从国际指南变更看肠癌辅助化疗的争议与共识专家片

从国际指南变更

看肠癌辅助化疗的争议与共识P-XLD-2014.09-004ValidUntil2016.09GLOBOCAN2012万人http://globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx中国恶性肿瘤发病与死亡（2010）排名发病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４结直肠癌结直肠癌5肝癌食管癌乡村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌结直肠癌AnnTranslMed2014;2(7):61.全球结直肠癌发病率状况结直肠癌在我国的发病率与日俱增，已接近发达国家水平2012年我国新发病例约25万GLOBOCAN2012男性结直肠癌年龄标准化发病率（每10万人）全球结直肠癌死亡率下降

但我国仍存在上升趋势1.GLOBOCAN2012;2.2006年：WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):3-9；2007年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):1-8；2008年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171−180；2009年：WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;10-21；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):2657-2671.发达国家死亡率的下降可能得益于3：早期筛查和诊断率的提高化疗药物和放疗技术的进步疾病管理水平的提高男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每10万人）中国近几年结直肠癌的年龄标化死亡率有上升趋势2发达国家1中国2NCCN推出结直肠筛查指南

以早期诊治肿瘤达到降低死亡率的目的结直肠癌通常为散发，但也常见家族性癌症综合征。遗传易感性CRC包括明确定义的遗传综合征如Lynch综合征（也称为遗传性非息肉病性结直肠癌，或HNPCC），家族性腺瘤性息肉病（FAP），还有MutY人类同源物（MUTYH）相关性息肉（MAP）等。通过早期诊断和预防性息肉切除术可以降低CRC死亡率。CRC筛查的目的是在可治愈的阶段早期发现癌症以及切除腺瘤性息肉。结直肠癌风险评估NCCN临床实践结直肠癌筛查指南2014V1中等风险年龄＞50岁无腺瘤或无蒂锯齿息肉（SSP）或CRC病史无炎性肠病病史无CRC家族史风险增加个人史腺瘤或SSPCRC炎性肠病（溃疡性大肠炎，克罗恩病）阳性家族史高风险综合征Lynch综合征息肉综合征Cowden综合征Li-Fraumeni综合征高危结直肠癌综合征筛查流程需进一步评估高危综合征的标准风险评估/遗传咨询高危综合征符合Bethesda指南的个人或来自符合Amsterdam标准家庭的个人或同一个人患有＞10个腺瘤或一个人患多个消化道错构瘤性息肉或锯齿状息肉综合征或来自已知有结直肠癌高位综合征的家庭的个体，不管是否存在突变或患硬纤维瘤的个人详细家族史详细的医疗和手术史定向检测相关症状心理评估和支持风险咨询支持教育讨论遗传检测知情同意书Lynch综合征标准FAP减弱FAPMAPPeutz-Jegherss综合征幼年性息肉综合征（JPS）锯齿状息肉综合征（SPS）没有症状，但家族高风险见NCCN结直肠癌筛查指南NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直肠癌2014V2结肠癌辅助化疗的发展

推动结肠癌治疗的进步5-FU/LV优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6个月不劣于12个月LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似19601990199820012002开始探索肠癌辅助化疗的临床应用辅助化疗进入5-FU时代术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4辅助化疗进入后5-FU时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益5NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.

1998;16(1):295-300.ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.结肠癌辅助化疗临床路径（NCCN）根治性切除后的结肠癌*复发的高危因素包括：组织学低分化（除外MSI-H样肿瘤），淋巴管/血管侵犯，肠梗阻，送检淋巴结<12枚，神经侵犯，局限肠穿孔，或切缘接近、不确定或阳性。II期III期T1-3,N1-2,M0

orT4,N1-2,M0T3N0M0无高危因素T3N0M0复发高危*T4N0M0检测MMR检测MMR联合#：FOLFOX或CapeOx联合#：FLOX标准辅助疗程：6个月单药：卡培他滨或5-FU/LV1类优选其他（1类）其他（2A类）可考虑单药方案MSI-H无需化疗仅观察MSSMSS可考虑下列方案或仅观察###加用奥沙利铂在II期患者及≥70岁患者中未能证实额外获益结肠癌的规范化治疗：临床病理分期适用分期系统UICC/AJCCTNM分类法（2010年第七版）T分期Tx

原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b

肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构

N分期Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有1-3枚区域淋巴结转移N2

有4枚以上区域淋巴结转移N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2-3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移N2a4-6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014结肠癌的规范化治疗：临床病理分期M分期Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期期别TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0

T2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4aN0M0ⅡCT4bN0M0ⅢAT1-T2N1/N1cM0

T1N2aM0ⅢBT3-T4aN1/N1cM0

T2-T3N2aM0

T1-T2N2bM0ⅢCT4aN2aM0

T3-T4aN2bM0

T4bN1-N2M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1bNCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择内容Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择Ⅱ期结肠癌辅助化疗的探讨争议&共识Ⅱ期结肠癌辅助化疗有获益吗Ⅱ期结肠癌辅助化疗加奥沙利铂有获益吗Ⅱ期结肠癌辅助化疗有那些预测因素NCCN指南对Ⅱ期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类±奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类±奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益2005年2006年2009年2013开始至今ACCENT20,898患者汇集分析设计2009年，ACCENT（AdjuvantColonCancerEndpoints）数据库发表了一项大型汇集分析，综合了1978-1999年期间全球18个试验，共计20,898例患者；其中9个研究对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗，其他研究对比了不同的FU/LV方案。Sargentetal.JCO2009;27:872-877.12345067801.00.60.40.20.8123450678ACCENT20,898患者汇集分析显示：

辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存

II期III期随访(年)仅手术：66.8%手术+FU为基础的化疗：72.2%仅手术：42.7%手术+FU为基础的化疗：53.0%∆=5.4%

p=0.026∆=10.3%

p<0.00018年OS8年OSSargentetal.JCO2009;27:872-877.01.00.60.40.20.8Andréet

al.JCO2009；27:3109-162009年MOSAIC试验5年DFS亚组分析显示

仅高危II期患者有从FOLFOX方案获益的趋势5年DFSHR=0.84;95%CI,0.62-1.14

HR=0.72;95%CI,0.50-1.0228%NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐一项大型国际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。2012年MOSAIC试验公布最终结果：

II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益Tournigand,

et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%∆=7.7%∆=8.0%∆=1.7%高危Ⅱ期的生存结果NCCN指南对Ⅱ期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字一项大型国际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。ESMO指南推荐与NCCN不尽相同AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）*复发的高危因素包括：，送检淋巴结<12枚，组织学低分化，淋巴管/血管侵犯，肿瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）Ⅱ期辅助化疗的风险评估

MMR（DNA错配修复基因）检测2010年：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年：<50岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR2015年：大肠癌患者确诊时年龄≤70岁或年龄＞70岁但符合Bethesda指南的患者应考虑Lynch综合征肿瘤筛查（即IHC或MSI）MSI-H（微卫星高度不稳定）的

II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI（微卫星不稳定）：5-FU无获益MSS（微卫星稳定）：5-FU能获益MMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效经治的(N=512)未治的(N=515)MMR缺失(dMMR)是未经治结肠癌预后良好的预测指标dMMRII期(N=102)pMMRII期(N=428)MMR缺失(dMMR)II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益，反而更差DanielJ,etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.研究纳入5项已完成的随机临床研究（FFCD8802；NCCTG78-78-52；NCCTG87-46-51；INT0035；GIVIO）的II/III期结肠癌患者457人，测定MSI含量或免疫组化法测定MMR蛋白。研究目的是探讨MMR状态是否可作为II/III期结肠癌患者辅助化疗获益的预测因子。HR：2.30（0.84-6.24）p=0.09ESMO指南：MMR的疗效预测价值不明在做治疗决策时，MSI/MMR状态仅有预后预测的价值。AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.小结：II期肠癌患者辅助化疗需要更准确预测因素更偏向在MMR状况指导下的FU类单药dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗，目前有争议，尚无数据在II期肠癌患者中联合辅助化疗的推荐力度在不断下降MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择III期结肠癌辅助化疗的指南变更2005年5-FU/LV（1类证据）RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)卡培他滨氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更2006年基于铂类联合的研究，Ⅲ期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类2010年至今保留RoswellPark删除Mayo方案增加持续输注双周方案(deGramont)卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2011年及以前：卡培他滨与5-FU/LV的等效性为现有数据的外推2012年至今：基于X-ACT最终结果，删除以上表述氟尿嘧啶单药之间的比较:DFSOSGERCOR研究：持续静脉输注vs静脉推注——

5-FU持续输注至少和静脉推注等效Andréetal,JClinOncol2007;25:3732-3738.Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97X-ACT研究：卡培他滨vs.5FU/LV——卡培他滨疗效非劣效于5-FU/LV:DFSOS一项国际多中心，开放性，随机对照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心纳入1987名III期结肠癌患者，随机接受卡培他滨或5-FU/LV辅助化疗。研究目的是探讨卡培他滨单药在结肠癌辅助化疗中的疗效。研究主要终点是DFS。一项2×2因子，随机对照研究，1996年9月至1999年11月纳入905名II/III期结肠癌患者，随机接受LV5FU2（每月两次）或mFU/LV（每月一次），24周或36周辅助化疗。研究主要终点是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%X-ACT多元分析:

X单药较5-FU/LV生存获益更优Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97.变量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年龄1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性别（女性

vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴结（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基线CEA（低于

vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手术至随机时间（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治疗效果（卡培他滨vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203X-ACT安全数据分析

卡培他滨单药不良事件控制更优AnnalsofOncology2003;14:1735–1743.******p＜0.001***3-4级全级别发生率（%）一项国际多中心，开放性，随机对照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心纳入1987名III期结肠癌患者，随机接受卡培他滨或5-FU/LV辅助化疗。研究目的是探讨卡培他滨单药在结肠癌辅助化疗中的疗效。研究主要终点是DFS。X-ACT：HFS与卡培他滨疗效相关Δ5.8%Δ7.5%Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97卡培他滨出现HFS者具有更好的生存结局未出现HFS者生存情况与FU/LV相当FU/LVHFS与生存结局无关5年生存率（%）ESMO指南卡培他滨作为优选单药静脉输注和口服5-FU相较于推注应作为优选口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选在特殊情况下，卡培他滨与5-FU/LV输注可相互替换。卡培他滨疗效确切，毒性可控，花费可能更少AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.主要研究终点:DFS优效性次要终点:安全性,OS化疗均为期24周含奥沙利铂方案的研究

推动III期肠癌辅助化疗的变革FOLFOX4LV5FU2Ⅱ/Ⅲ例结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)Ⅱ/Ⅲ例结肠癌N=2492R0切除术后1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.2.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)Ⅲ例结肠癌N=1886R0切除术后XELOXA3RRR奥沙利铂联合方案在

III期结肠癌辅助化疗推荐的演变推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX移除FOLFOX4，仅保留mFOLFOX6推荐FOLFOX1类优选，FLOX1类证据，首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案：2A类首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案

CapeOX上升为1类推荐;

FOLFOX仍然是1类优选更改辅助化疗方案推荐级别:FOLFOX/CapeOX:同为1类且优选;FLOX：1类含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据2006年2010年2011年2012年2013年开始至今NEJM2004ASCO2005deGramontASCO’07JClinOncol2009MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO’08JClinOncol2011DFS获益使FOLFOX/FLOX成为指南一类推荐DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456时间（年）DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间（年）024681.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-31162.GregY,etal.JClinOncol2011;29:3768-3774.MOSAIC研究6年OS数据更新使FOLFOX

上升为NCCN指南一类优选推荐方案1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-31162.GregY,etal.JClinOncol2011;29:3768-3774.OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012345678时间（年）OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间（年）02468MOSAIC1NSABPC-072年XELOX 5-FU/LV 3-年

DFS70.9%68.4%66.5%62.3%4-年

DFS5-年

DFS59.8%66.1%HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)

p=0.00451.00.00.20.40.60.801234565YDFS5YOSITT人群1.00.00.20.40.60.80123456年HR=0.87(95%CI:0.72–1.05)

p=0.1486Δ5年OS改善:3.4%XELOX 5-FU/LV 77.6%74.2%XELOXA研究不断更新的DFS阳性数据使CapOx得到从无→2A→1类的推荐Halleretal.JCO2011;29:1465–1471.ITT人群ASCOMEETINGABSTRACTS2012:388.研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率012243648607284随访时间：中位7年/最短6.6年XELOXA研究7年OS获得阳性结果

CapOx上升为指南推荐的一类优选方案XELOX5–FU/LVHR0.80(95%CI0.69–0.93)p=0.00387YDFS7YOS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival0

1224364860728475%XELOX5–FU/LVHR0.83(95%CI0.70–0.99)p=0.03675-FU/LVXELOX死亡比率30%26%结肠癌致死比率26%20%其他癌症致死比率0.7%0.7%治疗相关死亡比率0.6%0.6%非相关死亡比率3%4%∆6%研究时间（月）*交叉比较未报道Schmolletal.JClinOncol2007;25:102-109.3种含奥沙利铂方案安全性比较

CapOx更有优势3/4级不良事件***研究间交叉比较发生率（%）Saltzetal.JCO2007VanCutsemetal.JCO2009;Ychouetal.AnnOncol2009NR=未报道NCCN指南:不推荐伊立替康用于术后辅助治疗伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐试验DFS

HRDFS∆(%)

pOS

HROS∆

(%)pCALGB89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69ESMO指南对

奥沙利铂联合方案的推荐与NCCN类似奥沙利铂联合氟尿嘧啶类的双药方案为优选FOLFOX4和XELOX优于FLOX口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选伊立替康联合5-FU无证据支持AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.III期肠癌辅助化疗方案小结卡培他滨单药生存获益更优，毒性事件可控，是指南推荐的辅助化疗单药之一。含奥沙利铂的FOLFOX和XELOX方案因OS显著延长，均被NCCN指南作为1类优选推荐，其中XELOX在安全性上更具优势。自2005年至今，6个月辅助化疗

一直是NCCN指南推荐的III期结肠癌标准方案III期结肠癌患者，在初始手术后推荐接受6个月的辅助化疗1998年NCCTG和NCI的大型研究

奠定肠癌6个月辅助化疗的基础1.AiZheng.

2009;28(7):743-8;2.MichaelJ,etal.JClinOncol1998;16:295-300.123450010060402080生存（%）随机后时间（月）1998年以前：肠癌术后辅助化疗的持续时间为1年1；1998年：NCCTG和NCI两大组织评估了术后6个月和12个月辅助化疗时间的有效性，结果显示12个月的辅助化疗并不优于6个月（左图）2一项前瞻性随机对照研究，研究有2个目的，一是评估高危结肠癌患者5-FU联合左旋咪唑和叶酸术后辅助化疗的疗效，二为对比6个月化疗和12个月化疗的疗效。n=891。基于3项大型研究结果

6个月辅助化疗成为III期肠癌的标准方案1研究研究方案(6个月)5年DFS5年OSMOSAIC2n=1123FOLFOX4（12个周期）vs.5FU/LV66.4%vs.58.9%p=0.00572.9%vs.68.7%p=0.023NSABPC-073n=2049FLOX（3个周期）vs.5FU/LV64.4%vs.57.8%p<0.000776.5%vs.73.8%p=0.052NO169684n=1864XELOX（8个周期）vs.5FU/LV3年DFS70.9%vs.66.5%p=0.00457年OS73%vs.67%p=0.0367CurrColorectalCancerRep2013;9:261–269.NEnglJMed.2004;350:2343–51；JClinOncol.2009;27:3109–16.JClinOncol.2007;25:2198–204.；JClinOncol.2011;29:3768–74.JClinOncol.2011;29:1465–71.术后辅助化疗时间是DFS的独立影响因素

医生对于足疗程化疗的重视十分重要AiZheng.

2009;28(7):743-8.79.4%64.0%51.5%p=0.01DFS（%）时间（月）≤2（n=27）＞2,≤4（n=75）＞4,≤6（n=114）辅助化疗时间（月）遵医嘱

61.1%毒性事件,6.5%只有22.7%的患者完成了半年辅助化疗，停药的首要原因是遵医嘱；让临床医生意识到辅助化疗时间对3年DFS的影响尤其重要。临床实践中只有部分患者完成半年的辅助化疗。中山大学肿瘤防治中心进行了一项回顾性研究，纳入216名使用mFOLFOX6或XELOX辅助化疗的Ⅲ期和高危Ⅱ期结直肠癌患者，探讨术后辅助化疗的时间对3年DFS的影响及影响辅助化疗时间的原因。辅助化疗4-6个月DFS更优（14人停用奥铂后以希罗达®或5-FU维持至半年）；术后辅助化疗时间是3年DFS的独立影响因素（单/多因素分析，p＜0.05）。IDEA项目正在全球进行

进一步探讨结肠癌的最佳辅助化疗疗程CurrColorectalCancerRep2013;9:261–269.目前已有研究尚不足以支持短疗程辅助化疗6个月氟尿嘧啶+奥铂仍然是III期肠癌的标准辅助化疗方案研究中心研究研究方案目前入组n计划入组n英国，澳大利亚，丹麦，西班牙，瑞典，新西兰SCOTXELOXormFOLFOX632954000意大利TOSCAFOLFOX423892500法国IDEAXELOXormFOLFOX614792000美国80702mFOLFOX69722500希腊HORGXELOXorFOLFOX44321000日本ACHIEVEXELOXormFOLFOX62301200总6个研究8797≥10500IDEA项目探讨III期结肠癌最佳辅助化疗时间：3个月vs.6个月项目包括6个研究，目前研究入组情况（截止2013年2月）ESMO指南认为IDEA项目可以明确

III期结肠癌辅助化疗最优疗程的问题ESMO认为：辅助化疗最优疗程仍是个疑问：3个月vs.6个月？指南认为IDEA项目将给出答案AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.小结：III期结肠癌辅助化疗整体指南变更Ⅲ期结肠癌均应接受术后辅助化疗，氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石静脉5-FU单药应优选持续静脉输注，口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用XELOX或mFOLFOX6为结肠癌辅助化疗一类优选方案6个月辅助化疗是肠癌术后辅助化疗的标准方案Ⅱ期肠癌辅助化疗的指南变更III期肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）老年人辅助化疗的选择老年辅助化疗的选择老年人辅助化疗的探讨争议&共识老年人辅助化疗能有获益吗?奥沙利铂联合化疗在老年人同样能获益吗?老年III期结直肠癌辅助化疗方案选择老年患者同样能从辅助化疗中获益7个试验汇集分析，结果：年龄与疗效间无明显关系Sargent,etal.NEnglJMed2001;345:1091-7.n=3,351(15%>70岁)5-FU+Lev/LVvs单纯手术年龄≤70岁年龄>70岁无复发生存率（%）无复发生存率（%）2012年一项回顾性分析探讨

75岁以上老年人辅助化疗获益情况一项回顾性研究数据来自4个主要数据库（SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCORS）共有2004〜2007年的5489例确诊患者纳入分析调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用，并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了比较Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34四个大型随访数据库病例：

the

SEER

program

cancer

registry

(SEER-Medicare)the

New

York

State

Cancer

Registry(NYSCR)the

National

Comprehensive

Cancer

Network

(NCCN)

Outcomes

Databasethe

Cancer

Care

Outcomes

Research

&

Surveillance

Consortium(CanCORS)75岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34SEER：配对OSn=4226NYSCR：配对OSn=998NCCN：未配对OSn=144术后时间（月），+30天HR95%CI

0.840.69-1.04HR95%CI

0.820.51-1.33HR95%CI

1.250.43-3.68SEER：医疗保险数据库NYSCR：纽约州癌症登記NCCN：美国国家综合癌症网络MOSAIC最终结果：≥70岁者奥沙利铂无生存获益Tournigand,

et

al.JCO2012;42:564569.1%vs65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs76.1%HR=1.10,p=0.6632013年ACCENT数据库分析

含奥铂联合方案在≥70岁患者中疗效显著降低JClinOncol2013;31:2600-2606.DFSOS对照组为5-FUiv，HR＜1为试验组更优一项ACCENT协作组对结肠癌III期辅助化疗临床研究患者个体数据做的分析。共纳入7个研究14,528名II/III期结肠癌患者，其中11,953人＜70岁，2,575人≥70岁。研究目的是探讨年龄对联合方案和口服氟尿嘧啶辅助方案的影响。此处为6,539名使用奥沙利铂联合方案的患者数据。研究显示，含奥沙利铂联合方案较5-FU/LV在＜70岁患者中，DFS在3-6年间均显著获益，OS呈现时间越长获益越多的趋势。而在≥70岁的患者中，DFS及OS在3-6年间均无显著获益：DFS的HR越来越接近1，而OS的HR均＞1

NCCN指南脚标警示奥沙利铂老年III期中的应用70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶）

NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015ESMO同样对

老年人使用奥沙利铂联合方案持谨慎态度AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.70岁以上老年人：化疗安全性与较年轻患者类似辅助化疗疗效与普通人群类似研究结果证实老年人无法从含奥沙利铂联合方案中获益2012年ASCO讨论认为：

老年患者推荐单药辅助化疗更合适≥70岁III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他滨单药(卡培他滨1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重复)静脉输注5-FU和卡培他滨

是国际指南推荐的结肠癌术后辅助化疗单药1.NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015；2.AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.ACCENT数据库分析：口服氟尿嘧啶

在不同年龄段患者中的疗效无显著差异JClinOncol2013;31:2600-2606.对照组为5-FUiv，HR＜1为试验组更优一项ACCENT协作组对结肠癌III期辅助化疗临床研究患者个体数据做的分析。共纳入7个研究14,528名II/III期结肠癌患者，其中11,953人＜70岁，2,575人≥70岁。研究目的是探讨年龄对联合方案和口服氟尿嘧啶辅助方案的影响。此处为3,540名使用口服氟尿嘧啶方案的患者数据。DFSOSTTR6个月死亡率（%）试验组vs.对照组年龄＜70岁（n=2,783）0.91（0.80-1.02）0.90（0.79-1.03）0.90（0.80-1.02）0.98vs.1.25p=0.5年龄＞70岁（n=757）1.14（0.92-1.41）1.13（0.90-1.14）1.20（0.93-1.54）2.24vs.3.00p=0.5＜70岁

vs.≥70岁0.130.160.09—X-ACT研究老年人分析

卡培他滨在老年患者中有生存获益更优的趋势Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97Age5YDFS5YOSCap.5-FUΔCap.5-FUΔ<40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%≥7058.1%55.8%+2.3%68.8%65.0%+3.8%卡培他滨的个体化剂量方案辅助化疗

在老年结肠癌患者中有效可行AnnalsofOncology2012;23:911–918.DFSRFSOS一项前瞻性研究，纳入82名≥70岁的患者接受卡培他滨单药辅助化疗，起始剂量为2000mg/m2/d，第二个周期开始如果患者不良事件≤1级剂量增加至2500mg/m2/d,2级维持不变，3级降至1500mg/m2/d，4级停止治疗。研究目的是评估卡培他滨体化剂量调整策略在老年结肠癌辅助化疗中的可行性。研究评估剂量强度，毒性，QoL变化。最终有67人完成了8个周期的治疗75.2%56.2%79.0%60.4%75.1%70.1%本研究的3年DFS，RFS，5年OS与X-ACT结果类似，5年时有3/4的患者存活老年患者的生理变化对化疗安全性造成影响JSupportOncol2003;1(suppl2):18–24.老年患者生理变化对化疗的影响DNA损伤修复减慢毒性时间延长干细胞量及造血功能下降血细胞和黏膜细胞恢复减慢器官功能下降额外的组织损失导致器官衰竭风险胃肠道的吸收表面积较少胃蠕动，胃分泌减少药物吸收减少脂肪比例增加药物分布改变贫血更严重循环药物水平提高肝细胞量减少药物代谢减慢肾单元减少药物排泄减慢卡培他滨的肿瘤选择性

使其5-FU相关毒性，特别是骨髓抑制风险低BrunoR,etal.ClinPharmacokinet2001;40(2):85-104.血浆浓度（mg/L）时间（h）研究显示口服卡培他滨后5-FU的血浆AUC∞仅0.46-0.69mg▪h/L，远低于静脉注射5-FU。5-FU主要集中在肿瘤组织内，血浆中主要是毒性更低的5-FU前体药物。全身5-FU暴露程度低能从一定程度上解释为什么卡培他滨口服后5-FU相关毒性风险低（特别是骨髓抑制）。单次口服卡培他滨2000mg（n=25），卡培他滨及其4种代谢物的血浆浓度迅速上升。X-ACT研究结果

卡培他滨单药在≥65岁老年人中毒性控制较好AnnalsofOncology2003;14:1735–1743.治疗相关不良事件发生率（%）老年结肠癌患者辅助化疗可以选择卡培他滨单药老年结肠癌患者安全性疗效卡培他滨在老年患者中有生存获益更优的趋势卡培他滨个体化剂量方案在老年患者中有效可行卡培他滨肿瘤内选择性激活，全身5-FU暴露程度低，5-FU相关毒性较少卡培他滨在≥65岁老年患者中毒性控制更佳2015年初一项汇总分析与之前的研究

得出不同的结论：老年人可以获益于联合方案5-FU/LVXELOX/FOLFOXDFSH