医院培训课件：《染色体及基因组病》

贵州省出生缺陷防治人才培训项目染色体及基因组病一、人类基因组人类基因组指人体细胞内的全部脱氧核糖核酸（DNA）序列，包括人的所有遗传信息，由核基因组（nuclear

genome）和线粒体基因组（mitochondrialgenome）组成。完整的核基因组由细胞核内24条不同染色体（22条常染色体和2条性染色体(X、Y）所对应的的24个不同的DNA分子组成。DNA与染色体结构碱基DNA分子(chromosome)ATGC2019-9-244基因2019-9-245染色体、DNA、基因染色体染色体=DNA+蛋白质+少量RNADNADNA是遗传信息的载体，载有成千上万的基因。基因基因是一小段DNA，但每一个基因都有特殊的功能。基本概念染色体病是指由染色体异常引起的疾病。据估计染色体异常占出生儿的1/150～1/120。产前诊断中最常见的染色体异常有：数目异常、结构异常和微结构异常染色体疾病。据文献报道我国每年出生染色体异常的新生儿约10万人，在活婴儿中染色体异常者占0.3%。因此，普及染色体疾病的产前筛查和产前诊断，对降低出生缺陷的发生有着非常重要的意义。染色体病研究简史1952年:

发现在人类染色体制片过程中采用低渗溶液预处理能得到分散得非常好的中期染色体1955年:

Tjio

发现人体细胞中染色体数为46条1957年:

Nowell和

Hungerford

用外周血淋巴细胞培养成功，简化了取材的方法，并发现从四季豆中提取的植物学球凝集素（PHA）是促进淋巴细胞分裂的必要因素1959年后:多种染色体病核型相继发现（三体时期：1959~1969；

现代时期：1968年以后，各种染色体带型相继出现

）染色体病染色体核型核型：

一个体细胞中全部染色体系统排列所构成的图像核型分析：将一个细胞的全部染色体按照染色体的大小、着丝粒位置及其他特征配对、排列，以确认其是否具有正常的核型组成的过程。核型表示:

染色体总数，性染色体组合例：４６,ＸＸ

；

４６,ＸＹ两条染色单体互称为姐妹染色单体。两条染色单体通过一个着丝粒彼此连接。着丝粒将染色体分为两臂，长臂（q）和短臂（p）。显带染色体带的标示：①

染色体号;②

臂号;③

区号;④

带号例：1P31；14P12；2q24人类染色体核型的制定Denver

System:

1960年在CE.Ford的建议下，17名科学家根据染色体的长度和着丝粒的位置将染色体排成23对1963年伦敦会议将人类染色体分为A-G7个组1971年巴黎第四次人类遗传学会议提出人类染色体带型命名标准1978年制定了国际命名体制1981年制定了

高分辨染色体命名体制染色体畸变和染色体病13-三体、18-三体、21-三体、47,XXX…染色体数目异常

如果人类体细胞的染色体数目超出或少于二倍体数，例如，某一号染色体有一条或多条发生增减，或染色体组成倍性增加，称染色体数目异常染色体组45,X0人类等二倍体生物的每一个正常的精子或卵子的全部染色体单倍体正常人配子的染色体组含有22条常染色体和一条性染色体（X或Y）即

22+X或22+Y，称单倍体二倍体45,X/46,XX…69，XXY精子、卵子结合后形成的受精卵含有二个染色体组，称二倍体三倍体

体细胞中有三个染色体组多倍体

三倍体以上的细胞称多倍体嵌合体

机体或组织中存在两种或两种以上核型非整倍体的形成机理染色体不分离减数分裂不分离

有丝分裂不分离染色体病指染色体数目异常和结构畸变所引起的疾病。u染色体畸变涉及第1-22号染色体，称常染色体病；如涉及性染色体，称性染色体病。u如果染色体发生数目异常，甚至是微小的结构畸变，都必将导致许多基因的增加或缺失，所以染色体异常多表现为具有多种畸形的综合征(syndrome)，故又称染色体综合征。（一）染色体数目异常体细胞染色体数目增加或减少一条或数条的个体。数目异常是临床上最主要的染色体病，其中以13号、21号、18号，X、Y染色体异常最为常见，占染色体非整倍体畸变95%以上。这些染色体异常占全部染色体病的80%～90%。染色体非整倍体类型单体型：2n-1。

X，21，22号丢失常见，如特纳综合征（45X）。三体型：2n+1。常染色体13、18、21三体常见，如21三体综合症（唐氏综合症）、18三体综合症（爱德华氏综合症）、13三体综合症（帕陶氏综合症）。性染色体三体型有47,XXX、47,XXY和47,XYY。多体型：仅见于性染色体，如48,XXXX和49,XXXYY。21三体综合征•

唐氏综合征(Down’sSyndrome,DS)，先天愚型。•

足月新生儿最常见的染色体疾病，发病率1/750。•

临床特征：先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞，并伴有其他严重的多发畸形。•

我国每年约2000万新生儿,每年约有26600个DS儿出生。约每20分钟一个患儿出生。•

我国有大约60万以上的DS患者，至今没有根治方法。47,XY,+2146,XY,+21,der(21;21)21三体综合征四种核型：1、标准型占95%

47,XX/XY,+212、罗伯逊易位型约占4%

46,XX/XY,der(14;21),+213、嵌合体型

约占5%

46,XX/47,XX,+2146,XY/47,XY,+214、部分21三体型21号染色体长臂某一区带有三个拷贝。18三体综合征

(次于21三体的第二种常见染色体三体征)•生长发育障碍•智力低下•枕部突起•眼裂狭小，内眦赘皮•耳低位，耳廓畸形•90%有先天性心脏病（室间隔缺损、动脉导管未闭等）•肌张力亢进•发生率：1/3500-700018-三体综合征的核型分类1、标准型

占80%，

核型为47,XX/XY,

+182、嵌合体型

占10%，

核型为46,XX/47,XX,+18或

46,XY/47,XY,+183、多重三体

不足10%，如48,XXY,

+18等。47,XX,+1813三体综合征•出生体重低•生长发育迟缓•智力低下•小头，前额低斜•前脑无裂畸形•头皮缺损•眼球小或无，唇裂•耳畸形低位，先天性心脏病（室隔缺损与动脉导管未闭）•发病率：1/5000—600013-三体综合征的核型分类1、标准型占80%，

核型为47,XX/XY,+132、罗氏易位

占14%，

46,XX/XY,+13,der(13;14）3、嵌合体型

占6%，

核型为46,XX/47,XX,+13或

46,XY/47,XY,+1347,XY,+13发病率与孕妇年龄的关系45岁:T21:1/20非整倍体：1/1335岁:T21:1/385非整倍体：1/13030岁:T21:1/952性染色体异常综合征（1）特纳综合征（Turner

syndrome)主要症状：身材矮小，成人身高一般不超过150cm；性腺呈索条状，原发闭经，子宫小，外生殖器发育不良；乳距宽，盾状胸，乳房不发育；阴毛和腋毛稀少或缺如。颈蹼，后发际低；肘外翻。发病率：1/2500女婴。核型有如下多种：1.X单体型：核型为45,X。2.嵌合体：核型为45,X/46,XX;45,X/47,XXX;45,X/46,XX/47,XXX3.X长臂等臂：核型为46,X,i(Xq).4.X短臂等臂：核型为46,X,i(Xp).5.X短臂缺失：核型为46,X,del(Xp)6.X长臂缺失：核型为46,X,del(Xq)45,X征（2）先天性睾丸发育不全(klinefeltersyndrome)主要临床症状：身材高大，四肢细长；阴茎短小，睾丸不发育、小或隐睾，胡须、腋毛、阴毛稀少或缺如；无喉结；皮肤较细腻；部分患者女性型乳房。最常见核型47,XXY；此外还有48,XXXY；48,XXYY;

46,XY/47,XXY等。克氏综合征47,XXY（3）XYY

综合症核型:

多数为：47,XYY少数为：46,XY/47,XYY主要临床表现为：男性，有生育能力，少数可见外生殖器发育不良。智力正常，身材高大，多有暴力行为发病率：1/750~1/1500（4）X三体综合症（trisomy

X

syndrome）核型:

多数为：47,XXX；少数为：46,XX/47,XXX主要临床特征：多数患者外表如正常女性，但常见智力低下甚至精神失常。乳腺发育不良，卵巢功能异常，月经失调或闭经。如能生育，50%后代为47,XXX或47,XXY.新生儿中发病率为1/1000，女精神病患者中发病率为4/1000。48,XXXX和49,XXXXX患者表现与47,XXX相似，但表现更为严重。47,XXX（5）两性畸形(hermaphroditism)真两性畸形:内外生殖器都具有两性特征A.核型：46,XX原因：Y染色体的SRY基因易位于常染色体或X染色体上。B.核型：46,XY原因：体内部分细胞有46,XX或45,X.C.核型：

46,XX/46,XY原因：双受精（X，Y精子分别与卵和极体受精）（

X，Y精子分别与二个卵受精后融合）D.核型：

46,XY/45,X假两性畸形:核型、性腺只有一种，但外生殖器或副性征有两性特征或畸形。原因：发育过程中性激素水平异常。性逆转综合征(sexreversal

syndrome)A.46,XX

男性B.46XY女性原因：体内有XX/XY嵌合体未检出光学显微镜未发现微小易位片段性别决定的基因突变（二）染色体结构异常染色体发生断裂后，断片的缺失或断片的异常重接，或双亲之一是染色体平衡易位或倒位的携带者【分类】1、常染色体结构异常：包括染色体部分缺失、环状染色体、等臂染色体、倒位、易位、重复、插入等染色体结构的改变。如猫叫综合征（5p-综合征）2、性染色体结构异常：X染色体结构畸变包括X短臂缺失（XXP-）；X染色体长臂缺失（XXq-）；X等臂染色体、X环形染色体；易位染色体和X脆性综合征。Y染色体结构异常包括Y的长臂或短臂缺失；等臂染色体i（yq）和i（yp）；环形染色体和双着丝粒染色体等。染色体结构畸变染色体的断裂和断裂后的重接是结构畸变的基础,如果某条染色体在发生断裂后在原位重接，将不引起遗传效应；如果染色体发生断裂后，未发生原位重接，将引起各种染色体结构畸变，称染色体重排发生了结构畸变的染色体称重排染色体缺失易位倒位末端缺失、中间缺失相互易位、罗伯逊易位臂内倒位、臂间倒位环状染色体等臂染色体双着丝粒染色体标记染色体46,XY,t(3;6)猫叫综合症Lejeune等在1963年首先报导了三例，患儿的哭声似猫叫，故得名。它是由于5号染色体短臂缺失（5P-）所致,因而又称5P-

综合征，发病率约为1/5万，女性多于男性，并有生长和智能发育不全。基因组病染色体上的部分片段缺失（<4MbDNA）或者重复导致的疾病。使正常基因剂量发生改变而导致临床可识别的一组疾病，也称为微缺失微重复综合征也称微缺失微重复综合征。拷贝数变异（copynumbervariantions，CNVs）是一段大小至少为1KB的DNA序列在拷贝数上有所不同，可表现为缺失、重复。其是基因组疾病的重要分子基础。常见微缺失微重复综合征常见微缺失微重复综合征常见临床表型：生长发育异常智力发育迟缓内脏器官畸形精神行为改变特殊面容内分泌异常三、CNV的发生机制发病率：/14000--1/50000遗传特点：新发85%--95%家族性遗传：5—10%。遗传方式通常为常显发生机制：基因组上易于发生重排的局部区域：例如lowcopyrepeatsLCR低拷贝重复序列nonallelichomologousrecombination(NAHR)非等位同源重组与人类疾病密切相关四、微缺失微重复综合征（一）1p36deletionsyndrome1.5Mb-10MbChr11/5000缺失位置发病率缺失片段典型表型:严重智力低下、小头畸形和特殊面容肌张力低下语言障碍（＞75%）先天性心脏缺损、癫痫、视力听力障碍

（50%--75%）1.Genetic

Home

Refernce

2&3

Decipher发生机制与遗传模式1号染色体短臂末端杂合性缺失，包括GABRD、KCNAB2、MMP23B、SKI基因绝大多数(95%)1p36缺失症候群的发生，是由于受精卵形成之时，发生了染色体微小片段的缺失。多为新发极少数患者由于父母的染色体异常所致（一方平衡染色体重排导致）建议父母亲应于下次怀孕前咨询并接受遗传学相关评估。（二）小胖威利综合征（PWS）PWS:智力低下，过度肥胖，身材矮小，通常是小手小足Prader-Willisyndrome普拉德-威利综合征（PWS）1/30,000-1/10,000Chr15~4Mb缺失位置发病率缺失片段典型症状:

严重肌张力减退,喂食困难;生长发育迟缓轻度至中度智力障碍，认知困难;脾气易怒、多变性腺发育不良,青春期发育迟缓,身材矮小;斜视；父源染色体15q11-q13区间微缺失，25%母源单亲二倍体1.GeneticHomeRefernce

2&3Decipher（三）天使综合征（Angelman

syndrome，AS）特殊面容，大嘴，呆笑，红面颊，步态不稳，癫痫和严重的智力低下Angelmansyndrome安格尔曼综合征（AS）1/20,000-1/12,000~4MbChr15缺失位置发病率缺失片段典型症状:

严重发育迟缓;智力障碍；明显语言障碍和共济失调特殊行为，易怒，不恰当情绪变化；母源染色体15q11-q13区间微缺失，父源单亲二倍体（四）22q11.2deletionsyndrome（

22q11.2微缺失综合征）Chr221/4,000~3Mb缺失位置发病率缺失片段1.GeneticHomeRefernce

2&3Decipher22q11.2缺失综合征是人类最常见的微缺失综合征，由于22q11.2缺失综合征临床表现高度多样化，具有相同遗传学基础的不同临床特征被描述为不同的疾病，包括DiGeorge综合征、腭心面综合征、圆椎干畸形面部综合征等，当这些疾病的遗传基础明确后，为避免混淆，现在统称为22q11.2缺失综合征。22q11.2deletionsyndrome22q11区段缺失3Mb左右，核型分析难以覆盖；临床表型复杂多变先天性心脏病(70%)；

1/68腭裂和面部特征异常血小板异常(70%)、

低血钙；进食困难，肾功能异常，免疫系统障碍；发育语言迟缓，学习能力低下，注意力缺陷多动障碍；呼吸问题、胃肠道疾病、听力障碍等畸变机制及遗传机制22号染色体低拷贝重复区（LCR）非等位同源重组----q11.2区域重排---疾病90%缺失片段约3Mb，包括30~40个基因目前明确的关键基因TBX1,和该疾病许多特征性表型相关。>90%的22q11.2微缺失为新发事件，父母双方并不携带该缺失。另10%的情况下，继承自父亲或母亲，而来源于父方或母方的概率均等，属于体染常色体显性遗传，父母一方有缺失，子女有50%的几率患病。（五）史密斯-马吉利综合症（SmithMagenissyndrome，SMSSNP-array结果邹XX，女

，8y，CHD：TOF+ASD，特殊面容（下颌突出，地包天）智力发育差，牙齿异常，行为异常，喜欢到外面闲逛，无痛觉Chr17:16720137-20378904(3.7Mb)2011年搜狐新闻(17p11.2del/RAI1)威廉姆斯综合症（williams

综合征）（WBS）1.

心血管疾病瓣膜上主动脉狭窄外周肺动脉狭窄

主动脉缩窄二尖瓣脱垂头型瘦长、眼距增宽、鼻粱扁平、鼻孔上翘、长人中宽嘴厚唇、牙釉质发育不良、眶周丰满2.

顽童面容

(elfin

face)3.

结缔组织异常腹股沟疝、脐疝、声音嘶哑、关节受限或松弛、皮肤松弛4.

智力低下评分70以下5.

独特的认知特点语言、听觉、记忆能力强过度友好、注意力不集中视觉空间构建能力弱6.

个性特征7.

内分泌、发育异常先天性高钙血症、低出生体重、生长迟缓等Array-CGHWilliams

syndromeGreensignal