向的患者中更明显。预防方法：用药后定期检查，也可削减用量甚至停药，服用降酯药或鱼油，应低脂饮食。4.肝功影响：

长期用药可引起肝功特别，消失AST、ALT、CPK、LDH、γ-GT上升，发生率在14~28%之间，但程度多为轻中度特别。处理对策：用药1月后查肝功，以后每3月复查一次，如觉察特别值超过正常2倍以上，且持续存在〔1周〕则应停药。治疗期间应忌酒，低脂饮食，必要时服药。5.肌肉骨骼影响：

长期用药可引起骨肥大，骨膜、韧带及肌腱钙化，儿童会消失骨骺提前闭锁，骨生长延迟，骨质疏松等，消失关节痛、肌痛、关节炎及肌张力增高等到。处理对策：对7岁以下儿童尽量避开使用，长期用药应每6~12月定期进展X线检查，主要查脊柱及长骨转变，留意骨骼、身高及生长率的变化。6.中枢神经系统：

可引起头痛、头昏、抑郁症，消失强直，步态不稳及假脑瘤转变。7.其他：

⑴眼睛：眼痛、畏光、视力障碍、流泪、白内障、夜视力下降等。⑵消化道：恶心、腹痛、便秘、腹泻、里急后重、胰腺炎，消化不良等。⑶全身状况：疲惫、不适、发热、肌无力、食欲增加、性欲减退等。⑷试验室转变：尿酸、非蛋白氮、血象及分类上升等，也有WBC及血小板下降。一般来说不良反