第十章 管理毒理学毒理学基础

第十章

管理毒理学第一节 概述第二节 危险度评论第三节 安全性评价教学目的：1、掌握管理毒理学及危险度评价、危险度评价组成2、掌握安全性评价的意义及基本内容3、熟悉安全性评价注意事项第一节概述一、管理毒理学(regulatory

toxicology

)

管理毒理学是毒理学的一门新兴分支学科，其工作内容已超出了经典毒理学以及生命学科的范畴，成为具有一定综合性的科学。

在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（risk

assessment）。危险度评定是卫生决策的主要依据。由于危险度评定使卫生决策具有充分的科学依据，因而可使卫生决策更为客观，从而减少工作中的失误。在管理毒理学实际工作中，毒理学工作者的主要任务是提供有关化学品的毒理学资料以及危险度的评定。管理毒理学工作者则以此种资料以及化学品危险度的评定为依据，并结合其它有关因素和实际情况，制订有关毒理学的法规，对化学品进行卫生管理。管理毒理学工作是一项新的工作，在我国以及其它国家都是如此，尚需在有关理论和实际工作方面，不断累积经验，充实提高。二、国内有关毒化学品的卫生管理法规

我国自1982年以年，也陆续制订了一些暂行规定或程序。例如，我国卫生部曾在1983年公布《食品安全性毒理学评价程序（试行）》，1985年又经修订，并正式公布[（85）卫防字第78号文件]。1992年又对其进行修订。1982年农牧渔业部颁布《农药毒性试验方法暂行规定（试行）》，这一规定主要以《食品安全性毒理学评价程序》。其中并包括《环境安全性毒理学评价程序》。

中华人民共和国卫生部和农业部为了配合其它部门共同做好我国农药管理工作，于1991年6月颁布了新的《农药安全性毒理学评价程序》。该程序是在1982年颁布的《农药毒性试验方法暂行规定（试行）》和《食品安全性毒理学评价程序（试行）的基础上，收集并参考了国内外有关农药和化学物品的管理经验和安全评价资料，较全面地考虑到农药安全性的各个方面，提出了符合农药特点的各项要求，协调了这些程序和国内现有法规的关系。在充分运用国内原有法规和经验的基础上，结合我国

国情，引用国外资料制定的。在以上规定或管理中，

均要求对药品、农药、工业化学品以及用于食品接触

的化学物质（如食品添加剂、食品污染物等）必须经

过安全性评价，才能被允许投产、进入市场或进出口。此外，1985年颁布的《新药审批办法》中，对药物的毒理学评价也作出了规定。1990年又公布了新药（西药）毒理研究指导原则（讨论稿）。1987年卫

生部发布了《化妆品安全性评价程序和方法》规定于

1987年10月1日实施，进一步加强了对化妆品的安全管理。1990年我国国家环境保护局正式公布出版了《国家

环境保护局化学品测试准则》，它是国家环境保护局对有毒化学品进行管理的标准文件。

关于工业毒物安全性评价，我国有关工业生产中新化学物质毒性鉴定规程以及工业化学物质毒性鉴定管理办法也正在制订中。第二节外来化合物危险度评定一、基本概念

毒理学是研究外来化合物对生活机体的损害作用及其机理的一门科学，对所接触的外来化合物进行安全性评价是毒理学的一项重要任务。Regulatory

toxicology:是毒理学的一个分支，是将毒理学的原理、技术、和研究结果应用于化学物质的管理，以达

到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。

外来化合物进行毒理学评价主要包括两部分内容。首先是在不同接触条件下，确定外来化合物对各种生物系统的毒性；然后是对人群在一定条件下接触该化学物的安全性或危险度进行评定。

外来化合物的毒性是指其自身具有的能导致机体损伤的能力。但如果接触的量低于一定水平，对机体可以不引起损害或不能观察到明显的损害作用。外来化合物的安全性在理论上是指无危

险或危险度极低，达到可以忽略的程度。但由于实验条件的限制和多种因素的影

响，在毒理学安全性评定的实际工作中

不可能精确确定绝对安全的接触剂量。

一般所指安全量是指在一定接触剂量和

接触方式下，不致造成损害的剂量。危险度(risk)是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、

发生疾病，甚至死亡的预期概率。外来化合物的危险度是指化学物在定接触条件下，对

人体造成损害可能性的定量估计。此种可能性可以化学物对机或人群造成损害程度，即发病率或死

亡率进行定量地表示。Acceptable

risk:公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。virtual

safe

dose:与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。risk

assessment:是在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性和定量的评估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。目的是确定可接受的危险度和VSD，为政府管理部门正确地作出卫生和环保政策、制订相应的管理法规和卫生标准提供科学依据。二、危险度的评定

外来化合物危险度评定是以定量的概念，在人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定。危险度评定是对各种环境有害因素进行管理的重要依据，具有客观性、能定量及有预测性的特点。

危险度评定的内容包括四个部分：即明确外来化合物对机体损害作用的存在与否、定量评定接触剂量与损害程度关系、确定人类实际接触量和接触情况及对人群危险度的估计。1、外来化合物对机体损害作用的评定

主要是从定性角度确定外来化合物是否可能对人类健康造成损害以及损害程度，并对损害表现的性质作出确定。确定损害作用的主要依据是通过动物毒性试验和有关人群流行病学调查的资料。

通过是否具有损害作用的确定，可以初步确定一种外来化合物对人体造成损害的可能性、损害具体表现，以及此种损害作用的性质及特点。2、接触剂量与损害程度关系的确定

是从定量角度确定机体可能接触外来化合物的剂量与机体损害程度的关系。主要是利用外来化合物剂量—反应（效应）关系，进行评定，这是危险度评定中的重要部分。

通过剂量—反应（效应）关系的确定，主要是可以对在与人类可能接触的剂量下，人类可能受到损害的程度作出定量的估计。利用所求出的剂量—反应（效应）关系，可以掌握剂量—反应（效应）关系曲线的特点，是否存在阈剂量以及有关阈剂量的各种情况。

确定人类危险度中外来化合物剂量—反应（效应）关系的主要依据是在参照类似人类可能接触情况下

进行动物毒性试验和有关人群流行病学调查的资料。人群流行病学调查资料较为可信，可直接运用于人

群危险度的确定；动物毒性试验资料则必须进行外

推处理，才能推论于人类。外推的方法多利用适当

的数学模型。3、人类实际接触量和接触情况的确定

在明确一种外来化合物对人体可能具有损害作用及其剂量—反应（效应）关系之后，必须进一步确定人类实际接触的剂量以及实际接触情况。为此应首先对人类实际接触此种化合物的总量进行测定与估算。

人类实际接触量主要决定此种化学物进入人类生活环境和生产环境的来源和数量，再根据化合物的理化性质进行估算。再有，还必须分别测定空气、水体、土壤和食物中此种化合物的含量，了解其在环境中分布的情况有助于对人类实际接触量进行较精确估算。此外，还必须掌握全体人群的实际接触情况（包括可能接触的范围，可能受到损害的人数和程度）以及人群中各种不同群体的实际接触情况。例如职业性接触人群、日常生活接触人群、高度接触人群、老幼病弱等易感人群等的接触情况。接触情况中包括剂量、频度（即多次接触的时

间间隔）和接触的持续时间等。根据这些资料，才能全面掌握人类实际接触情况与剂量，才能

对危险度作出较为准确的估计。4、对外来化合物危险度的估计

对过对外来化合物对人体的损害作用及其剂量—反应（效应）关系和人类实际接触量与范围确定后，

即可以上述各种参数为根据，对外来化合物的危险

度，即外来化合物对人群健康损害的程度作出估计。在外来化合物危险度中包括对接触人群总体的危险

度和个体危险度。可以人群对此种外来化合物损害

作用的反应率或死亡率表示，例如氯乙烯致癌作用

危险度为死亡率增加41/100000，以死亡率表示的每日吸烟10支的危险度为1/400。三、危险度评定在管理毒理学中的应用

危险度评定是对有毒化学品进行卫生管理的主要依据。在管理毒理学实际工作中，经常需要作出政策性的决定，而政策的决定主要根据危险度进行利弊权衡分析。

例如，一种农药的生产使用，其有利方面是可以杀灭某些病虫害，使农作物增产；在弊的方面可由于某种原因农药的使用造成对环境的污染，引起中毒或使有关人群发病率增加。对某项政策的决定，必须权衡利害，综合考虑工农业生产需要、环境质量的保护和人民健康的保障等经济资料、社会效益以及卫生效益全面分析考虑，或利多弊少或利少弊多。如果使用一种农药或使农作物大量增产，虽有一定危险度，但不过高，即可认为利大于弊；反之，一种农药虽有杀虫效果，但不甚明显，危险度又较高，又有其它农药可以代替，则为弊大于利。据此可以决定取舍，并非都是如此简单明确。

外来化合物的危险度评定还可为有关卫生标准的制订提供主要依据。

例如某种外业化合物在空气、水、食物中最高容许量等。通过危险度的评定还可以对环境保护和环境污染治理效果进行比较评定。第三节

外来化合物毒理学安全性评价程序一、基本概念1、外来化合物安全性毒理学评价外来化合物安全性毒理学评价是通过动物试验和对人群的观察，阐明某种外来化合物的毒性及其潜在危害，以便对人类使用这种外来化合物的安全性作出评价，并为制订预防措施和卫生标准提供理论依据。2、外来化合物的安全性外来化合物的安全性是指一种化合物在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不致产生任何损害，即不引导起急性、慢性中毒，亦不致对接触者（包括老、弱、病、幼和孕妇）及其后代产生潜在危害。对某种外业化合物进行安全性评定时，必须

掌握该化合物的成分、理化性质等基本资料，动物实验资料，及对人群的直接观察资料，

最后进行综合评定所谓绝对的安全，实际上

是不存在的。在掌握上述三方面资料的基础

上，进行最终评价时，应且面权衡其利弊和

实际的可能性，从确保发挥该物质的最大效

益以及对人体健康和环境造成最小的危害的

前提下作出结论。二、安全性毒理学评价程序的原则

在实际工作中，对一种外来化合物进行毒性试验时，还须对各种毒性试验方法按一定顺序进行，

即先进行何项试验，再进行何项试验，才能达到

在最短的时间内，以最经济的方法，取得最可靠

的结果。因此，在实际工作中采取分阶段进行的

原则。即试验周期短、费用低、预测价值高的试

验先安排。投产之前或登记之前，必须进行第一、二阶段的试验。凡属我国首创、产量较大、使用

较广、接触机会较多、或化学结构提示有慢性毒

性和/或致癌作用可能者，必须进行第四阶段的试验。三、食品安全性毒理学评价程序

程序包括四个阶段，即急性毒性试验；蓄积性毒性、致突变和代谢试验；亚慢性毒性（包括繁殖、致畸）试验；慢性毒性（包括致癌）试验。1、第一阶段急性毒性试验（1）目的：①了解受试物的毒性强度和性质。②为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂量选择提供依据。（2）试验项目：①用霍恩氏法、机率单位法或寇氏法测定经口半数致死量（LD50）。②7天喂养试验。备注：以上两个项目均分别用两种性别的小鼠和/或大鼠进行。（3）结果判定：①LD50或7天喂养试验的最小有作用剂量小于人的可能摄入量的10倍者，则放弃不再继续试验。②大于10倍者，可进入下一阶段试验。为慎重起见，凡LD50在10倍左右时，应进行重复试验，或用另一种方法进行试验。2、第二阶段蓄各毒性、致突变或代谢试验（1）蓄积毒性试验①目的：了解受试物在体内的蓄积情况。②试验项目：包括蓄积系数法和20天试验法。蓄积系数法是用两种性别的大鼠或小鼠，各20只。20天试验法是用两种性别的大鼠或小鼠，每个剂量组雌雄各10只。以上两种方法任选一种。③结果判定：蓄积系数小于3，则放弃，不再继续试验；大于或等于3，则可进行以下的试验。如

1/20LD50组有死亡，且有剂量—效应关系，则认为有较强的蓄各作用，予以放弃；如1/20LD50组无死亡，则可进入以下的试验。（2）致突变试验①目的：对受试物是否具有致癌作用的可能性进行筛选。②试验项目：包括体外试验与整体试验。体外试验中Ames试验为必做项目。在整体试验

中，可在微核试验和骨髓细胞染色体畸变

分析试验中任选一项；在显性致死试验和

睾丸生殖细胞染色体畸变分析试验中任选

一项。③结果判定：

如三项试验均为阳性，则表示受试物很可能具有致癌作用，除非受试物具有十分重要的价值，一般应予以放弃。

如其中两项试验为阳性，则由有关专家进行评议，根据受试物的重要性和可能摄入量等，综合权衡

利弊再作用决定。

如其中一项试验为阳性，则再选择两项其他致突变试验（包括体外培养淋巴细胞染色体畸变分析、

DNA修复合成、DNA合成抑制、姐妹染色单体互换试验等）。如此两项均为阳性，则应予以放弃；如有一项为阳性，则可进入亚慢性毒性试验。如此三项试验均为阴性，则可进入亚慢性试验。（3）代谢试验对于我国创制的化学物质，在进行最终评价时，至少应进行以下几项代谢方面的试验：①胃肠道吸收试验；②测定血浓度，计算生物半减期和其他动力学指标；③主要器官和组织中的分布试验；④排泄（尿、粪、胆汁）试验。有条件时，可进一步进行代谢产物的分离、鉴定。对于国际上多数国家已批准使用和毒性评价资料比较齐全的化学物质，可暂不要求进行代谢试验。对于属于人体正常成份的物质可不必进行代谢研究。3、第三阶段亚慢性毒性试验（1）目的①观察受试物以不同剂量水平较长期喂养，对动物的毒性作用性质和靶器官，并确定最大无作用剂量。②了解受试物对动物繁殖及对子代的致畸作用。③为慢性毒性和致癌性试验的剂量选择提供依据。④为评价受试物能否应用于食品提供依据。（2）试验项目包括以下4种试验：