药剂学课件：第十九章 缓释、控释制剂

2023/12/3缓释控释制剂1第十九章缓释、控释制剂2023/12/3缓释控释制剂2十九章缓释、控释制剂（keypoints）一、缓释、控释制剂概述：缓释、控释制剂定义、特点、类型

释药原理（溶出，扩散，溶蚀与扩散、溶出结合，渗透压，离子交换）缓释控释制剂的设计：影响因素、设计（药物选择、设计要求、剂量计算、辅料）

2023/12/3缓释控释制剂3十九章缓释、控释制剂（keypoints）一、缓释、控释制剂处方和制备工艺：

骨架型（亲水性凝胶、蜡质类、不溶性骨架）

膜控型（微孔膜包衣、膜控释小片、肠溶膜控释片、膜控型小丸）

渗透泵片、植入剂

体内、体外评价2023/12/3缓释控释制剂4十九章缓释、控释制剂（keypoints）二、口服定时和定位释药系统

口服定时释药系统：渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊

口服定位释药系统：胃定位、结肠定位2023/12/3缓释控释制剂5十九章缓释、控释制剂（keypoints）三、靶向制剂

概述（靶向给药系统、分类、靶向性评价）

被动靶向制剂：乳剂、脂质体、微球、纳米粒

主动靶向制剂：修饰的药物载体、前体药物和药物大分子复合物

物理化学靶向制剂：磁性、栓塞型、热敏、pH敏感2023/12/3缓释控释制剂6第一节概述常规制剂，不论口服或注射，常一日给药几次，使用不便，而且血药浓度起伏很大，有“峰谷”(peak-to-valley)现象／血药浓度高时（峰），可能产生副作用，甚至中毒；低时（谷）可在治疗浓度以下，以致不能发挥疗效。缓释、控释制剂可较持久的传递药物，减少用药频率，降低血浓峰谷现象，提高药效和安全度。一般制剂与缓控释制剂血药浓度的差异？2023/12/3缓释控释制剂72023/12/3缓释控释制剂82023/12/3缓释控释制剂9第一节概述缓释制剂（sustained-release

preparations）／系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。控释制剂（controlled-releasepreparations）／系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。何谓缓释、控释制剂？2023/12/3缓释控释制剂10

药典有其定义(definite)：缓释制剂／指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢的非恒速释放，且每日用药次数与普通制剂比较至少减少一次或用药间隔有所延长的制剂。控释制剂／指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢的恒速(permanentvelocity)或接近恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂。2023/12/3缓释控释制剂11第一节概述缓释、控释制剂近年来有很大的发展／主要是由于具有以下特点：（1）半衰期(half-life)短或需要频繁给药的药物／采用缓释或控释制剂，可减少用药次数，尤其适用于需长期服药的慢性患者，如心血管疾病、高血压、哮喘等；（2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；（3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。缓释控释制剂具有哪些特点？2023/12/3缓释控释制剂12第一节概述有一些药物不能制成缓释、控释制剂／如剂量很大（>1g）、半衰期很短（<1h）、半衰期很长（>24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物。哪些药物不能制成缓控释制剂？2023/12/3缓释控释制剂13

缓释、控释制剂不利的一面：1、在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格；2、缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；3、制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵口服缓控释制剂的在学术上的特点：

避免或减小血药浓度的波动现象，提高药物制剂的有效性和安全性；

减少每日用药次数，提高病人用药的顺应性。常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线

口服缓控释制剂的在商业上的特点：研究的周期较短，开发成功率较高；经济风险小，投资回报率高；技术含量高，便于市场宣传。2023/12/3缓释控释制剂16第一节概述缓释、控释系统是发展最快的新型给药系统一般采用片剂、胶囊剂和混悬剂口服给药可控制：释药速度、释药部位、释药时间在该释药系统中／包含多种物理化学原理、新技术、新材料和新设备的应用例如水凝胶骨架片、渗透泵片（渗透压原理）等2023/12/3缓释控释制剂17

缓释、控释制剂主要有以下几种类型：（1）骨架型(matrix)缓释、控释制剂：包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等；（2）膜控型(film-controlled)缓、控释制剂：包括微孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释小片、膜控释小丸等；2023/12/3缓释控释制剂18

缓释、控释制剂主要有以下几种类型：（3）渗透泵(penetrated-pump)控释制剂；（4）植入型(implantation)缓、控释制剂；（5）透皮给药系统(transdermaldrugdeliverycsystem)；（6）脉冲式释药系统(impulsingreleasesystem)或自调式释药系统(self-regulatingreleasesystem)。2023/12/3缓释控释制剂222023/12/3缓释控释制剂232023/12/3缓释控释制剂242023/12/3缓释控释制剂25一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓释、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种／药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂／两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。2023/12/3缓释控释制剂26（一）溶出原理（dissolutionprinciple）由于药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效作用。2023/12/3缓释控释制剂27

具体方法如下：1、制成溶解度小的盐或酯

2、与高分子化合物生成难溶性盐

3、控制粒子大小

4、将药物包藏于溶蚀性骨架

5、将药物包藏于亲水性胶体物质中2023/12/3缓释控释制剂28

具体方法如下：1、制成溶解度小的盐或酯如青霉素的普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐，药效比青霉素钾（钠）盐显著延长／醇类药物经酯化后水溶性减少，药效延长2023/12/3缓释控释制剂29

具体方法如下：2、与高分子化合物生成难溶性盐鞣酸为高分子化合物，与生物碱类药物可形成难溶性盐，其药效比母体药物延长／如甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐等海藻酸与毛果芸香碱结合成的盐在眼用膜剂中的药效比毛果芸香碱盐酸盐显著延长。碱性蛋白如鱼精蛋白可与胰岛素结合成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，药效可维持18～24h以上。2023/12/3缓释控释制剂30

具体方法如下：3、控制粒子大小难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。4、将药物包藏于溶蚀性骨架（erodiblematrix）中一般是用脂肪、蜡类等物质为主要基质制成的缓释片／药物溶于或混合于这些基质中，其释放速度与脂肪酸酯被水解的难易有关／愈难水解，溶出愈慢2023/12/3缓释控释制剂31

具体方法如下：5、将药物包藏于亲水性胶体（hydrophiliccolloidal）物质中指用亲水胶体为骨架制成片剂／在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶于体液中／常用的亲水胶体有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、PVP、卡波普等2023/12/3缓释控释制剂32

以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入液体，其释药受扩散速率的控制。主要有：1、水不溶性包衣膜2、含水性孔道的包衣膜

3、骨架型的药物扩散（二）扩散原理(diffusionprinciple)2023/12/3缓释控释制剂33

缓、控释制剂类型：1、水不溶性包衣膜／如乙基纤维素包制的微囊或小丸属这类制剂；2、含水性孔道的包衣膜／乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素其致孔作用；3、骨架型的药物扩散。2023/12/3缓释控释制剂34

缓、控释制剂类型：膜控型缓释、控释制剂常可获零级释药，释药速度可通过改变聚合物的性质以符合各种药物及其临床治疗的需要／其缺点是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多，因此制备过程中的任何差错或损伤可因药物贮库的暴露而导致毒副作用；对于植入型的给药系统，药物释放完后，必须将不溶性聚合物从体内除去或取出。2023/12/3缓释控释制剂35

缓、控释制剂类型：骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解，然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度／这一类制剂的优点是制备容易，可溶于释放大分子量的药物。2023/12/3缓释控释制剂36利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有:

缓、控释的方法（1）包衣（2）制成微囊（3）制成不溶性骨架片剂（4）增加粘度以减少扩散速度（5）制成植入剂（6）制成乳剂2023/12/3缓释控释制剂37

缓、控释的方法（1）包衣

将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣；（2）制成微囊

使用微囊技术制备控释或缓释制剂是近些年来较新的方法／微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水份可渗透进入囊内，溶解囊内药物，形成饱和溶液，然后扩散于囊外的消化液中而被机体吸收；（3）制成不溶性骨架片剂

常用材料有：无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡胶等／影响释药速度的主要因素：药物的溶解度、骨架的孔率、孔径和孔的弯曲程度等／水溶性药物较适于制备这类片剂，药物释放完后，骨架随粪便排出体外；2023/12/3缓释控释制剂38

缓、控释的方法（4）增加粘度以减少扩散速度

主要用于注射液或其他液体制剂／如明胶用于肝素，PVP用于胰岛素、肾上腺素等;；（5）制成植入剂

植入剂为固体灭菌制剂／系将不溶性药物熔融后倒入模型中形成，一般不加赋形剂，用外科手术埋藏于皮下，药效可达数月甚至数年；（6）制成乳剂

对于水溶性药物，可将其溶液制成水／油型乳剂／以精制羊毛醇和植物油为油相，临用时加入注射液，猛力振摇，即成水／油乳剂型注射剂／在体内（肌内），水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，因此有长效作用。2023/12/3缓释控释制剂392023/12/3缓释控释制剂40（三）溶蚀与扩散、溶出结合释药系统一般可归纳为溶出控制型和扩散控制型。1、生物溶蚀型给药系统

释药特性则很复杂，其骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶解的过程，药物扩散的路径长度改变，因此释药动力学很难控制，优点是材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架。2023/12/3缓释控释制剂41（三）溶蚀与扩散、溶出结合2、制备生物溶蚀型缓释制剂的另一种方法是通过化学键将药物和聚合物直接结合，药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来／此类系统载药量很高，而且释药速率较易控制。3、采用膨胀型控释骨架／药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的／首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来，其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。2023/12/3缓释控释制剂42（四）渗透压原理渗透压原理的片剂其构造：片心(tabletcore)为水溶性药物和水溶性聚合物等，外面用水不溶性的聚合物／如醋酸纤维素、乙基纤维素等包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药不能／在一端壳领开一细孔(micropore)／但与水接触后，水即通过半渗透膜进入片心，使药物溶解成为饱和溶液(saturatedsolution)，渗透压约为4053～5066kPa（体液渗透压为760kPa），由于渗透压的差别，药物由细孔持续流出。渗透压片剂构造为何？什么是其药物渗出原理？2023/12/3缓释控释制剂43（四）渗透压原理渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压／从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等，片芯中药物未被完全溶解，则释药速率按恒速进行；当片芯中药物逐渐低于饱和浓度，释药速率逐渐以抛物线式徐徐下降。渗透压片剂构造为何？什么是其药物渗出原理？2023/12/3缓释控释制剂44此类系统一般有两种不同类型第一种（A）片芯含有固体药物与电解质，遇水即溶解，电解质可形成高渗透压差。第二种（B）系统中，药物以溶液形式存在于不含药渗透芯的弹性囊内，此囊膜外周围为电解质。两种类型系统的释药孔都可为单孔或多孔。如图17－2

渗透泵型片剂类型：2023/12/3缓释控释制剂452023/12/3缓释控释制剂462023/12/3缓释控释制剂47初级单室渗透泵片（EOP）释药模式图片心=药物+渗透活性物质水水水

药物溶液释药孔（Orifice)半透性衣膜CA2023/12/3缓释控释制剂49

单室（双层）渗透泵片释药过程图解2023/12/3缓释控释制剂50(actionofion-exchange)

由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上，当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。（五）离子交换作用2023/12/3缓释控释制剂512023/12/3缓释控释制剂52（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1、理化因素2、生物因素（1）剂量大小（2）pKa、解离度和水溶性（3）分配系数（4）稳定性（1）生物半衰期（t1／2）（2）吸收(adsorption)（3）代谢(metabolism)二、缓释控释制剂的设计2023/12/3缓释控释制剂531、理化因素（1）剂量大小

对于口服系统的剂量大小有一个上限，一般认为0.5～1.0g的单剂量是常规制剂的最大剂量，缓释制剂同样适用。（2）pKa、解离度和水溶性

非解离型药物易通过脂质生物膜／而通过扩散和溶出机制的给药系统，其药物的释放可能取决于药物在水性介质中的溶解度／pH的环境也很重要，胃中呈酸性，小肠则趋向于中性／许多药物吸收最多的部位仍是溶解度最小的区域2023/12/3缓释控释制剂541、理化因素（3）分配系数（partitioncoefficient）分配系数高的药物，其脂溶性大，水溶性小，这类药物由于能局限于细胞的脂质膜中，通常能在机体内滞留较长的时间／分配系数很低的药物，透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差（4）稳定性（stability）在胃中不稳定的药物，延长其在胃肠道的整个运行过程的释放传递是有利的，或将制剂的释药推迟至到达小肠后同样有利／对在小肠不稳定的药物，采用缓释制剂后，其生物利用度(bioavailability)可能降低2023/12/3缓释控释制剂552、生物因素（1）生物半衰期（t1／2）

口服缓释制剂的目的是要在较长时间内维持药物的治疗有效血药浓度／因此药物必须以与其消除速度相同的速度进入血液循环／半衰期很短的药物（小于1h）和半衰期长的药物（大于24h）一般不宜制成缓释制剂;2023/12/3缓释控释制剂562、生物因素（2）吸收（adsorption）吸收速度常数低的药物，不宜制成缓释制剂／药物通过主动转运吸收或局限于小肠某一特定部位，则制成缓释制剂不利于药物的吸收／对吸收差的药物，可采取延长其在胃肠道的滞留时间(retention-time)或采用吸收促进剂;（3）代谢（metabolism）在吸收前有代谢作用的药物，制成缓释剂型，生物利用度均会降低。2023/12/3缓释控释制剂57（二）缓释、控释制剂的设计1、药物的选择2、设计要求（1）生物利用度（bioavailability）（2）峰浓度（Cmax）与谷浓度（Cmin）之比3、缓释、控释制剂的剂量计算4、缓释、控释制剂的辅料2023/12/3缓释控释制剂581、药物的选择适用于半衰期在2～8h的药物／其它如半衰期小于1h或大于12h的药物、剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。通常情况下，什么药物适用于缓控释制剂？什么药物不适用于缓控释制剂？2023/12/3缓释控释制剂592、设计要求（1）生物利用度（bioavailability）缓释、控释制剂的相对生物利用度一般在普通制剂80～120％／药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12h服一次；在大肠也有吸收，则可考虑24h服一次／处方设计时选用合适的材料以达到较好的生物利用度（2）峰浓度（Cmax）与谷浓度（Cmin）之比

应小于普通制剂／根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数(therapyindex)窄的药物，设计为12h／次；而半衰期长或治疗指数宽的药物为24h／次。2023/12/3缓释控释制剂603、缓释、控释制剂的剂量计算关于缓释、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的用法和剂量／如某药普通制剂，每日2次，每次20mg，若改为缓释、控释制剂，可以每日1次，每次40mg／这是根据经验考虑，也可采用药物动力学方法进行计算，当涉及因素较多，如人种因素，计算结果仅供参考。

2023/12/3缓释控释制剂611）缓释或控释制剂零级释放：式中：Dm＝CVktdDm－缓释或控释剂量；C－有效浓度；V－表观分布体积；td－维持时间2）缓释制剂一级释放：式中：Dm＝CVk/krlkrl－一级释放速度常数；其余同上。3）近似计算：式中：Dm＝X0(0.693/t1/2)tdX0－普通制剂剂量（1）仅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算2023/12/3缓释控释制剂62（2）既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量计算：以DT代表总剂量，Di代表速释剂量，则；DT＝Di+Dm若缓释部分没有时滞，即缓释部分与速释部分同时释放，速释部分一般采用普通制剂的剂量X0,此时加上缓释部分，则血药浓度势必过高，因此要进行校正，设达峰时为Tmax，缓释部分为零级释放时：DT＝Di+Dm＝X0－CVkTmax+CVKtd2023/12/3缓释控释制剂63（2）既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量计算：对于缓释部分为一级释放的制剂剂量的计算：DT＝(X0－DmkrlTmax)+kCV/krl近似计算：DT＝Di+Dm＝X0+X0ktd＝X0[1+(0.693/t1/2)td2023/12/3缓释控释制剂644、缓释、控释制剂的辅料辅料（赋形剂、附加剂）是调节药物释放速度的重要物质／对于常规剂型、缓释、控释制剂及透皮吸收制剂、靶向给药系统显示其愈来愈重要的作用缓释制剂中主要起缓释作用的辅料多为高分子化合物／主要有阻滞剂（retardants）和增稠剂(thickener)缓释制剂中主要起缓释作用的辅料主要有哪些？2023/12/3缓释控释制剂654、缓释、控释制剂的辅料阻滞剂（retardants）的阻滞方式／有骨架型、包衣膜型和增粘作用等2023/12/3缓释控释制剂66

骨架型阻滞材料有：（1）溶蚀性骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等／可延滞水溶性药物的溶解－释放过程／也可作缓释包衣材料（2）亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙基纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波谱、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖（壳聚糖）等（3）不溶性骨架材料，有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯（EuRS,EuRL）、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙稀－醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等2023/12/3缓释控释制剂67

包衣膜阻滞材料有：（1）不溶性高分子材料，如用做不溶性骨架材料的EC等；（2）肠溶性高分子，如醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、丙烯酸树脂L、S型，较新的羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等，主要利用其肠液中的溶解特性，在适当部位溶解2023/12/3缓释控释制剂68

什么是增稠剂？其缓释机理如何？

增稠剂（thickener）是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液粘度(viscosity)随浓度而增大／根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓吸收，主要用于延长液体药剂的药效／常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等2023/12/3缓释控释制剂69

增稠剂（thickener）控释材料也多为高分子材料，就材料而言，与缓释材料有许多相似之处／但它们与药物结合或混合的方式或制备工艺不同，可表现不同控速释药的特性／不同给药途径所要求的控释制剂的形式不同，所需控释材料的种类、特性也有所不同／具体在各类缓释、控释制剂的方法和制备工艺中讨论2023/12/3缓释控释制剂701、骨架型缓释、控释制剂2、膜控型缓释、控释制剂3、渗透泵片4、植入剂（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺2023/12/3缓释控释制剂711）亲水性凝胶骨架片2）蜡质类骨架片3）不溶性骨架片1、骨架型缓释、控释制剂2023/12/3缓释控释制剂721）亲水性凝胶骨架片主要骨架材料有羟丙甲纤维素（HPMC），其规格应在4000cPa.s以上／常用的HPMC为K4M（4000cPa.s）和K15M（15000cPa.s）HPMC遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层(gellayer)的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定／最后凝胶完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。（1）骨架片的处方与工艺例如：阿米替林缓释片处方：阿米替林50mg柠檬酸10mgHPMC（K4M）160mg乳糖180mg硬脂酸镁2mg制备：将阿米替林与HPMC混匀，柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，加硬脂酸镁混匀，压片即得。举例说明2023/12/3缓释控释制剂742）蜡质类骨架片由不溶解但可溶蚀（erodible）的蜡质材料制成／如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等这类骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制释放，部分药物被不穿透水的蜡质包裹／可加入表面活性剂以促进其释放／通常将巴西棕榈酸与硬脂酸或硬脂醇结合使用由什么蜡质材料制成？药物如何释放？（1）骨架片的处方与工艺2023/12/3缓释控释制剂75

此类骨架片的制备工艺有三种：①溶剂蒸发技术②熔融技术③药物与十六醇在温度60oC混合制备2）蜡质类骨架片2023/12/3缓释控释制剂762）蜡质类骨架片

①溶剂蒸发技术将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥混合制成团块再颗粒化。2023/12/3缓释控释制剂772）蜡质类骨架片

②熔融技术即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点即约90℃，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎、或倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒。在没有加附加剂的情况，药物释放延长，并为非线性(non-linerity)／若加入PVP或聚乙烯月桂醇醚，则呈表观零级释放(apparentzero-release）若用胰酯酶(pancreaticlipase)与碳酸钙作附加剂(additives)，用甘油三酯作阻滞剂，脂酶与水分接触后活化而促进蚀解作用，释放速度由碳酸钙控制，因钙离子为胰酶的促进剂。2023/12/3缓释控释制剂782）蜡质类骨架片

③药物与十六醇在温度60℃混合，团块用玉米朊（ruan）醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定／因为天然蜡与脂质是一个复杂混合物，熔融过程是必需的。例如：硝酸甘油缓释片处方：硝酸甘油0.26g（10％乙醇溶液2.95ml）硬脂酸6.0g十六醇6.6g

聚为酮（PVP）3.1g微晶纤维素5.88g

微粉硅胶0.54g乳糖4.98g

滑石粉2.49g硬脂酸镁0.15g

共制成100片制法：将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到60oC，使溶；将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1h；将上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20min，待成团块时，用16目筛制粒；30oC干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。本片12h释放76％。开始1h释放23％，以后释放接近零级。举例说明2023/12/3缓释控释制剂803）不溶性骨架片常用材料有：聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素等此类片剂药物释放后整体从粪便排出，在胃中不崩解／制备方法可将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。控释限速步骤是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，故孔道扩散为限速步骤(ratelimitingstep)此类片剂有时释放不完全，大剂量的药物也不宜制成此类骨架片／这类骨架片现应用不多2023/12/3缓释控释制剂81

制法举例

（一）不溶性骨架长效片

制法1

2023/12/3缓释控释制剂82制法22023/12/3缓释控释制剂83

药粉塑料颗粒混合稀释剂粘合剂润滑剂氯化钠氯化钾糖类亲水胶制粒、压片

制法3

2023/12/3缓释控释制剂84

缓释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释胶囊的优点，同时保留了片剂的长处。

介绍几种不同方法制备制剂：1）不同释放速度的颗粒混合压片2）微囊压制片3）药物制成小丸（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片2023/12/3缓释控释制剂85（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片1）不同释放速度的颗粒混合压片一种以明胶为粘合剂制备的颗粒，另一种用醋酸乙烯为粘合剂制备的颗粒，第三种用虫胶为粘合剂制备的颗粒／药物释放受颗粒在肠液中的蚀解作用所控制／明胶颗粒崩解最快，其次是醋酸乙烯颗粒，虫胶颗粒崩解最慢2023/12/3缓释控释制剂86（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片2）微囊压制片如将阿司匹林结晶，以阻滞剂为囊材进行微囊化，制成微囊，再压成片剂／此法特别适用于处方中药物含量高的情况。2023/12/3缓释控释制剂87（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片3）药物制成小丸先将药物制成小丸后，再压成片子，最后包薄膜衣。例如：先将药物与乳糖混合，用乙基纤维素水分散体包制成小丸，必要时还可用熔融的十六醇与十八醇的混合物处理，然后压片／再用HPMC（5cPa.s）与PEG400的混合物水溶液包制薄膜衣。2023/12/3缓释控释制剂88（3）胃内滞留片系指一类能滞留于胃液(detainedgastricjuice)中，延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，提高药物生物利用度的片剂／一般可在胃内滞留5～6h此类片剂由药物和一种或多种亲水胶体及其它辅料制成，又称胃内漂浮(floating)片／实际上由一种不崩解的亲水性骨架片2023/12/3缓释控释制剂892023/12/3缓释控释制剂902023/12/3缓释控释制剂91什么是生物粘附片？（4）生物粘附片系指有生物粘附性的能粘附于粘膜并吸收药物以达到治疗目的的片剂制剂／组成由具有生物粘附性(bioadhesiveness)的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外围，再加覆盖层而成。生物粘附片可应用于口腔、鼻腔、眼部、阴道等，通过该处上皮细胞粘膜输送药物研究报道较多的生物粘附性高分子聚合物有卡波谱、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。2023/12/3缓释控释制剂922023/12/3缓释控释制剂932023/12/3缓释控释制剂942023/12/3缓释控释制剂952023/12/3缓释控释制剂962023/12/3缓释控释制剂972023/12/3缓释控释制剂982023/12/3缓释控释制剂992023/12/3缓释控释制剂100

采用骨架型材料与药物混合，或加入一些其它成型辅料如乳糖等。调节释药速率的辅料如PEG类、表面活性剂等／经用适当方法制成的小丸，即为骨架型小丸／其材料与骨架片所用材料相同／制法比包衣小丸简单，可采用挤压－滚筒法或热熔挤压法制备什么是骨架型小丸？（5）骨架型小丸2023/12/3缓释控释制剂101（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控型小丸2、膜控型缓释、控释制剂2023/12/3缓释控释制剂1022、膜控型缓释、控释制剂主要适用于水溶性药物，用适宜的包衣液，采用一定的工艺制成均一的包衣膜，达到缓释、控释目的。包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂（或分散介质）组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。由于有机溶剂不安全，有毒，易产生污染，目前大多将水不溶性的包衣材料用水制成混悬液、乳状液或胶液，通称为水分散体，进行包衣／水分散体具有固体含量高、粘度低、成膜快、包衣时间短、易操作等特点2023/12/3缓释控释制剂1032、膜控型缓释、控释制剂目前市场上有两类缓释包衣水分散体：（1）乙基纤维素水分散体／商品名为Aquacoat和Surelease;（2）聚丙烯酸树脂水分散体／商品名为EudragitL30D-55与EudragitRL30D。2023/12/3缓释控释制剂104（1）微孔膜包衣片微孔膜控释剂型通常是用胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙稀－醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，在其包衣液中加入少量致孔剂(punchingagent)的物质如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性的物质，用普通方法制成的片剂。药物的释放速率完全由微孔包衣膜控制／当微孔膜包衣片与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解(dissolve)或脱落(stripping)，在包衣膜上形成极多的微孔或弯曲小道，使衣膜具有通透性。胃肠道中的液体通过微孔进入膜内，溶解药物，产生渗透压（药物浓度膜内高，膜外低），药物向膜外扩散。2023/12/3缓释控释制剂105（2）膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片（minitablet），其直径约为3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。2023/12/3缓释控释制剂106（3）肠溶膜控释片是在药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得／含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。近期受到关注的口服结肠定位给药系统（oralcolonspecificdrugdeliverysystem,OCDDS）/其中一种pH敏感型的OCDDS，即为肠溶膜控释型的制剂／定位在结肠释药，对结肠局部病变有较好的疗效，也是全身治疗作用的一种给药系统。2023/12/3缓释控释制剂107（4）膜控型小丸由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成／丸芯除含药物外，尚含稀释剂、粘合剂等辅料，所用辅料与片剂的辅料大致相同。常用辅料有：蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。包衣膜也有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。2023/12/3缓释控释制剂108（4）膜控型小丸例如：酮洛芬小丸小丸的丸芯是由微晶纤维素与药粉，用1.5％CMC-Na溶液为粘合剂，用挤压滚圆法制成／用等量EudragitRl和RS用异丙醇：丙酮（60：40）为溶剂，并加入相当于聚合物10％的增塑剂组成11％浓度的包衣液／在流化床内包衣，可得平均膜厚50um的控释小丸2023/12/3缓释控释制剂1093、渗透泵片(osmoticpumptablets)是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等／渗透压活性物质起调节药室内渗透压作用，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物／推动剂(propellant)也称为促渗透聚合物或助渗剂(penetrantaid)，能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔，常用聚羟甲基丙烯酸烷基酯（分子量为3万到500万）和PVP（分子量为1万到36万）等。在渗透泵片中还可加入助悬剂(suspender)、粘合剂(adhesives)、润滑剂(lubricants)、润湿剂(wettingagents)等渗透泵片有单室和双室渗透泵片，如后图17－3／双室渗透泵片适于制备水溶性过大或难溶于水的药物的渗透泵片。什么是渗透泵片？2023/12/3缓释控释制剂110例如：维拉帕米渗透泵片（单室渗透泵片）处方：（1）片芯处方盐酸维拉帕米2850g甘露醇2850g

聚环氧乙烷（500万）60g聚维酮120g

乙醇1930ml硬脂酸115g

（2）包衣液处方醋酸纤维素（乙酰基值39.8％）47.25g

醋酸纤维素（乙酰基值32％）15.75g

羟丙基纤维素22.5g

聚乙二醇33504.5g

二氯甲烷1755ml

甲醇735ml制备：1）片芯制备将片芯处方中前三种组分置于混合器中，混合5min，将PVP溶于乙醇中，缓缓加至上述混合组分中，搅拌20min，过10目筛制粒；50℃干燥18h，经10目筛整粒后，加入硬脂酸镁混匀，压片，制成片芯。2）包衣(coating)用空气悬浮包衣技术包衣。3）打孔(punching)在包衣片上，于片剂上下两面对称处打一释药小孔，孔径为254um。2023/12/3缓释控释制剂112双层渗透泵控释片的制备工艺：制备含药层颗粒制备助推层颗粒压制双层片心包半透性衣膜制孔包防潮衣质检包装2023/12/3缓释控释制剂113格列吡嗪双层渗透泵控释片的释药曲线2023/12/3缓释控释制剂114国产片与进口片的平均血药浓度图（格列吡嗪）平台期2023/12/3缓释控释制剂115试述植入剂的特点？4、植入剂（implantater）主要为皮下植入剂（hypodermicimplantater），用皮下植入方式给药，药物很容易到达体循环，因而其生物利用度高／皮下组织较疏松，富含脂肪，神经分布较少，对外来异物的反应性较低，植入药物后的刺激、疼痛较小，而且一旦取出植入物，机体可以恢复／这种给药方式在计划生育实践上非常有用／不足之处需手术植入或药物终了时仍须手术取出植入剂按其释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型／主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿痛、胰岛素等2023/12/3缓释控释制剂1164、植入剂（implantater）现在应用生物降解或生物溶蚀性聚合物如聚乳酸、乳酸－乙醇酸共聚物（PLA/PGA）、谷氨酸多肽、谷氨酸－亮氨酸多肽、聚己酸内酯、甲壳素、甘油酯等。应用生物降解材料制备植入剂，经使用后，骨架材料可在体内酶的作用下降解成单体小分子，被机体吸收，从而不须取出／其骨架材料不断降解、破碎，使包藏的药物得以释放，甚至可达到零级释药速率2023/12/3缓释控释制剂117（一）体外释放度试验（1）溶出度试验方法（2）释放度试验方法（二）体内生物利用度和生物等效性试验（3）释放试验的介质、试验安排与释放度标准（三）体内外相关性三、缓释、控释制剂体内、体外评价2023/12/3缓释控释制剂118（一）体外释放度试验（1）溶出度试验方法主要有：1、转篮法；2、浆法；3、小杯法具体方法在药典中有明确规定（2）释放度试验方法可采用溶出度测定转篮法（100r/min）和浆法（50r/min,混悬剂用25r/min）还可采用：

1、转瓶法（适用于小丸类型制剂）；

2、流室法（适用于溶解度小的药物）。2023/12/3缓释控释制剂119（一）体外释放度试验（3）释放试验的介质、试验安排与释放度标准

1）溶出介质及pH常用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、pH6.8的磷酸盐缓冲液或pH4～8的缓冲液2023/12/3缓释控释制剂120（一）体外释放度试验（3）释放试验的介质、试验安排与释放度标准2）取样点（samplingspoint）的设计与释放标准缓释、控释制剂的释放度至少测三个时间点／第一个时间点，通常是1h或2h，释放量控制在15～40％，这个时间点主要考察制剂有无突释效应／第二个时间点为4～6h／第三个时间点取7～10h，释放量要求在70％以上。这些只是从生物药剂学药物在胃肠道停留的时间考虑／具体还要根据药物在胃肠内吸收部位的特性及给药间隔（如每天1次还是2次）进行适当调整。2023/12/3缓释控释制剂121（一）体外释放度试验（3）释放试验的介质、试验安排与释放度标准释放溶剂的体积应符合漏槽条件（sinkcondition）／一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气。鉴别相同产品不同厂家的质量／如BE和BO两家厂商生产的葡萄糖酸奎尼丁；相同pH（0.1mol/L盐酸）的溶剂测定：体外释放均为80％（8h）；而体内生物利用度BE厂为90％，BO厂只有41％／两种产品体内外明显不相关2023/12/3缓释控释制剂122（一）体外释放度试验（3）释放试验的介质、试验安排与释放度标准改用pH5.4的缓冲液／BE厂释放80％（8h），而BO厂只释放40％释放实验用三维图／即时间、pH与释放量能说明两种产品的质量见后图17－42023/12/3缓释控释制剂124生物利用度（bioavailability）/是指药物吸收进入人体大血液循环的速度(velocity)和程度(degree)，它是药物制剂质量的重要指标。生物等效性／是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。详见生物药剂学与药物动力学课程。（三）体内外相关性详见生物药剂学与药物动力学课程。（二）体内生物利用度和生物等效性试验2023/12/3缓释控释制剂125一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊（一）胃定位释药系统（二）口服小肠释药系统（三）口服结肠定位释药系统第二节口服定时和定位释药系统2023/12/3缓释控释制剂126一、口服定时释药系统人体的许多生理功能和生理、生化指标如体温、心率、血压、胃酸分泌、某些激素的分泌等呈现生物节律性的变化，其中最常见的是昼夜节律的变化。时辰病理学（Chronopatnology）、时辰药理学（Chronopharmacology）的研究表明许多疾病的发作也存在着明显的周期性节律变化，如哮喘病人的呼吸困难、最大气流量的降低在深夜最严重，溃疡病人胃酸分泌的夜间增多，牙痛等疼痛在夜间到凌晨时更为明显，凌晨睡醒时血压和心率急剧升高，最易出现心脏病发作和局部缺血现象／恒速释药的控释制剂已不能达到对这些节律性变化疾病的临床治疗要求。2023/12/3缓释控释制剂1272023/12/3缓释控释制剂1282023/12/3缓释控释制剂129什么是定时治疗？一、口服定时释药系统定时治疗（择时治疗）是根据疾病发作的时间规律及药物的特性来设计不同的给药时间和剂量方案，选用合适的剂型，从而降低药物的毒副作用，达到最佳疗效。口服定时释药系统或称择时释药系统（oralchronopharmacologicdrugdeliveryysytem）就是根据人体的这些生物节律变化特点，按照生理和治疗的需啊而定时定量释药的一种新型给药系统，已成为药物新剂型研究开发的热点之一。许多药剂学新技术和新辅料被应用于这一给药系统的研制／文献报道该系统的其它名称还有：脉冲释药（pulsed/pulsatilerelease）、定时钟（timeclock）、闹钟（alarmclock）、时控－突释系统（timecontrolledexplosivesystem）等。2023/12/3缓释控释制剂130一、口服定时释药系统按照制备技术不同，可分为渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊等。2023/12/3缓释控释制剂131（一）渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。例如：美国上市的产品CoveraHS／主药为盐酸维拉帕米，片芯药物层选用聚氧乙烯（分子量30万），PVPK-29-32等作促渗剂；渗透物资层则包括聚氧乙烯（分子量700万）、氯化钠，HPMCE-5等。外层包衣用醋酸纤维素、HPMC和PEG3350。用激光在靠近药物层的半透膜上打释药小孔／这样制备的维拉帕米定时控释片在服药后间隔特定的时间（5h）以零级形式释放药物治疗实践表明原发性高血压病人最佳给药时间为清晨3:00左右／当患者醒来时体内的儿茶酚胺水平增高，因而收缩压、舒张压、心率增高，因此心血管意外事件（心肌梗死、心血管猝死）多发生于清晨／CoveraHS晚上临睡前服用，次日清晨可释放出一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。2023/12/3缓释控释制剂132（二）包衣脉冲系统1、膜包衣技术2、压制包衣技术2023/12/3缓释控释制剂133何谓定时爆释系统？1、膜包衣技术（1）膜包衣定时爆释系统：

定时爆释系统（time-controlledexplosionsystem）是用外层膜和膜内崩解物资控制水进入膜，使崩解物资崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。如图17－6国内研制的法莫替丁脉冲控释小丸的结构／将诸药、淀粉、糊精按一定比例混匀，60％乙醇制粒（16目筛），于包衣锅喷加少量乙醇制得其速释小丸，将速释小丸进一步制成脉冲控释小丸，膨胀层由HPMC组成，控释层由乙基纤维素和致孔剂组成。将速释小丸和脉冲控释小丸按一定比例混合制成脉冲控释胶囊，释放试验表明其服药后有两次达峰时间，分别是2.5h和13.7h。2023/12/3缓释控释制剂1342023/12/3缓释控释制剂1352023/12/3缓释控释制剂1362023/12/3缓释控释制剂1372023/12/3缓释控释制剂1382023/12/3缓释控释制剂1391、膜包衣技术（2）薄膜包衣片：采用普通片薄膜包衣技术制成／如Pozzi等采用此法制备了硫酸沙丁胺醇定时释药系统：片芯：硫酸沙丁胺醇4.8mg，乳糖61.2mg，PVP3mg，玉米淀粉30mg，硬脂酸镁1mg，混合制粒后压成直径为5.5mm、片重为100mg的片芯。包衣：将巴西棕榈蜡（3.5％），蜂蜡（1.5％），吐温80（0.5％），HPMC（5％）和去离子水（93.5％）制成混悬液，采用普通薄膜衣技术包衣。2023/12/3缓释控释制剂1401、膜包衣技术（2）薄膜包衣片：在溶出介质中，外层膜首先溶蚀分散后片芯崩解，药物释出／体外研究表明，此释药系统的释药时滞与受试者体内正常生理条件（如pH，消化状态及释药时的解剖生理位置）无关，平均3.5h后药物在30min内快速释出。用－闪烁扫描法分析，发现其在体内释药时滞约为体外的2倍，而药芯的崩解时限平均为41min。2023/12/3缓释控释制剂1412、压制包衣技术压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂：包衣材料主要是蜡类加致孔剂／如用异烟肼作模型药物／片芯由75mg药物和25mgCMC-Na作崩解剂组成，外层由195mg氢化蓖麻油（CHO）和50mgPEG组成的片剂在体外4h释药；外层由390mgHCO和100mgPEG组成的片剂，体外8h释药；外层由352mgHCO和40mgPEG组成的片剂，体外12h释药／表明通过改变包衣厚度或包衣材料中的疏水、亲水性物质比例都可以调节释药的间隔时间。2023/12/3缓释控释制剂1422、压制包衣技术溶蚀型脉冲制剂：常用材料为低粘度羟丙甲纤维素／如HPMCE-5，HPMCE-3，HPMCE-50等。膨胀型脉冲制剂：压制包衣片／材料有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等／但采用HPMCK4M或K100M作包衣材料的压制片开始释药至释放完全需要的时间较长，呈零级释放过程，以HEC为包衣材料的脉冲制剂开始释药后能迅速释放完全。

2023/12/3缓释控释制剂1432023/12/3缓释控释制剂1442023/12/3缓释控释制剂1452023/12/3缓释控释制剂1462023/12/3缓释控释制剂1472023/12/3缓释控释制剂148（三）柱塞型定时释药胶囊主药由以下几部分组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或在酶作用下降解，使贮库中药物快速释出（呈脉冲式释出）柱塞型定时释药胶囊的释药机理如何？见图17－72023/12/3缓释控释制剂1492023/12/3缓释控释制剂150（三）柱塞型定时释药胶囊膨胀型：柱塞由亲水性凝胶组成／可采用HPMC与聚氧乙烯（PEO），柱塞用柔性膜包衣，水可渗入，不影响膨胀／材料可用EudragitRS100、RL100、NE30D，胶壳体由聚丙烯组成，水中不溶，水也不能渗入／溶出过程是水溶性帽盖在接触胃液后溶解，水凝胶柱塞即吸水溶胀，一定时间胶壳容纳不下时，柱塞脱离胶囊，释药间隔时间由水凝胶柱塞的厚度和体积决定。溶蚀型：柱塞可用L-HPMC，PVP，PEO等压制而成／也可将聚乙烯甘油酯熔融浇铸而成。酶可降解型：柱塞有单层和双层型两种／单层柱塞由底物和酶组成／如胶和果胶酶／双层柱塞由底物层和酶层组成，遇水时，底物在酶的作用下分解，使贮库中药物释放。另外，也有采用半渗透型胶囊与不溶性柱塞制成，当胶囊与水性介质接触时，水扩散透过半透膜，胶囊内压力增加至一定程度，将柱塞顶开，药物释放。2023/12/3缓释控释制剂151口服定位释药系统（oralsite-specificdrugdeliverysystem）是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。根据释药部位不同可分为：（一）胃定位释药系统（二）口服小肠释药系统（三）口服结肠定位释药系统什么是口服定位释药系统？二、口服定位释药系统2023/12/3缓释控释制剂152二、口服定位释药系统其目的：（1）改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；（2）治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减少剂量，降低全身性副作用；（3）改善缓释、控释制剂因受胃肠道运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。为什么要制成口服定位释药系统？2023/12/3缓释控释制剂1532023/12/3缓释控释制剂154（一）胃定位释药系统主要为口服胃滞留给药系统（oralstomach-retaineddrugdeliverysystem,OSDDS），对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。具体有胃内滞留片（见本章第二节内容）和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等。2023/12/3缓释控释制剂155例如；阿昔洛韦胃粘附微球处方

阿昔洛韦0.5～2.0g卡波姆／乙基纤维素混合物（1：9）3g

无水乙醇50ml司盘8010g

轻质液状石蜡400ml采用液中干燥法制得／微球直径300～500，载药量15％，经大鼠实验结果表明，微球胃内滞留率58％，小肠上段约4％，小肠中段约20％，下段约18％，同时具缓释作用，使胃内有效浓度维持较长时间。

举例说明（一）胃定位释药系统2023/12/3缓释控释制剂156（二）口服小肠释药系统为防止药物在胃内失活或对胃的刺激性，可制成口服小肠释药系统／口服后在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的，主要是包肠溶衣的释药系统，有关肠溶衣材料见片剂章节。可根据要求，选用适宜pH范围溶解的聚合物，也可以采用定时释药系统，通过改变释药系统的时滞的长短控制药物释放的时间和位置。由于胃排空时间的影响，仅应用控制释药系统的时滞不一定达到小肠定位释药的目的，可将控制释药时间的技术和采用肠包衣技术结合，以保证药物只在小肠释放。如何保证口服小肠释药系统的药物只在小肠释放？2023/12/3缓释控释制剂1572023/12/3缓释控释制剂1582023/12/3缓释控释制剂1592023/12/3缓释控释制剂160（三）口服结肠定位释药系统口服结肠定位释药系统（OCDDS）是指用适当方法，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，而且酶的活性较低，因此药物的吸收增加，这种生理环境对结肠定位释药很有利，而且结肠定位释药可延迟药物吸收时间，对于受时间节律影响的疾病，，如哮喘、高血压等有一定意义。什么是口服结肠定位释药系统？2023/12/3缓释控释制剂161

结肠定位释药系统的优点：（1）提高结肠局部药物浓度，提高疗效，有利于治疗结肠局部病变，如Crohn’s病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；（2）结肠给药可避免首过效应；（3）有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；（4）固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30h，因此OCDDS的研究对缓释、控释制剂，特别是日服一次制剂的开发具有指导意义。2023/12/3缓释控释制剂1622023/12/3缓释控释制剂163

根据释药原理可分为：（1）时控型OCDDS（2）pH敏感型OCDDS（3）生物降解型OCDDS

结肠定位释药系统2023/12/3缓释控释制剂164

结肠定位释药系统（1）时控型OCDDS：根据制剂口服后到达结肠所需时间，用适当方法制备具有一定时滞的时间控制型制剂／即口服后5～12h开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。大多数此类OCDDS由药物贮库和外面包衣层或控制塞组成，此包衣层或控制塞可在一定时间后溶解、溶蚀或破裂，使药物从贮库内芯中迅速释放发挥疗效。2023/12/3缓释控释制剂165

结肠定位释药系统（2）pH敏感型OCDDS：是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等，使药物在结肠部位释放发挥疗效／有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的效果。2023/12/3缓释控释制剂166

结肠定位释药系统（3）生物降解型OCDDS：结肠中细菌的含量要比小肠中多得多，生物降解型系统是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。2023/12/3缓释控释制剂167

结肠定位释药系统降解材料目前研究较多的是合成的偶氮聚合物和天然的果胶、瓜尔胶、壳聚糖和α－淀粉等／前体药物研究最多且已有应用于临床的主要是偶氮降解型的5－氨基水杨酸前体药物，如奥沙拉嗪（Olsalazine）,巴柳氮（Balsalazide）等，在结肠类细菌所产生的偶氮还原酶的作用下，偶氮键断开，释放5－氨基水杨酸发挥治疗作用。另外，还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技术综合使用制备的OCDDS等。2023/12/3缓释控释制剂1682023/12/3缓释控释制剂1692023/12/3缓释控释制剂1702023/12/3缓释控释制剂171第三节靶向制剂一、概述靶向制剂的概念的提出已有近100年，但由于对疾病的认识局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物的作用，以及靶向制剂的材料和制备等方面的困难，直到80年代初，靶向制剂才开始快速发展／人们开始研究第二代控释产品，即靶向制剂，包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。2023/12/3缓释控释制剂172第三节靶向制剂一、概述口服给药要受到两种首过效应的影响／即胃肠道上皮细胞中酶系的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢／许多药物很大一部分因首过效应而代谢失效，如多肽、蛋白质类药物等／为获得较好的治疗效果，只得将口服给药改为注射等其他给药途径。

为什么要制备成靶向制剂？2023/12/3缓释控释制剂173第三节靶向制剂一、概述通过注射途径的非靶向药物可均匀分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统的药物浓度，即增加剂量从而也增大了药物的毒副作用／特别对抗癌药，在杀灭癌细胞的同时也杀灭正常细胞，因此毒副作用也大／这就有必要将药物制成能到达靶区、提高药效、降低毒副作用的靶向制剂。2023/12/3缓释控释制剂174第三节靶向制剂一、概述靶向制剂也称靶向给药系统（targetingdrugsystem,TDS）／是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性的浓集定位(accumulatinglocalification)于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统2023/12/3缓释控释制剂175第三节靶向制剂靶向制剂可解决其他制剂给药时遇到的一些问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小生物药剂学方面的低吸收或生物不稳定性（酶、pH等）药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性(specifility)临床方面的治疗指数（中毒剂量和治疗剂量之比）低和解剖屏障或细胞屏障等。2023/12/3缓释控释制剂176

成功的靶向制剂应具备：定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解(biodegradation)三个要素。

1、其他制剂给药时遇到哪些问题可通过靶向制剂解决？

2、理想的靶向制剂的三个要素是什么？第三节靶向制剂问题2023/12/3缓释控释制剂177（一）靶向制剂的分类药物的靶向从到达的部位可分为三级：（1）到达特定的靶组织或靶器官；（2）到达特定的细胞；（3）到达细胞内的特定部位。从方法上分类，可分为以下三类：（1）被动靶向制剂（passivetargetingpreparation）（2）主动靶向制剂（activetargetingpreparation）（3）物理化学靶向制剂（physicalandchemicaltargetingpreparation）2023/12/3缓释控释制剂1781、什么是被动靶向制剂？2、什么是主动靶向制剂？1、被动靶向制剂（passivetargetingpreparation）即是自然靶向制剂／载药微粒被单核－巨噬细胞系统巨噬细胞摄取，因此是通过正常生理过程运送到肝、脾等器官，若要求到达其它的靶部位就有困难2023/12/3缓释控释制剂1792、主动靶向制剂（activetargetingpreparation）是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向的运送到靶区浓集发挥药效／如连接特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，避免巨噬细胞的摄取，改变自然分布而到达特定的靶部位／通常这种微粒的粒径应不大于4µm2023/12/3缓释控释制剂1803、物理化学靶向制剂（physicalandchemicaltargetingpreparation）应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效／如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区／或使用温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的局部作用下，使热敏感制剂在靶区释药／也可利用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使药物在特定的pH靶区内释药／用栓塞制剂阻断靶区的血供与营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用(doubleaction)，也属于物理化学靶向。什么是物理化学靶向制剂？是举例说明？2023/12/3缓释控释制剂181

三个参数：

1、相对摄取率re2、靶向效率te3、峰浓度比Ce（二）靶向性评价2023/12/3缓释控释制剂182re＝（AUCi)p／(AUCi)s

式中：AUCi－由浓度－时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积；脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液／re大于1表示药物制剂在该器官或组