药理第一章课件

药物代谢动力学药理第一章Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)药理第一章药物的体内过程药理第一章第一节药物的跨膜转运

药理第一章一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运主动转运易化扩散药理第一章简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散药理第一章1．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关药理第一章酸性药

(Acidicdrug): HA

H++A

碱性药

(Alkalinedrug): BH+

H++B(分子型)

离子障（iontrapping）：

分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜

离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过

分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少药理第一章Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性药碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pH药理第一章

A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa=2=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量101药理第一章

某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？(肾小管重吸收

)?问题药理第一章肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10

10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响药理第一章肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过药理第一章3．主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性药理第一章4．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能药理第一章第二节药物的体内过程及其影响因素药理第一章1．吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠药理第一章

胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积

通透系数厚度药理第一章GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution药理第一章代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(Firstpasseliminaiton)药理第一章(2)静脉注射给药(Intravenous)

直接将药物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过药理第一章药理第一章(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2

)(5)经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。药理第一章2.分布

(Distribution)药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位药理第一章脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution:药理第一章血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），结合量与D、PT和KD有关可饱和性（Saturable）DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性(Nonspecific&competitive）D＋PDP药理第一章A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合药理第一章血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成药理第一章大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)药理第一章胎毛细血管内皮对药物转运的选择性

脂溶度、分子大小是主要影响因素(

MW600易通过；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalbarrier）药理第一章3.代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应药理第一章

I期反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（PhaseII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物药理第一章代谢I期II期药物结合药物无活性活性

或

结合结合药物亲脂亲水排泄药理第一章药物氧化代谢

(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系药理第一章CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6药理第一章药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等光面肌浆网增生导致自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径药理第一章CYP酶的诱导剂与抑制剂药理第一章利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿R/S美芬妥因比值尿排泄4-羟美芬妥因(mmol)2药理第一章4.排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径药理第一章主动分泌(ActiveSecretion)

被动重吸收(Passivereabsorption)

滤过(Filtration)

Kidney药理第一章Kidney

酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过 主动分泌重吸收药理第一章LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct药理第一章第三节药动学基本原理及其参数的计算药理第一章药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。定义药理第一章一、药物浓度—时间曲线

给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度，logarithmconcentration，logC)为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度—时间曲线图(concentration-timecurve，C-T)，也称时量曲线。药理第一章血药物浓度的代表性

循环血液作为药物和代谢物在体内吸收、分布、代谢和排泄的媒介，在达到动态平衡时，各种体液、组织和药物作用部位的药物浓度与血液中的药物浓度有固定的比例关系。有些体液是难于采集的，血药浓度具有代表性而外周血的采集很便利，因此在实验中成为最常用的样本。药理第一章Fig.3-6Theblooddrugconcentration-timecurveofasingledosageadministeredextravenously.

MEC,

minimaleffectconcentration.

由图3-6可见血管外单次用药后的曲线图能反映出血药浓度与药物效应之间的关系。给药后，药物的体内过程即吸收、分布、代谢和排泄共同起作用形成药物的血药浓度变化曲线。代谢排泄相吸收分布相峰浓度

潜伏期（latentperiod）areaunderthecurve，AUC与药物吸收的总量成正比。药理第一章药理第一章房室模型

视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见二、药动学模型药理第一章一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分药理第一章1112一室开放模型静脉注射一室开放模型一级动力学吸收二室开放模型静脉注射二室开放模型一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk药理第一章PlasmaLevel一房室和二房室模型Time药理第一章L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前开始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；

CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd为16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)药理第一章

二室模型计算公式：C=Ae

t+Be

tC:t时血浆药物浓度

:分布速率常数

:消除速率常数B

相外延至纵轴的截距A

实测浓度和

相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-

/2.303斜率=-b/2.303A+B药理第一章消除速率过程药理第一章

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级消除动力学(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)药理第一章时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度药理第一章一、一级消除动力学转运（消除）速度与浓度差成正比药理第一章12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)药理第一章二、零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关药理第一章消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h药理第一章表

一级动力学vs零级动力学一级动力学零级动力学消除规律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与(剂量)2成比例药时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK0药理第一章混合速率（动力学）低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级药理第一章药物代谢动力学重要参数

药理第一章一、消除半衰期（Half-life,T1/2）T1/2=0.693/kT1/2与浓度无关，为恒定值血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学药理第一章12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)药理第一章零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关

T1/2=0.5

C0/k药理第一章二、清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它

计算公式：

CL=D/AUC药理第一章三、表观分布容积(Volumeofdistribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／CVd非体内生理空间药理第一章血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6药理第一章意义：

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C药理第一章

相对生物利用度：不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%四、生物利用度(Bioavailability)

药物到达全身血循环内的相对量和速度(1)吸收相对量：

绝对生物利用度：

(2)吸收速度：

TmaxF=

100%

AUC血管外AUC静注药理第一章梯形面积法求AUC0

t药理第一章三个药厂生产的地高辛药理第一章hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ng

h/mL

反映药物体内总量Areaundercurve药理第一章多次给药

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentra