BCLC指南和肝癌患者的综合治疗

BCLC指南和肝癌患者的综合治疗内容BCLC指南HCC的综合治疗分子靶向药物HCC的抗病毒治疗肝功能和HCC的预后消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期〔0〕1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵害，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm上升正常1个HCC门脉压力/

胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼8.FornerA,etal.SeminLiverDis2023;30:61-74.9.BruixJetal.TheLancet2023;373(9664):614-616BCLC分期系统及治疗策略〔2023〕BCLC分期治疗获益的循证医学证据多项国际学会/组织和争论认可BCLC分期AASLD-JNC指南最新推举BCLC分期〔2023年〕；BCLC分期已获得欧洲肝病学会〔EASL〕的认可；BCLC分期已取得美国肝病学会〔AASLD〕的认可;BCLC分期表示从极早期到终末期

生存期下降趋势显著1.WangJH,etal.EuropeanJournalofCancer2023;44:1000-1006020406080100BCLC(n=3892)0期134〔3.4〕A期847〔21.8〕B期1469〔37.7〕C期878〔22.6〕D期564〔14.5〕n〔%〕]P=0.014其它比照组：P<0.00103691215生存时间（年）生存率%备注：p<0.001表示从极早期到终末期生存期下降趋势显著。中国肝癌治疗现状调研中国肝癌治疗现状调查发起机构：中国抗癌协会调查范围：中国32家大型专科或综合医院调查时间：2023-8-1～2023-8-1A期B期C期D期53.927.115.32.6依据BCLC分期，肝癌患者分布状况分期中国BCLC各期病人比例BCLCA15.3%BCLCB27.1%BCLCC53.9%BCLCD2.6%中国肝癌患者治疗选择中国各期患者治疗现状手术介入系统药物57.14%28.28%2.68%62.32%26.96%4.11%33.61%52.29%10.9220.83%58.33%20.83中国肝癌治疗现状调查发起机构：中国抗癌协会调查范围：中国32家大型专科或综合医院调查时间：2023-8-1～2023-8-1

仅16-20%的中国肝癌患者治疗符合BCLC指南治疗分期中国BCLC各期病人比例中国各期患者治疗现状手术介入系统药物BCLCA15.3%9%4%0BCLCB27.1%17%7%1%BCLCC53.9%18%28%5%？？？BCLCD2.6%-2%1%中国肝癌治疗现状调查发起机构：中国抗癌协会调查范围：中国32家大型专科或综合医院调查时间：2023-8-1～2023-8-1BCLCA期患者根治性治疗5年生存率高

1.Lancet2023;362:1907–17但自90年月，术后生存率未再有明显提高60年月至90年月，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年月至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步1998-20231988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存时间〔月〕020406080100术后累积生存率〔%〕复旦大学中山医院数据TACE的治疗仅在BCLCB期推举Meta分析说明，对于中期肝癌，化疗栓塞/栓塞的2年生存率优于保守治疗11.Hepatology.2023;37:429-442.SHARP争论：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球III期随机、劝慰剂比照临床试验

Oriental争论：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区III期随机、劝慰剂比照临床试验

索拉非尼的问世改写了BCLCC期的治疗同时开展两项III期争论的背景及目的亚太地区肝炎病毒感染主要为HBV，而欧美以HCV感染为主1,2外科切除、移植、以及其他局部治疗的临床操作与理念在西方国家与亚太地区有很大不同1RCTs显示西方及日本与亚太地区生存获益的差异可能反映了争论人群的不同目的：评估索拉非尼在不同人群中的疗效及安全性1.DeVillaandLo.Oncologist.2023;12:1321-1331.2.LlovetJMetal.Lancet.2023;362:1907-1917.AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2023;Chicago,IL.SHARP：争论设计1:1随机分组索拉非尼劝慰剂400mgb.i.d.连续给药主要终点总生存率(OS)至病症进展时间(TTSP)次要终点至疾病进展时间(TTP)总体疾病把握率生存质量(QoL)主要入组条件~602例晚期HCC患者ChildPughAstatusECOGPS:0,1,2分层大血管〔门脉〕侵润和/或肝外转移ECOG评分地域LlovetetalNEJM2023;359:378-390SHARP：总生存时间〔OS〕*有统计学意义的O’Brien–Fleming检验水准界值为p=0.0077；CI=可信区间总体生存率时间〔周〕1.000.750.500.250

08 16 24 32 40 485664 72 80索拉非尼中位生存时间：10.7月(95%CI:40.9,57.9)安慰剂中位生存时间：7.9月(95%CI:29.4,39.4)风险比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058*LlovetetalNEJM2023;359:378-390LlovetetalNEJM2023;359:378-390SHARP：至疾病进展时间〔TTP〕无疾病进展生存率时间（周）1.000.750.500.250

0612 18 24 30 3642 48 54 索拉非尼中位TTP：5.5月(95%CI:18.0,30.0)安慰剂中位TTP：2.8月(95%CI:11.7,17.1)风险比HR:0.58

(95%CI:0.45,0.74)

p=0.000007SHARP:探究性亚组生存分析索拉非尼更有效劝慰剂更有效生存时间的风险比(95%CI)0.51.01.50.0ECOGPS1&2无肉眼可见的血管浸润肉眼可见的血管浸润无肉眼可见的血管/肝外转移肉眼可见的血管/肝外转移肝外转移无肝外转移ECOGPS0LlovetetalNEJM2023;359:378-390SHARP争论总结与劝慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者生存期中位OS：10.7月vs7.9月HR0.69，p=0.00058总生存时间延长44%与劝慰剂组相比，索拉非尼延长延长晚期HCC患者TTP中位TTP：5.5月vs2.8月HR0.58，P=0.000007TTP延长73%索拉非尼具有良好的耐受性Oriental争论：争论设计2:1随机分组〔n=226〕索拉非尼劝慰剂400mgb.i.d.持续给药主要入组条件晚期HCC患者ChildPughAstatusECOGPS:0,1,2分层大血管〔门脉〕侵润和/或肝外转移ECOG评分地域疗效评价终点：总生存〔OS〕至病症进展时间〔TTSP〕至疾病进展时间〔TTP〕总体疾病把握率总体应答率安全性观看指标：不良反响及严峻不良反响试验室检测患者来自亚太地区23个中心：中国大陆〔占2/3〕、台湾、韩国亚太争论：总生存时间〔OS〕AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2023;Chicago,IL.0.250.500.751.0000248101214162022618生存率入组时间（月）风险比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位生存时间:6.5月

(95%CI:5.6-7.6)安慰剂

中位生存时间:4.2月

(95%CI:3.7-5.5)亚太争论:至疾病进展时间〔TTP〕AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2023;Chicago,IL.索拉非尼

中位TTP:2.8月

(95%CI:2.6-3.6)安慰剂

中位TTP:1.4月

(95%CI:1.3-1.5)无疾病进展率0.250.500.751.0000248101214162022618风险比

(S/P):0.57

95%CI:0.42-0.79

P<0.001入组时间（月）亚太争论：亚组分析00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0总生存的风险比劝慰剂组获益索拉非尼组获益1/20ECOG评分MVI和/或EHS肝外转移(EHS)大血管侵润〔MVI〕年龄≥65是否AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2023;Chicago,IL.是否是否是否亚太争论：结论AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2023;Chicago,IL.索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的总生存中位总生存：6.5月vs4.2月HR0.68,P=0.014总生存延长47%索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间中位至疾病进展时间：2.8月vs1.4月HR0.57,P<0.001至疾病进展时间延长74％索拉非尼的不良反响简洁把握，耐受性良好

亚太争论与SHARP

争论的比较亚太研究(n=226)SHARP1(n=602)中位年龄（范围），年51(23-86)67(21-89)性别（男）,%8587ECOG评分

(0/1/2),%26/69/5 54/38/8大血管侵润,%3538肝外转移,%6951BCLC分期

(B/C),%4/9617/82肝炎病毒感染状态

(HBV/HCV),%73/818/28肿瘤数量,%111442353132012

≥43513转移部位,%

肺5021

淋巴结3226基线特征显示亚太患者疾病分期更晚1.LlovetetalNEJM2023;359:378-390AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2023;Chicago,IL.疗效相像－2：

显著延长OS及TTP亚太研究SHARP研究OS的风险比P值OS延长百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的风险比P值TTP延长百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％《美国国家综合癌症网〔NCCN〕肝癌临床实践指南》《美国肝病争论协会〔AASLD〕肝癌临床治疗指南》《巴塞罗那〔BCLC〕肝癌分期和治疗策略》《亚太肝病学会〔APASL〕肝癌治疗指南》日本肝脏病学会〔JSH〕共识肝癌治疗策略》《原发性肝癌标准化诊治专家共识〔中国〕》

多个国内外指南/共识推举索拉非尼为治疗选择病毒在肝癌和肝硬化的发生进展中

起重要作用病毒感染(HBV和HCV)是肝硬化、肝癌形成的主要因素180%的肝癌由肝硬化进展而来3中国是乙肝大国，90%以上的肝癌患者有乙肝、肝硬化背景。1.WursthornK,etal.BestPractResClinGastroenterol.2023;22(6):1063-79.2.JosepMLlovet,etal.Lancet2023;362:1907-17.3.LevreroM.Oncogene.2023;25(27):3834-47.肝炎病毒水平影响肝癌患者预后血清高HBVDNA水平是肝癌复发的独立危急因素11.ChumaM,etal.JGastroenterol.2023;44(9):991-9.HVG（n=30）LVG（n=34）P值1年复发率26.7%9.4%—3年复发率71.1%42.2%0.016HVG：HBVDNA水平＞104copies/ml，未接受抗病毒治疗LVG：HBVDNA水