解读认知障碍

解读认知障碍记忆、学习、知识运用相关的一切精神心理活动。涵盖：有意识vs无意识；抽象vs具体；与生俱来vs后天习得。既运用现有知识，亦生成新的知识体验。认知（Cognition）cognitionMemoryJudgmentEvaluationProblemsolvingdecisionmakingLanguage。。。ReasoningComputationAttention记忆

记忆：记录过往体验、改变我们脑与行为的一系列过程。Memoryisthegroupofmechanismsorprocessbywhichexperienceshapeus,changingourbrainsandbehavior.记忆测评工具（情景记忆）韦氏记忆量表（逻辑记忆）听觉词语测验Rey-Osterrieth复杂图形测验Fuld物品记忆测验(FOM)Benton视觉保持测验等执行功能执行功能人类有目的地完成有序行为的一系列组织、排序、制定策略的能力。主要定位于额叶。执行功能障碍表现：精神性内化：启动、改变或终止某种行为的能力减退；抽象/引申/推理/排序能力、灵活性减退；无法对新生事、物作出适当、灵活的反应；无法在认知和社会层面对某种行为进行评估。执行功能测评工具连线测验BStroop测验Wisconsin卡片分类测验图形流畅性测验分类测验伦敦塔测验爱荷华博弈测验相似性判断成套执行功能测验：D-KEFS等注意

注意：协助人类选择相关信息进行进一步处理注意层面：觉醒（Alertnessandarousal）持续注意/警觉（Sustainedattention(vigilance）选择性注意（Selectiveattention）注意动员（Resources）注意相关脑结构网状激活系统（RAS):觉醒视上丘:注意定向丘脑:信息选择及滤过顶叶后部:整合信息（如整合物品的颜色和形状）扣带回：选择运动反应额叶：眼球活动注意测评工具连线测验(A)扣指测验(MoCA)符号-数字转换测验(SDMT)数字广度视觉搜索注意测验数字/字母划消测验语言

失语——语言功能的丧失。语言的三大要素语音（Phonology）语法（Syntax）语义（Semantics）左侧半球前部（Broca区）负责言语表达，与“发音”和“语法”密切相关。左侧半球后部（Wernicke区）负责语言理解，与“语义”密切相关右侧半球协助理解故事情节、推理、抽象概括能力。语言测评工具波士顿命名测验言语流畅性测验失语测验波士顿严重失语测验波士顿失语诊断测验Peabody图片词表测验成人阅读测验棕榈树金字塔测验。空间能力主要依赖于顶叶背侧视觉系统（dorsalvisualsystem）右侧半球

更擅长判断几何关系空间记忆定位于右侧额/颞叶

注意障碍（如忽略）会干扰空间能力左侧半球采用语言点对点方式处理空间信息视空间/结构能力测评量表画钟测验复杂图形测验VOSP（visualobjectandspaceperception）JLO（judgementoflineorientation）积木测验图形拼凑测验Hooper视觉组织测验认知障碍（Cognitiveimpairment)各种原因所致的获得性认知功能损害，最常见为痴呆。2013年，伦敦G8峰会：全球痴呆患者4400万，2050年达到1.35亿；其中71%来自中低收入国家全球用于痴呆的经济花费高达6000亿。阿尔茨海默病是21世纪的“瘟疫”！——英国首相卡梅伦美国Framingham研究：不同年龄、性别人群的AD终身患病风险

——来自美国AD协会，2013根据2013年柳叶刀荟萃分析的最新数据，中国痴呆患者已逾900万，AD患者近600万。Lancet2013;381:2016–23日常生活中的AD患者超链接视频记忆减退，尤其近事遗忘。忘记重要约定，反复提问，依赖备忘录或家人提醒；正常衰老

偶尔忘记人名或约定，过后常能想起来.记忆衰退扰乱正常生活制定工作计划或计算能力减退，难以集中注意，需要更多时间完成既往熟练的工作。正常衰老

工作、计算时偶然出错。计划或解决问题出现困难日常生活工作能力减退，例如无法独自前往熟悉的地方，不会算账理财，记不住以前擅长的娱乐项目的规则。正常衰老

操作新的电器时偶尔需要帮忙.居家/工作/娱乐时完成熟悉任务有困难没有时间概念，不知道现在的季节，日期。分不清当下和过往；甚至在熟悉的地方迷路。正常衰老

有时记不得确切日期，过后一般能想起。时间/空间定向障碍部分患者出现视觉模糊，分不清颜色，无法阅读文字，不再能驾车。正常衰老

视力减退，多因白内障。视觉/空间感障碍词汇量减少，找词困难，词不达意，难以与人流畅交谈。正常衰老

交谈中有时找不到合适的词语。语言表达把东西放在不该放的地方，如闹钟放在冰箱里。自己无法找到，怀疑被人偷走。正常衰老?

有时未正确收纳物品，过后通常能找到。乱放东西无法找到判断能力减弱，容易上当受骗，常常乱买东西，不注意个人卫生。正常衰老

偶尔判断失误。判断力减弱兴趣爱好减退，不愿工作、参加社交活动，不愿锻炼运动。正常衰老

有时对工作、社交等感到疲倦。退缩，不愿社交/工作变得头脑糊涂，多疑，情绪低落，焦虑惊恐。正常衰老

固执，不变通，有时烦躁。情绪/个性改变一般的健忘者：只是遗忘事情的某一部分,一般经人提醒就会想起对时间、地点、人物关系和周围环境的认知能力基本未减日常生活可以自理对记忆力下降相当苦恼，为了不致误事，常记个备忘录阿尔茨海默病患者：记不起发生过的事，即使经过反复的提醒也回忆不起来丧失了识别周围环境的能力，不知身在何处会逐渐丧失生活自理能力基本无烦恼，思维变得越来越迟钝，语言越来越贫乏，缺乏幽默感阿尔茨海默病与一般健忘痴呆症百问解答.人民卫生出版社.2004痴呆及Alzheimer病痴呆：一组影响日常生活能力的获得性认知功能衰退的综合征。Alzheimer病，是最常见的痴呆类型，情景记忆减退是其核心症状，可伴随思维障碍、行为异常等。属于神经退行性疾病，隐匿起病，进行性加重。阿尔茨海默病的百年历程190620032001199519931976198519861987AD患者中胆碱能系统缺陷被发现，为后续药物开发提供可能确定Aβ为神经炎性斑中主要成分确定异常磷酸化Tau为神经纤维缠结的原因Aβ前体--APP基因被成功克隆发现APOE4与AD相关胆碱能药物获准用于AD治疗早老素基因成功克隆，确定与早发AD有关具有神经炎性斑及神经元纤维缠结两大特征的转基因小鼠研制成功在实验动物及人体均显现疗效的Aβ免疫治疗因出现中枢神经系统炎症反应而在II期临床试验阶段紧急叫停AD首次作为独立疾病报道两大病理学特征被发现阿尔茨海默病患者脑部的变化健康脑部重度AD二者比较左侧为正常健康脑组织；右侧重度AD患者脑组织。皮层萎缩内侧颞叶/海马萎缩脑室扩大阿尔茨海默病患者脑部的变化老年斑（神经炎性斑）：β淀粉样蛋白；“斑块”与“缠结”（plaquesandtangles）

blockingcommunicationamongnervecells;

disruptingprocessesthatcellsneedtosurvive.神经元纤维缠结：过度磷酸化Tau蛋白β淀粉样蛋白——来自神经元脂质膜的大分子蛋白因其化学特性易于堆积形成斑块（Plaques）斑块可干扰神经突触传递讯号也可刺激免疫细胞导致炎症反应等。斑块（Plaques）健康正常的运输系统（左图上方）出现Tangles的运输系统（左图下方）：Tau蛋白分解形成扭曲的线状体。负责运输的“轨道”最终亦分解分化，营养素等基本物质都不能在细胞中传送，受累细胞最终死亡。神经元纤维缠结（Tangles）斑块及缠结的脑内分布AD各阶段语言表达及理解判断及解决问题学习与记忆思考与策划丧失沟通能力不认识家人丧失日常生活能力AD病程中日常生活能力的丧失Galaskoetal,19972520151050MMSEscore功能进行性丧失赴约打电话获得食物/零食独自旅行使用家居用品发现个人物品选择衣服穿衣打扮维持爱好处理垃圾清理桌子行走进食日常生活能力

(ADLs)AD病理生理时间表脑脊液(Aβ)42在痴呆症状出现的25年前开始下降。PETAβ(PIB)沉积：在痴呆症状出现的15年前开始沉积。脑脊液tau/脑萎缩,在痴呆症状出现的15年前开始发现。大脑低代谢/情景记忆损害：10年前。全面认知功能下降(MMSE/CDR)：5年前。反映了家族性AD的病理变化，对散发性AD研究具有提示作用。Bateman,R.J.etal.ClinicalandbiomarkerchangesindominantlyinheritedAlzheimer’sdisease.N.Engl.J.Med.2012介于正常认知和痴呆之间的过渡状态。轻度认知损害出生40608020正常衰老MCI临床诊断AD在症状出现数十年前，脑内AD样病理变化已开始MCI，出现轻度认知损害，日常生活能力保留AD诊断后认知功能迅速衰退独立生活能力完全丧失良性增龄相关记忆减退死亡认知功能轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）Petersen的“SOUND”诊断标准：Subjective(有记忆减退主诉)Objective(有记忆减退的客观证据)Unaffected(一般认知功能未受影响)Normal(日常活动能力正常)nonDementia(非痴呆)MCI相关各诊断标准比较早诊断/早干预理念的体现；推动AD生物学标志物的进展；促进痴呆/AD诊断标准不断更新；为新药研发提供更早的治疗窗。轻度认知损害

脑脊液；abeta，T-tau，P-tau181结构/化学显像CT，MRI，MRS

功能显像FDG-PET，fMRI，SPECTAD生物标志物NIA&AA-2011诊断标准由美国NIA（nationalinstituteofaging）与Alzheimer’sAssociation共同制定。提出AD的三个阶段：PreclinicalAD——生物学指标改变，是最早期的信号，在这个阶段，还没有临床诊断标准；MCIduetoAD——记忆和思维能力的轻度改变，能够被观察到、被评估，但是，日常生活和功能没有损害；DementiaduetoAD——记忆、思维和行为症状已经损害患者的日常生活和功能。Alzheimer&Dementia,2011AD认知衰退是正常老化，无需治疗。AD病程进行性加重，早期常为健忘，后出现语言、判断、执行、精神行为等异常，最终丧失日常生活能力。认知障碍无药可救。对于神经退行性疾病如AD，现有药物的确无法逆转病程，但通过早期诊断、药物治疗和认知干预，可显著延缓疾病进展，改善患者及家属的生活质量。AD的新药研发一直处于生物医药的风口浪尖，有望在不久的将来获得突破。几点误解实验室检查可替代认知评估对认知障碍而言，神经心理测验的作用不可替代。准确的评估对疾病的确诊、严重度、药物疗效评判至关重要。血生化检查常在疾病初期用于鉴别诊断，影像学表现可作诊断参考依据，但与认知症状不完全平行，因而不能替代认知测评。几点误解规范化诊断详细的病史

一般及神经系统体格检查全面的神经心理评估（认知功能）

其他辅助检查：血生化：甲状腺功能、叶酸、VitB12、RPR等影像学检查：CT/MRI其他：脑脊液、功能影像学（fMRI，PET等）记忆损害（不伴意识障碍）至少一种认知功能受损（除记忆外）有记忆主诉者否否至少一种其他认知损害是是痴呆？非痴呆认知障碍否是有证据提示疾病与血管病变有关否隐袭起病渐进认知下降否中枢神经系统病变或已知系统病变引发痴呆否其他未特指的痴呆类型是是是血管性痴呆？系统病变所致痴呆影像学检查神经心理评定抑郁合并认知损害轻度认知损害影像学检查神经心理评定不伴痴呆的血管性脑病血管性痴呆影像学检查神经心理评定AD非AD痴呆：LBD,FTD,CBD影像学检查实验室检查症状性痴呆：肿瘤，出血，脑积水内分泌疾病、感染性疾病、营养代谢疾病及中毒所致痴呆全科医师神经精神科医师记忆障碍门诊神经变性病所致痴呆病程与阶段性干预（以AD为例）AChE-I认知治疗正常衰老MCI诊断AD丧失功能独立性精神行为问题专业护理机构死亡疾病的严重程度危险因素控制AChE-I认知治疗AChE-I照料者支持AChE-I,Memantine非典型抗精神病药(?)AChE-I,Memantine非典型抗精神病药(?)12345678时间（年）治疗策略药物选择AchEI；NMDA受体拮抗剂；SSRI；抗精神病药物；L-dopa；其他。非药物治疗家属照料；认知干预；心理治疗。谷氨酸NMDA受体拮抗剂谷氨酸能通路乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能通路现有AD治疗药物多奈哌齐卡巴拉汀加兰他敏达峰时间（h）3-50.5-20.5-1半衰期（h）70-8025-7治疗剂量（起始/最大剂量）5mgqd10mgqd1.5mgbid6mgbid4mgbid12mgbid滴定4-6周每2周加量一次，至最大耐受剂量每4周加量一次，至最大耐受剂量作用机制选择性乙酰胆碱酯酶抑制缓慢可逆的乙酰胆碱及丁酰胆碱酯酶抑制选择性乙酰胆碱酯酶抑制，调节烟碱受体美金刚3-760-805mgqd10mgbid每周加量一次，至最大耐受剂量非竞争性NMDA受体拮抗剂2006–2014年失败的AD试验药物ClioquinolAN-1792RosiglitazoneAlzhemedFlurizanDimebonNeotrophinIVIGSemagacestatLY2886721NeramexanePhenserineColostrininXaliprodenLuprolidePBT-2LY450139PiaglitazoneBapineuzumabAvagacestat针对Abeta的单克隆抗体Crenezumab，Solanezumabbeta分泌酶（BACE）抑制剂MK8931上述药物均对改善biomarker指标有效，但对在总体样本中未能显著改善认知功能，部分在轻度AD患者的亚组分析中有效。提示未来临床试验对于病人严重度的选择上应重新考虑。仍在临床试验中验证的新药临床试验方法改进纳入biomarker入组临床前AD将研究人群从MCI前移至主观认知损害（subjectivecognitivedysfunction,SCD)早期诊断Tau蛋白显像视网膜/晶状体abeta筛查血源性biomarker早期干预试验A4study太极meditation未来方向（futureperspective）在视网膜和晶状体中可检出Aβ沉积，与PET分子显像具有较高的相关性未来，可通过眼科检查筛出高危人群，在进行PET等进一步确诊。早期诊断：视网膜/晶状体Aβ监测From2014AAIC继Aβ之后，Tau蛋白显像成为可能；部分显像化合物：11C-PBB3,18F-THK523,18FTHK5105,18F-THK5117,18F-T808,18F-T807已完成动物实验和小样本人体研究；Tau靶向药物目前已在额颞叶痴呆患者中开展临床试验，有望成为未来AD药物研发的另一方向。早期诊断：Tau分子显像AD患者及正常对照的Tau蛋白显像Neuron.2013Sep18;79(6):1094-108.较Aβ相比，Tau蛋白与脑萎缩程度相关性更高Anti-AmyloidTreatmentinAsymptomaticAlzheimer’sDiseasetrial(A4trial)TheAlzheimer’sPreventionInitiative(API)ColombiantrialDominantlyInheritedAlzheimerNetworkTrialsUnit(DIAN-TU)preventiontrialEuropeanInnovativeMedicinesInitiative(IMI)预防性试验（preventiontrial）Abeta的免疫治疗；针对AD的无症状阶段，较MCI更早；在携带家族性AD致病基因，且abetaPET阳性的人群中进行。试验仍在进行中。Anti-AmyloidTreatmentinAsymptomaticAlzheimer’s（A4）study

StoppingADBeforeSymptomsBegin?Anti-AmyloidTreatmentinAsymptomaticAlzheimer’s（A4）study

StoppingADBeforeSymptomsBegin?血源性标志物

既往研究较多集中在：

血浆Aβ40和Aβ42

比值：Aβ42/Aβ40

其他血浆标记物：APOE,聚集素（clusterin）,progranulin，等。该文总结了目前较有潜力、值得深入研究的血源性标志物

α1抗胰蛋白酶（α1antitrypsin）补体C3（complementC3）Pancreaticprehormone粒细胞集落刺激因子（Gra