药剂学课件：第二十一章 经皮给药制剂（TDDS）

2023/12/3透皮制剂1第二十一章经皮给药制剂（TDDS）

2023/12/3透皮制剂2

概述：经皮传递系统（TDDS）、特点、皮肤基本生理结构与吸收途径、

TDDS分类经皮吸收制剂的研究：影响吸收因素、剂型因素与药物性质、

经皮吸收促进剂、经皮吸收新技术、经皮制剂研究内容经皮制剂的制备：膜材的加工和改性、制备工艺流程、高分子材料质量控制

经皮传递系统（TDDS）经皮吸收促进剂、经皮吸收新技术、经皮制剂研究内容质量控制二十一章经皮给药制剂（keypoints）2023/12/3透皮制剂3经皮传递系统或称经皮治疗制剂（transdermaldrugdeliverysystem,transdermaltherapeuticsystem,简称TDDS,TTS）／系指经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环(bloodcirculation)并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。这类制剂在欧美国家称之为贴剂（patch）/在国内多定名为贴片／近十年来，TDDS是医药领域热点研究和开发内容

什么是TDDS?

第一节概述2023/12/3透皮制剂4透皮给药系统（TDDS）研究的重要课题寻找新的透皮促渗剂透皮技术新型透皮给药载体2023/12/3透皮制剂5一、TDDS的发展与特点1974年美国第一个上市东莨菪碱贴剂现已有数十个品种面世／硝酸甘油TDDS

一上市，销售额就从1000

万扩大到2.12亿美元。研究主要集中在心血管药物避孕药尿失禁药激素类止吐药抗晕动药组方增加透皮速率增加药物透皮量2023/12/3透皮制剂6

为了使更多的药物特别是一些亲水性较强及分子量较大的药物（如多肽及蛋白质药物）能经皮肤给药，TDDS研究的极为重要内容就是寻找改进药物透过皮肤屏障的有效方法／如选择或合成新的渗透促进剂(panetrationenhencers)，研究皮肤透过能力强的药物载体，使用电流导入药物以及超声波(ultrasonicwave)或激光技术(lasertechnique)的应用等。寻找改进药物透过皮肤屏障的有效方法选择或合成新的渗透促进剂研究皮肤透过能力强的药物载体2023/12/3透皮制剂7国内对TDDS的研究和开发始于80年代初／已有硝酸甘油TDDS、东莨菪碱TDDS，可乐定TDDS等获准生产／并对多种药物进行了研究，同时对硅酮压敏胶、微孔控释膜、贴剂成型机、渗透促进剂透皮促进机理等相关研究工作进行了探讨／但

TDDS的研究仍是十分紧迫和重要的任务目前研究的透皮给药载体有纳米粒混合胶束脂质体环糊精包合物微乳包括研究：制剂本身的特殊设计原理载体经皮肤输送药物的机理（融合、穿透、扩散、释放）2023/12/3透皮制剂8TDDS具有以下特点：（1）避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果，药物可长时间持续扩散进入血液循环／例如硝酸甘油，用口服给药，90％的药物被肝破坏，舌下给药维持时间很短，而TDDS则至少维持24h有效治疗；

（2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用／一般剂型很难避免血药浓度峰谷现象，而TDDS不会出现明显变化；特点避免首过效应维持恒定血药浓度改善患者用药顺应性自主给药2023/12/3透皮制剂9（3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性(compliance)／一般情况下，口服缓释或控释制剂，有效作用时间不会超过24h，与之相比，TDDS1次给药维持有效作用时间均在1d以上，有些可在7d以上；（4）患者可自主给药，减少个体间差异(interindividualvariation)和个体内差异(intraindividualvariation)。2023/12/3透皮制剂10但TDDS也有局限性／大多药物透过皮肤该屏障的速度都很小，一般给药几小时才起效／且大多数药物不能达到有效治疗浓度，如何促进药物吸收是解决TDDS的关键问题／另外TDDS生产工艺和条件也较复杂局限性速度慢起效慢难吸收2023/12/3透皮制剂112023/12/3透皮制剂12（一）皮肤的基本生理结构从TDDS研制考虑／将其分为四个主要的层次：角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织／角质层和生长表皮合称表皮（epidermis)

见图18－1人体皮肤的基本生理结构角质层生长表皮真皮皮下脂肪组织二、皮肤的基本生理结构与吸收途径2023/12/3透皮制剂132023/12/3透皮制剂142023/12/3透皮制剂151、角质层

人体皮肤角质层（stratumcorneum）厚约15～20µm，与体外环境直接接触／由无生命活性的多层扁平角质细胞形成，角质细胞膜为脂质、蛋白质和非纤维蛋白等相互镶嵌组成的致密交联结构而成为外来物质渗透的屏障／一般来说，对于脂溶性较强的药物，其屏障作用相对较小，主要的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程；而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物则较难透过。

2、生长表皮（viableepidermis）

处于角质层和真皮之间，厚度约50～100um／系由活细胞组成，细胞膜为类脂双分子层结构／细胞内主要是水性蛋白质溶液，水份含量约占90％，药物较容易通过／但可能成为脂溶性药物的渗透屏障。2023/12/3透皮制剂163、真皮和皮下组织（hypodermis）

真皮（dermis）厚度约2000～3000um／系由纤维蛋白形成的疏松结缔组织，含水量约30％／因为在该组织中分布有丰富的毛细血管、毛细淋巴管、毛囊和汗腺／从表皮转运至真皮的药物可迅速向全身转移而不形成屏障／但一些脂溶性较强的药物，可能在该层组织的脂质中积累。皮下组织是一种脂肪组织，具有皮肤血液循环系统、汗腺和毛孔，一般不成为药物吸收屏障。

4、皮肤附属器

包括汗腺、毛囊、皮脂腺／三者从皮肤表面一支到达真皮层底部／其总面积不足于皮肤表面积的1％，多数情况下不成为主要吸收途径。但大分子药物以及离子型药物可能经由这些途径转运。大分子药物以及离子型药物可能经由这些途径转运2023/12/3透皮制剂172023/12/3透皮制剂182023/12/3透皮制剂19（二）药物在皮肤内的转移药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种途径：

1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环／这是药物经皮吸收的主要途径／角质层细胞间是类脂质分子形成的多层脂质双分子层／药物的经皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层中的药物浓度之差以被动扩散的方式进行转运药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种途径（1）透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管／这是主要途径（2）通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收／次要途径作用可被忽略2023/12/3透皮制剂20（1）制剂中的药物橡胶制成转移；（2）药物在角质层扩散；（3）由角质层向下层组织转移；（4）在生长表皮和真皮中扩散；（5）被真皮上部的毛细血管吸收；（6）向体循环转移。在整个渗透过程中含有类脂质的角质层其主要的屏障作用。因此，药物的脂溶性越高越易透过皮肤。药物的脂溶性越高越易透过皮肤

药物通过角质层经皮吸收的全过程有：2023/12/3透皮制剂212、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。药物在吸收初期首先通过皮肤附属器官吸收，当药物通过角质层途径到达血液循环，药物的经皮吸收达稳态水平时，附属器官途径的作用可被忽略。对于离子型药物及水溶性大分子，由于在角质层中的透过速率很慢，难以通过含有类脂质的角质层，因此对这些物质来说附属器官是主要的吸收途径／经皮离子导入过程中，皮肤附属器使粒子性药物透过皮肤吸收的主要通道离子型药物及水溶性大分子／附属器官是主要的吸收途径2023/12/3透皮制剂22三、经皮吸收制剂的分类根据生产及临床应用现状，可大致分为以下四类：（一）膜控释型

(membrane-moderatedtype)（二）粘胶分散型

(adhesivedispersion-type)（三）骨架扩散型

(matrixdiffusion-type)（四）微贮库型

(microreservoir-type)2023/12/3透皮制剂23膜控释型TDDS(membrane-moderatedtypeTDDS)的基本构造：（见教科书P427图18－3）主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。（一）膜控释型2023/12/3透皮制剂24背衬层(back-lininglayer)／通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜如聚苯乙烯、聚乙烯、聚脂等制备;药物贮库(storeroom,reservoir)／可采用多种方法和多种材料制备／如将药物分散在聚异丁烯压敏胶中涂布而成，也可混悬在对膜不渗透的粘稠流体如硅油或半固体软膏基质中，或直接将药物溶解在适宜溶剂中等；控释膜(controlled-releasefilm)／是由聚合物材料加工而成的微孔膜或无孔膜／如乙烯－醋酸乙烯共聚物、聚丙烯都是较常用的一种膜材；粘附层(adhesivelayer)／可应用各种压敏胶／如硅橡胶类或丙烯酸类或聚异丁烯类。背衬层(back-lininglayer)

药物贮库storeroom,reservior控释膜(controlled-releasefilm)粘附层(adhesivelayer)2023/12/3透皮制剂25膜控释型制备流程药物粉末基质混合或溶解药物贮库材料铝箔压敏胶控释膜膜复层材料涂布热合或黏合切割

包装

雌二醇Estraderm硝酸甘油Transderm-Nitro

芬太尼Durogesic加防黏层

2023/12/3透皮制剂262023/12/3透皮制剂27

粘胶分散型（adhesivedispersion-typeTDDS）的药库层及控释层均由压敏较组成。药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库／均匀涂布在不渗透背衬层上／为增强压敏胶与背衬层之间的粘结强渡

(adhesivestrength)，通常先用空白压敏胶先行涂布在背衬层上，然后复以含药胶，在含药胶层上再复以具有控释能力的胶层。为保证恒定给药速度，可将粘胶层分散系统的药库按适宜浓度梯度(suitableconcentrationgradient)制备成多层含不同药量及致孔剂（punchingagent)的压敏胶层。见图18－4（二）粘胶分散型2023/12/3透皮制剂282023/12/3透皮制剂29黏胶控释型制备流程药物贮库材料裱背材料压敏胶致孔剂控释压敏胶热合或黏合切割

包装

硝酸甘油Deponit

尼古丁nicorette加防黏层

药物

混合、涂布2023/12/3透皮制剂30（matrixdiffusiontype）将药物均匀分散(uniformdispersion)或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层(pressuresensitiveadhesivelayer)、背衬层(back-lininglayer)及防粘层(adhesion-prooflayer)复合即成为骨架扩散型（matrix-diffusiontypeTDDS）。

见图18－5（三）骨架扩散型2023/12/3透皮制剂312023/12/3透皮制剂32骨架扩散型制备流程药物水溶性骨架材料混合或溶解凝胶药库铝箔压敏胶黏胶黏胶层涂胶复合切割

包装

硝酸甘油Nitro-Dur加防黏层

分剂量

分割

2023/12/3透皮制剂33

微贮库型系统（microreservoir-typeTDDS）／兼具膜控制型和骨架型的特点。其一般制备方法：先把药物分散在水溶性聚合物（如聚乙二醇）的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，再高切变机械力

(highshearmechanicalforce)下，使形成微小的球形液滴(spheredroplet)，然后迅速交联(cross-linking)疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球形液滴药库的分散系统／将此系统制成一定面积(area)

及厚度(thickness)之药膜，置于粘胶层中心，加防粘层(adhesion-prooflayer)

即得。见图18－6兼具膜控制型和骨架型的特点（四）微贮库型2023/12/3透皮制剂342023/12/3透皮制剂35微贮库控释型制备流程药物、PEG水有机硅聚合物交联剂、黏度调节剂混合或聚合微型球状药库铝箔压敏胶黏胶黏胶层涂胶复合切割

包装

硝酸甘油Nitrodisc加防黏层

分剂量

分割

2023/12/3透皮制剂36一、影响药物经皮吸收的因素（一）生理因素1、皮肤的水合作用(hydrationofskin)角质细胞能够吸收一定量的水分，自身发生膨胀和减低结构的致密程度／水合使药物的渗透变得更容易／角质层含水量达50％以上时，药物的渗透性可增加5～10倍／水合对水溶性药物的促进吸收作用较脂溶性药物显著。皮肤的水合作用(hydrationofskin)第二节经皮吸收制剂的研究2023/12/3透皮制剂372、角质层的厚度(thicknessofstratumcorneum)人体不同部位角质层的厚度不同，大致的顺序为：足底和手掌>腹部>前臂>背部>前额>耳后和阴囊不同药物的渗透可能有部位选择性／如东莨菪碱TDDS的用药最佳部位在耳后，乙酰水杨酸对皮肤渗透性最大的部位是前额不同药物的渗透可能有部位选择性2023/12/3透皮制剂38角质层受损时其屏障功能也相应受破坏／如湿疹、溃疡或烧伤等创面上渗透有数倍至数十倍的增加／如氢化可的松在正常皮肤其渗透量仅为给药量的1％～2

％，而去除角质层后，渗透量增加至

78～90％某些皮肤病如硬皮病、牛皮癣等使皮肤角质层致密，减少药物的渗透性随着皮肤温度的升高，药物的渗透速度也升高。角质层受损时其屏障功能也相应受破坏剂量小的药物要注意药物过量中毒！3、皮肤条件（conditionofskin）2023/12/3透皮制剂394、皮肤的结合(combination)作用与代谢(metabolism)作用结合作用是指药物与皮肤蛋白质或脂质等的结合／结合作用延长药物渗透的时滞，也可能在皮肤内形成药物的贮库／药物与组织结合力愈强，其时滞和贮库的维持时间也愈长药物可在皮肤内酶的作用下发生氧化作用(oxydation)、水解作用

(hydrolysis)、结合作用（combination)

和还原作用(reduction)等／但皮肤内酶含量很低，血流量也仅为肝脏的7％，而

TDDS的面积很小，代谢作用不会产生明显影响。什么是结合作用？皮肤内酶含量很低，代谢作用不会产生明显影响。2023/12/3透皮制剂40（二）剂型因素与药物的性质1、药物剂量和药物的浓度

2、分子大小及脂溶性

3、pH与pKa

4、TDDS中药物的浓度

5、熔点与热力学活度2023/12/3透皮制剂411、药物剂量和药物的浓度

一般以剂量小、作用强者较为理想／不超过10～15mg

／日剂量；半衰期短需要频繁给予的药物；常规口服或注射给药的药效不可靠或具有严重副作用的药物什么类型药物适合制备为经皮吸收制剂？2023/12/3透皮制剂422、分子大小及脂溶性

分子量大于600的物质已较难通过角质层熔点愈高的药物和水溶性或亲水性药物，在角质层的渗透速率较低脂溶性很强的药物，生长表皮和真皮的分配也可能会成为主要屏障所以用于经皮吸收的药物在水相或油相均有较大溶解度，而且在水及油中溶解度最好比较接近经皮吸收的药物：在水与油相中溶解度如何？分子量大于多少难通过角质层？2023/12/3透皮制剂433、pH与pKa

离子型药物一般不易透过角质层，而非解离型药物具有相对较高的渗透性／表皮内为弱酸性环境（pH为4.2～5.6）,

真皮内pH为7.4左右为什么离子型药物不易通过角质层？皮肤不能耐受pH9以上的环境2023/12/3透皮制剂444、TDDS中药物的浓度

药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散

(passivediffusion)／

TDDS中药物的渗透速度与药物浓度有关，提高药物浓度，渗透速度也相应提高／增加浓度的方法在低浓度范围具有实际意义药物在皮肤中扩散的方式如何？2023/12/3透皮制剂455、熔点与热力学活度

熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低／通过透过膜的大部分药物的稳态透过量（Jss）与膜两侧的浓度梯度成正比，且其浓度梯度与透过膜脂质层中药物的溶解度成正比。熔点与热力学活度和药物透过皮肤的关系？2023/12/3透皮制剂46药物溶液在理想状态下，溶解度的对数值与熔点的倒数成正比／因此，熔点低的药物易透过皮肤／但脂溶性很强的药物，生长表皮和真皮的分配也可能会称为主要屏障／所以用于经皮吸收的药物在水及油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或油相均应有较大的溶解度。另外，药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，而其活度在饱和状态下最大／因此在饱和溶液中，药物透过皮肤速度的增大

与基质中的药物浓度成正比／当达到饱和浓度以上时为定值，通过对药物进行修饰以增大药物活度的方法可以提高药物的经皮透过量（Jss）。熔点低的药物易透过皮肤热力学活度，在饱和状态下最大，药物透过皮肤速度的增大2023/12/3透皮制剂472023/12/3透皮制剂48二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂（penetrationenhencers）／是指那些能够降低药物透过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质理想的渗透促进剂：对皮肤无损害和刺激／无药理活性／无过敏性／理化性质稳定／与药物和材料有良好的相容性(consistancy,compatibility)

／无反应性／起效快，作用时间长但在目前尚不存在这种理想的促进剂

什么是经皮吸收促进剂？何为理想渗透促进剂？2023/12/3透皮制剂49（1）表面活性剂阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂；（2）有机溶剂类乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜及二甲基甲酰胺（3）月桂氮唑酮及其同系物（4）有机酸、脂肪醇油酸、亚油酸及月桂醇（5）角质保湿与软化剂尿素、水杨酸及吡咯酮类（6）萜烯类薄荷醇、樟脑、柠檬烯等目前应用的经皮吸收促进剂有那几类？目前应用的经皮吸收促进剂有：2023/12/3透皮制剂501、表面活性剂(surfactants)本身可渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质／非离子型表面活性剂主要增加角质层类脂流动性(fluidity)，它们刺激性最小，但透过促进效果也最差，可能是与它们的临界胶团浓度(CMC)较低、药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关离子型表面活性剂与皮肤相互作用较强，但连续应用后可引起红肿

(inflame)、干燥(dryness)或粗糙化(roughness)／应用较多的是月桂醇硫酸钠（SLS）。作用机理如何？2023/12/3透皮制剂512、二甲基亚砜及其类似物(dimethylsulfoxideandanalogs)二甲基亚砜（DMSO）是较早的一种促进剂，有较强的吸收促进作用／与角质层脂质相互作用和对药物的增溶性质是其主要吸收促进机理／其缺点是皮肤刺激性和恶臭(putriedodor)／

美国FDA已不允许在药品中使用

DMSO一种新的促进剂癸基甲基亚砜（DCMS）得到FDA批准／DCMS在低浓度即有吸收促进活性，对极性药物的透过促进效果大于非极性药物／DCMS

不分配进入皮肤脂质，故其作用受载体性质影响很大。DCMS不分配进入皮肤脂质，故其作用受载体性质影响很大。2023/12/3透皮制剂523、氮酮类化合物(azo-ketonecompound)月桂氮卓酮（laurocapam）也称Azone／即1－十二烷基氮杂环庚烷－2－酮／是国内批准应用的一种促进剂／对亲水性药物的吸收促进作用强于对亲脂性药物／

Azone能够扩大角质层中的细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量，促进溶解在低级醇当中的脂溶性药物的透过／同时，Azone透过角质层后可以对原有的脂质结构进行重新排列，降低脂质的粘性，提高其流动性Azone的透皮作用具浓度依赖性(concentration-dependence)，有效浓度常在1～6％／起效较晚，药物透过皮肤的时滞(timelag)从2h到10h不等／但一旦发生作用，则能持续多日／Azone与其它促进剂合用常有更佳效果，如与丙二醇、油酸等都可配伍使用其他该类促进剂还有：α-吡咯酮（NP）、N－甲基吡咯酮（1－NMP）、5－甲基吡咯酮（5－NMP）、1，5

－二甲基吡咯酮等Azone作用机理如何？2023/12/3透皮制剂534、醇类化合物包括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等／短链醇（2～5个C）只对极性类脂有较强作用，而对大量中性类脂作用较弱丙二醇（PG）、甘油及聚乙二醇等多元醇也常作为吸收促进剂使用，但单独应用效果不佳，如与其它促进剂合用，则可在起到增加药物及促进剂溶解度的同时发挥协同作用例如PG与2％Azone及PG与15％

DCMS能显著改善甘露醇的经皮吸收

醇类化合物如何作为吸收促进剂使用？2023/12/3透皮制剂545、其它吸收促进剂挥发油在一些传统外用制剂中作为皮肤刺激药早有应用／如薄荷油、桉叶油、松节油等／这些精油的主要成分是一些萜烯类化合物，具有较强的吸收促进能力和刺激皮下毛细血管的血液循环

／研究发现桉油精对5－FU的促进效果可与Anone相当氨基酸以及一些水溶性蛋白质能增加药物的经皮吸收／其机理可能是增加皮肤角质层脂质的流动性挥发油作为吸收促进剂主要成分是什么？从传统中医药角度出发，我国几千年一直使用的膏药，效果较好，逆向思维的观点，在这些膏药（中草药）中可能寻找到较好的吸收促进剂或复合吸收促进剂。2023/12/3透皮制剂552023/12/3透皮制剂562023/12/3透皮制剂57三、促进药物经皮吸收的新技术目前促进药物经皮吸收的主要途径和方法有：1、物理学方法（physicalapproach)：包括：除去角质层、角质层的水化作用、离子渗透法、电致孔法、超声波法、温热热能法、无针注射系统2、化学方法(chemicalapproach)：包括：脂质类物质的合成、角质层去脂质化、化学吸收促进剂的合用、前体药物的合成3、生物学途径(biochemicalapproach)：包括：生物转化前体药物的合成、皮肤代谢抑制剂的合用等物理学方法化学方法生物学途径2023/12/3透皮制剂58（一）离子导入技术（iontophoresis）1、离子导入技术的原理离子导入技术（iontophoresis）／是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子（如吸附或离子胶团增溶）也可采用这一技术给药。何谓离子导入技术？离子导入技术的前提条件是什么？离子导入技术的三条原理2023/12/3透皮制剂59（1）离子导入(iontophoresis)

离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径／这些亲水性孔道及其内容物是电的良导体，当在皮肤导入电流，在通道透过皮肤在两电极间形成回路，形成的电位差成为药物离子通过皮肤转运的驱动力。（2）电渗析(electrodialysis)

当在皮肤施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定向移动(orientationmovement)，液体中的离子即随着进入皮肤，此即电渗析现象。（3）电流诱导当电流加到皮肤上时，孔道处的电流密度相对其它部位要高很多，从而引起皮肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道。离子导入技术的三条原理2023/12/3透皮制剂602、影响离子导入有效性的因素（1）药物的解离性质（2）药物浓度（3）介质pH值（4）电流（5）离子电极

2023/12/3透皮制剂61（1）药物的解离性质药物的导电性能愈好，则导入的效果愈好／在相同浓度下，一价离子较多价离子的导入效率高。（2）药物浓度

药物离子浓度高，则导入的药量也多／一些在水中溶解度很小的药物，如在其他溶剂中有更大溶解度且能解离，则有利于药物的透皮。（3）介质pH值介质的pH对药物的解离发生影响／如盐酸利多卡因在pH5时解离度最大，透明质酸酶在pH5.2的水溶液中导入量最高／一般以调节在等电点以下pH值为宜。影响离子药物导入的五种因素2023/12/3透皮制剂62（4）电流离子型药物的透入速度应与电流强度成正比／开始阶段，药物导入量随通电时间延长而增加，但随着导电时间延长，药物导入量并不继续增加，甚至减少，这是由于皮肤产生了局部离子极化效应，出现电荷的贮存，阻止药物离子的移动／所以每次通电时间约在30min（5）离子电极(ion-electrode)选择电极材料对于减少电极产生新的竞争离子具有意义2023/12/3透皮制剂632023/12/3透皮制剂642023/12/3透皮制剂65（二）超声波技术超声波促进药物经皮吸收的作用机制可分为两种：（1）改变皮肤角质层结构；在超声波作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞；（2）通过皮肤的附属器产生药物的传递透过（convectivetransport）通道。主要是在超声波的放射压和超微束（microstreaming）作用下形成药物的传递通道。影响超声波促进药物透皮吸收的超声波波长选择在90kHz到250kHz范围。

超声波促进药物经皮吸收的作用机制是什么？2023/12/3透皮制剂66（三）无针注射系统有两种／即无针粉末注射系统和无针液体注射系统无针粉末注射系统／是利用超高速无针注射系统经皮导入固体药物的方法／利用氦气的超高速流体通过对固体粒子进行加速的方法，将药物粉末透过角质层释放到表皮和真皮表面／这个系统的最大特点是无需在角质层上做功就可以把固体药物粉末通过皮肤释放到体内，患者可自行给药，可避免由注射针头带来的病毒、微生物等污染／同时可把不易透过皮肤的大分子物质、蛋白质类、固体粉末直接打入到皮肤中产生吸收。2023/12/3透皮制剂67

两种无针注射器的基本结构如后图18－7

无针液体注射系统是通过压力的作用，经装置中的微小细孔把药物溶液打入到皮下或皮内，药物溶液在皮内形成药物贮库，使贮库中的药物达到缓慢释放和吸收的目的。图18－72023/12/3透皮制剂682023/12/3透皮制剂69四、经皮吸收制剂的研究内容（一）经皮吸收制剂的处方研究步骤（二）药物透过速率的计算

（三）经皮吸收的药动学解析

（四）体外经皮吸收的研究2023/12/3透皮制剂70（一）经皮吸收制剂的处方研究步骤1、根据药物的理化性质和药物动力学性质进行分析／从药物的分子量、分子结构、溶解性能、油水分配系数、解离常数和化学稳定性估计药物经皮通过性能；根据药物的剂量、生物半衰期、消除速度常数、分布容积、最小有效血药浓度、静脉滴注治疗的有效剂量和剂量－效应相互关系等分析经皮给药的可行性，确定要开发的药物。研究步骤共分六方面根据药物的哪些性质来分析经皮给药的可行性？2023/12/3透皮制剂712、建立药物的分析方法进行方法学研究／分析方法一般采用高效液相色谱法。

3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过速率，测定体外药物的透过速率与时滞／如药物的透过速率达不到临床治疗要求，应该用合适的吸收促进剂或前体药物／研究药物在皮肤内的代谢、结合或吸附能力，考察辅料及pH值等条件对药物透过速率的影响2023/12/3透皮制剂724、根据体外释放试验和体外透皮试验结果。筛选给药系统的处方组成，包括药物贮库组成，高分子材料和压敏胶等／按选择的最佳处方制备样品，进行药效学、皮肤刺激性、过敏性等试验／制定质量标准，对所制备的制剂中药物的含量与释放度进行加速稳定性试验

5、进行经皮给药系统的药物动力学研究，并建立稳定、专一的血药浓度的分析方法。选择参比制剂，与之比较血药浓度－时间曲线下面积，计算药物动力学参数2023/12/3透皮制剂736、在临床上研究经皮给药系统与药物动力学参数，考察皮肤部位、年龄、性别所引起的药动学差异及同一部位皮肤重复用药可能产生的药动学变化／制定完善的生产工艺和生产过程中的质量控制方法，整个生产过程要严格按照GMP的要求进行生产。2023/12/3透皮制剂74（二）药物透过速率的计算－－－－－－－自学（三）经皮吸收的药动学解析－－－－－－－自学2023/12/3透皮制剂75（四）体外经皮吸收的研究1、透皮扩散池(diffusioncell)2、扩散液和接受液3、皮肤种类和皮肤分离技术2023/12/3透皮制剂761、透皮扩散池(diffusioncell)

在TDDS处方和工艺研究中主要利用各种透皮扩散池模拟(imitate)药物在体透皮过程，用来测定药物的释药性质或经皮渗透性质、选择促进剂、筛选处方等。扩散池具体结构见教科书P435图18－8。扩散池由供给室和接收室组成／两室之间夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料。搅拌条件是保证漏槽条件(sinkcondition)

的重要因素之一/速度过小，接收室体积过大和过高都可能造成皮肤下局部浓度过高或整体溶液浓度不均匀。何谓扩散池？有什么作用？什么是漏槽条件？2023/12/3透皮制剂772023/12/3透皮制剂782、扩散液和接受液（1）扩散液(diffusionvsolution)

对难溶性药物，一般选择其饱和水溶液作为扩散液，并加入数粒固体药物结晶以维持扩散中的饱和浓度／对水溶解度较大的药物，可酌用其一定浓度溶液，应保证扩散液浓度大于接收液浓度（至少10倍以上）。（2）接收液

(acceptingsolution)

通常用生理盐水或磷酸盐缓冲液（试验时间很长，可酌加少量不影响测定的防腐剂）／在接收液对药物的溶解性能很小，很快就达到饱和浓度的情况下，为了维持有效浓度梯度，可选用不同浓度PEG400和乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。何谓扩散液、接受液？2023/12/3透皮制剂793、皮肤种类和皮肤分离技术（1）皮肤种类

人体皮肤是经皮给药研究最理想皮肤样品／在－20℃以下贮存的新鲜皮肤，使用时间可维持数月以至一年／大多数动物皮肤角质层厚度小与人体皮肤，毛孔密度高，药物渗透较人皮肤容易不同动物差异较大，相同动物的生长周期也对透过性有很大的影响／一般认为。以家兔、小鼠、无毛小鼠（裸鼠）皮肤的透过性较大，其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等／也有采用新鲜蛇蜕以及一些人工膜作为透皮模型的研究可用那些皮肤或人工膜进行透皮模型研究？2023/12/3透皮制剂80

（2）皮肤分离技术皮肤样品如不需要立即用于实验，可真空密闭包装后置－20℃保存／临用前取出，根据研究目的分别制取全皮、表皮、角质层等人体皮肤和无毛小鼠无需脱毛处理／长毛动物如要进行脱毛或剃毛，要注意不损伤角质层，经去毛的动物皮肤立即以生理盐水淋洗，置4℃生理盐水中保存备用2023/12/3透皮制剂81第三节经皮吸收制剂的制备

一、膜材的加工和改性

二、制备工艺流程

三、经皮给药系统的高分子材料

四、经皮吸收制剂的质量控制2023/12/3透皮制剂82一、膜材的加工(processing)和改性(modified)（一）膜材的加工方法

实验室制备可用涂膜法（前已介绍）／工业生产大多采用热熔法成膜，将高分子材料加热成为粘流态(adhesiveflowstate)或高弹态(highelasticstate)，使其变形为给定尺寸(givingdimention)膜材的方法，包括挤出法和压延法。2023/12/3透皮制剂83（二）膜材的改性为获得适宜膜孔大小或一定渗透性的膜材，在膜材的生产过程中或对已取得的膜材需要作特殊处理。1、溶蚀法(erosionmethod)

取膜材用适宜溶剂浸泡，溶解其中可溶性成分如小分子增塑剂(plasticizer)，即得到具有一定大小膜孔的膜材，也可在加工时就加入一定量的可溶性物质作致孔剂(punchingagent)，如聚乙二醇、聚乙烯醇等／最好使用水溶性添加剂以避免有机溶剂的使用2、拉伸法(elongationmethod)

利用拉伸工艺制备单轴取向(mano-axisorientation)和双轴(double-axis)取向的薄膜／首先把高聚物熔体(macropolymermelt)挤出成膜材，冷却后重新加热至取向温度，趁热迅速向单侧或双侧拉伸(bilateralelongation)，薄膜冷却后其长度或宽度或两者均有大幅度增加，由此高聚物结构出现裂纹样孔洞。膜材为什么要改性？2023/12/3透皮制剂84

二、制备工艺流程

主要有：

1、复合型经皮给药系统的制备工艺流程

2、充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程

3、聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程

4、胶粘剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程图18－9图18－10图18－11图18－122023/12/3透皮制剂852023/12/3透皮制剂862023/12/3透皮制剂872023/12/3透皮制剂882023/12/3透皮制剂89三、经皮给药系统的高分子材料（一）膜聚合物和骨架聚合物

（二）压敏胶（三）背衬材料、防粘材料与药库材料2023/12/3透皮制剂90（一）膜聚合物和骨架聚合物

1、乙烯－醋酸乙烯共聚物（EVA）ethylene-vilnylacetatecopolymer

可用热熔法或溶剂法制备膜材／与人体组织有良好的相容性，性质稳定，醋酸乙烯含量比例愈低，柔软性(flexibility)下降，透过性(permeability)也降低。

2、聚氯乙烯（PVC）polyvinylchloride

是热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学稳定性高，机械性能强，用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30～70％的增塑剂，称为软聚氯乙烯，软化点(softeningpoint)为80℃；聚氯乙烯透过性比较低，加入增塑剂(plasticizer)可提高透过性。什么是EVA、PVC？2023/12/3透皮制剂913、聚丙烯（PP）polypropylene

是一种有较高结晶度和较高熔点的热塑性(thermoplastic)高聚物，吸水性很低，透气性(airpermeability)和透湿性(moisturepermeability)较聚乙烯小，抗拉强度则较聚乙烯高，可耐受

100℃以上煮沸灭菌／生产一般薄膜的PP分子量较低，用于双向拉伸薄膜的生产则需要高分子量的产品

4、聚乙烯（PE）polyethylene

高分子量PE制备的薄膜强度高，但透明度(transparency)低／低分子量PE制备的薄膜则更为柔软(soft,flexible)和透明

(transparent)5、聚对苯二甲酸乙二醇酯（polydiethyleneterephthalate,PET）具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性能低／采用双向拉伸工艺能够得到具有适宜结晶度(suitable

crystallinity)、透气性很小和高拉伸性能的产品2023/12/3透皮制剂92（二）压敏胶压敏胶（pressuresensitiveadhesive,PSA）／是指那些在轻微压力下即可实现粘贴(adhesive)同时又容易剥离(stripping)的一类胶粘材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触(tight-contact)以及药库、控释等作用。药用TDDS压敏胶的要求：适合皮肤应用／无刺激(non-irritation)，不致敏(non-sensitization)，与药物相容

(consistancy)／具防水性能(water-proofproperty)等2023/12/3透皮制剂93

常见的有：

1、聚异丁烯类压敏胶(PIB-PSA)

聚异丁烯（PIB）／系无定形线性聚合物

(amorphouslinearpolymer)，在烃类溶剂中溶解，一般以溶剂型压敏胶使用／通常高低分子量的PIB混合使用，低分子量的PIB是一种粘性半流体，起到增粘以及改善柔软性(flexibility)、润湿性和韧性(tenacity)的作用；高分子量的PIB

则具有较高的剥离强度(strippingstrength)和内聚强度(cohesionstrength)常见有三类：1、聚异丁烯类压敏胶(PIB-PSA)2、丙烯酸类压敏胶(acrylicacidPSA)3、硅橡胶压敏胶(silicarubberPSA)2023/12/3透皮制剂942、丙烯酸类压敏胶(acrylicacidPSA)TDDS制备中应用的丙烯酸型压敏胶主要有溶液型和乳剂型两类，常用的聚合单体有丙烯酸、醋酸乙烯以及丙烯酸酯等。溶液型压敏胶／一般由30～50％的丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成，具有稳定性好，对各种膜材有较好的涂布性能，剥离强度也很好，但其粘合力及耐溶剂性

(solvent-fast)较差。乳剂型压敏胶／是各种丙烯酸酯单体(monomer)以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂(thickener)和中和剂(neutralizer)等得到的产品，无有机溶剂污染，但耐水耐湿性差／对极性的高能表面基材亲和性较好，而对聚乙烯和聚脂等低能表面基材不能很好的润湿，可加入丙二醇或丙二醇单丁醚等润湿剂以改善之。2023/12/3透皮制剂953、硅橡胶压敏胶(silicarubberPSA)

是低分子量硅树脂与线性聚二甲基硅氧烷流体经缩合(condensate)而成的聚合物／其中硅树脂与聚硅氧烷在缩合中形成稳定的硅氧烷键，既是粘性调节成分，又是内聚强度调节成分／增加硅氧烷的含量可提高其柔软性(flexibility)和粘性；增加树脂的用量则得到粘性较低但易于干燥的压敏胶。硅橡胶压敏胶一般使用其烃类溶液，是比较好的一种压敏胶材料，但价格较高／另外，本品的粘基力小，基材表面处理以及防粘纸的选择常成为生产TDDS的关键技术2023/12/3透皮制剂96（三）背衬材料、防粘材料与药库材料

1、背衬材料(back-liningmaterial)

是用于支持药库或压敏胶等的薄膜，应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好的阻隔性能，同时应柔软舒适，并有一定强度／常用多层复合铝箔（即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜），提高了机械强度及封闭性／其他还可使用的背衬材料有PET、高密度PE、聚苯乙烯等2、防粘材料(adhesion-proofmaterial)

主要用于TDDS粘胶层的保护，为防止压敏胶从药库或控释膜上转移到防粘材料上／材料的表面能应低于压敏胶的表面能，即压敏胶在其表面的粘基力应小于在控释膜表面的粘基力常用的防粘材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材3、药库材料(drug-storagematerial)

可使用的药库材料很多，可用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液等／如卡波沫、HPMC、PVA等，各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。2023/12/3透皮制剂97

四、经皮吸收制剂的质量控制（一）