早期前列腺癌的内分泌治疗

前列腺癌辅助内分泌治疗仅供医学人士参考审批编号：310.833,022/2015/1/X目录2/42根治术后辅助治疗的意义根治术后辅助治疗的时机根治术后辅助治疗的方案目录3/42根治术后辅助治疗的意义根治术后辅助治疗的时机根治术后辅助治疗的方案根治性手术的选择比例逐渐增加回顾性分析了4897例前列腺癌患者发现根治性手术在逐年增加，2007年RP术比例高达15.22%4/42Year1995199619971998199920002001200220032004200520062007Percentofpatients0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%18.00%Figure1.PrimarytreatmentofhighriskprostatecancerovertimeProstatectomyRadiationWatchfulWaiting1.Harbin,A,etal.JUrol2014;191(Suppl;MP11-06)前列腺癌根治术后部分患者仍然会生化复发大部分接受根治性前列腺切除术的患者都可获得治愈。然而，一些患者会仍然会出现病理或生化复发1根治术后生化复发的定义：国际上一致认可的标准是RP后连续2次PSA≥0.2ng/mL2782例接受根治性前列腺切除术的局限期前列腺癌患者(cT1-T2)21.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline®)ProstateCancer.Version4.2013.2.AmlingCL,etal.JUrol2000;164(1):101-105.5/42累积进展比例%前列腺根治术后PSA在0.1ng/ml以上的患者

有96.1%最终发展成生化复发回顾性地分析了本研究中心的数据库，纳入在2000年到2010年接受根治术的前列腺癌患者并且术后PSA在0.1ng/ml和0.2ng/ml之间。随访时间小于1年或者在PSA>0.2ng/ml之前接受了进一步的新辅助或者辅助治疗的患者被排除。最终，311位患者被纳入分析，并且继续评估他们的PSA水平的进展和转移的发生。根治术后到PSA水平在0.1和0.2ng/ml之间的中位时间20.2个月。随后，在初次PSA节点（0.1~0.2ng/ml）之后中位时间7个月，在299位(96.1%)患者当中发现PSA上升至0.2ng/ml以上。分别在56.0%和39.6%的患者中发现PSA上升至0.3ng/ml以上和0.4ng/ml以上在初次PSA节点（0.1~0.2ng/ml）之后中位时间为23.2个月有24例患者(7.7%)发现转移根治术后PSA在0.1-0.2ng/ml之间的大部分患者会随后进展至PSA水平>0.2ng/ml，而且其中相当一部分患者在随访中发展为转移。

6/421.Schiffmann,J,etal.JUrol2014;191(Suppl;MP58-06)辅助治疗的理论基础内分泌治疗作为根治性放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗手段，治疗的靶点主要是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变前列腺膀胱盆腔淋巴结内分泌治疗前列腺肿瘤7/42辅助内分泌治疗的定义/目的定义：前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后，辅以内分泌治疗目的：治疗切缘残余病灶治疗残余的阳性淋巴结治疗微小转移病灶提高长期生存率中国前列腺癌诊断治疗指南2014.8/42辅助内分泌治疗的适应证根治术后病理切缘阳性术后病理淋巴结阳性(pN+)术后病理证实为T3期(pT3)或

T2期但伴高危因素Gleason>7分PSA>20ng/mL局限性前列腺癌伴有Gleason>7分或PSA>20ng/mL，在根治性放疗后可进行辅助内分泌治疗局部晚期前列腺癌放疗后《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》

2014：P729/42ECOG7887：研究设计1999年发表于NewEnglandMedicalJournal《新英格兰医学》杂志2006年发表于LancetOncology

《柳叶刀肿瘤学》杂志IF=影响因子，来源于/sci/，为2012年数据MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.MessingEM,etal.NEJM1999;341(24):1781-1788.IF:51.658*IF:25.117*10/42R主要终点：无进展生存51.658根治性前列腺切除术+淋巴结清扫

(n=98)术后12周随机入组立即激素治疗(n=47)诺雷得3.6mg/dq4w(70%)双侧睾丸切除术(30%)观察直至疾病进展(n=51)根治术后即刻诺雷得®辅助治疗

延长中位总生存2.6年生存概率(%)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456789101112时间(年)立即激素组观察组Log-rankP=0.04HR(95%CI)=1.84(1.01-3.35)立即激素组观察组中位生存期，年13.911.3MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.11/42根治术后即刻诺雷得®辅助治疗

显著延长无进展生存期立即激素组观察组无进展生存，年13.92.4无进展生存概率(%)时间(年)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456789101112立即激素组观察组Log-rankP<0.0001HR(95%CI)=3.42(1.96-5.98)12/42MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.根治术后即刻诺雷得®辅助治疗

显著延长无病生存期无病生存概率(%)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456789101112时间(年)立即激素组观察组Log-rankP=0.0004HR(95%CI)=4.09(1.76-9.49)立即激素组观察组无病生存期，年未达到12.313/42MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.根治术后即刻诺雷得®辅助治疗

显著降低5年前列腺癌死亡率14/42MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.前列腺癌死亡率(%)5年前列腺癌死亡率%+20%P=0.0003ECOG7887：研究结论中位随访11.9年后，前列腺癌根治性切除术后给予诺雷得为主的辅助治疗显著延长总生存期(13.9vs.11.3年，P=0.04)更有效预防前列腺癌相关死亡(+20%，P=0.0003)显著延长无病生存期(未达到vs.12.3年，P=0.0004)显著延长无进展生存期(13.9vs.2.4年，P<0.0001)15/42MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.EORTC22863：研究设计R主要终点：临床无进展生存期2002年发表于Lancet《柳叶刀》杂志2010年发表于LancetOncology《柳叶刀肿瘤学》杂志IF:39.06*IF:25.117*16/42<80岁前列腺癌T1-2WHO分级3或T3-4WHO分级1-3，N0-1M0N=415放疗+诺雷得3.6mg/月，治疗3年(n=207)单纯放疗(n=208)IF=影响因子，来源于/sci/，为2012年数据BollaM,etal.Lancet2002;360:103-108.BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.诺雷得®显著提高10年总生存率达18.3%020406080100024681012141618时间(年)OS(%)HR=0.6095%CI=0.45-0.80P=0.0004放疗+诺雷得(n=207)：10年OS58.1%单纯放疗(n=208)：10年OS39.8%17/42BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.诺雷得®显著提高10年疾病无进展生存率达25%放疗+诺雷得(n=207)：10年DFS47.7%单纯放疗(n=208)：10年DFS22.7%020406080100024681012141618时间(年)临床无病生存期(%)HR=0.4295%CI=0.33-0.55P<0.000118/42BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.诺雷得®显著降低10年前列腺癌死亡率达20.1%10年前列腺癌死亡率：诺雷得组10.3%vs.对照组30.4%HR=0.3895%CI=0.24-0.60P<0.0001时间(年)前列腺癌死亡率(%)放疗+诺雷得(n=207)单纯放疗(n=208)02040608010002468101214161819/42BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.EORTC22863：研究结论外放射治疗后即刻诺雷得辅助治疗3年相比单纯放疗显著提高10年总生存率18.3%10年总生存率：58.1%vs.39.8%，P=0.0004显著提高10年疾病无进展生存率25%10年无进展生存率：47.7%vs.22.7%，P<0.0001显著降低10年前列腺癌死亡率20.1%10年前列腺癌死亡率：10.3%vs.30.4%，P<0.000120/42BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.根治术后辅助内分泌治疗高危前列腺癌

没有增加非前列腺癌死亡率1247例行根治术的高危前列腺癌患者，中位年龄65岁，中位术后随访时间为11.2年；其中419例患者接受辅助内分泌治疗根据Charlson合并症指数(CCI)将合并症状态分为0,1或>2，同时也根据是否合并心血管疾病分层CCI=0CCI=1CCI≥2根治术后时间(年)051015020020801000510150200208010005101502002080100P=0.55P=0.63P=0.32非前列腺癌生存率(%)辅助内分泌治疗无辅助内分泌治疗21/42LinderBJ,etal.IntJUrol2013;20:798-805.目录22/42根治术后辅助治疗的意义根治术后辅助治疗的时机根治术后辅助治疗的方案RTOG85-31：研究设计RPD治疗持续直至出现疾病进展2005年发表于IntJRadiationOncologyBiolPhys《国际放射肿瘤生物物理学杂志》杂志IF:4.524*23/42局部晚期高危前列腺癌(T1-2,N+;T3)KPS评分>60N=945分层因素Gleason分级淋巴结状态淋巴结侵犯前列腺酸性磷酸酶放疗+诺雷得3.6mg(n=477)单纯放疗(n=468)诺雷得3.6mgIF=影响因子，来源于/sci/，为2012年数据PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.放疗后辅助诺雷得®显著提高总生存期中位随访7.6年，10年总生存率放疗+诺雷得组与放疗进展后诺雷得组分别为49%vs.39%，说明诺雷得®辅助放疗提高总生存期1007550250036912放疗+诺雷得组放疗进展后诺雷得组P=0.002随机分组后时间(年)总生存概率(%)24/42PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.放疗后辅助诺雷得®显著降低前列腺癌相关死亡率10075502500369放疗+诺雷得组放疗进展后诺雷得组P=0.0052随机分组后时间(年)疾病相关死亡率(%)1210年死亡率16%10年死亡率22%25/42PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.放疗后辅助诺雷得®显著改善治疗结局放疗+诺雷得组放疗进展后诺雷得组各组间P<0.000110年事件发生率(%)PSA<1.5ng/mL26/42PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.Gleason评分≥7分的患者获益更显著5/10年生存率中心Gleason评分放疗+诺雷得放疗进展后诺雷得P2-6(n=254)80/5787/510.247(n=332)80/5273/420.0268-10(n=276)67/3953/250.004627/42PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.RTOG85-31：研究结论对于局部晚期高危前列腺癌患者，放疗后即刻诺雷得辅助治疗相比放疗进展后再使用诺雷得：显著延长总生存率(10年总生存率49%vs.39%,P=0.002)显著降低局部失败率(38%vs.23%,P<0.0001)显著降低远处转移率(39%vs.24%.P<0.0001)显著降低疾病特异性死亡率(10年发生率16%vs.22%,P=0.0052)28/42PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.目录29/42根治术后辅助治疗的意义根治术后辅助治疗的时机根治术后辅助治疗的方案辅助内分泌治疗方案最大限度雄激素阻断(MAB)抗雄激素治疗手术或药物去势30/42中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014前列腺癌诊断治疗指南推荐去势治疗：一般应该首先考虑药物去势亮丙瑞林、戈舍瑞林(goserelin)和曲普瑞林(triptorelin)等药物在临床应用已经超过15年，是目前雄激素剥夺治疗的主要方法与1个月的剂型相比3个月的剂型使用更方便抗雄激素治疗适用于治疗局部晚期，无远处转移前列腺癌，即T3-4NxM0推荐应用非类固醇类抗雄激素类药物，如比卡鲁胺150mgqd最大限度雄激素阻断(MAB)常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要是非类固醇类药物，如比卡鲁胺31/42中国前列腺癌诊断治疗指南2014.诺雷得®:唯一拥有10年疗效和安全性数据的

LHRH激动剂——多中心随机临床研究研究治疗组患者数和癌症分期中位随访(年)主要发现辅助根治性前列腺切除术ECOG7887立即戈舍瑞林(或一些行睾丸切除术)vs.延迟戈舍瑞林98cT1-2，pN+10绝对总生存率：72%vs.49%(P=0.025)辅助放疗RTOG85-31立即vs.延迟戈舍瑞林977cT1-2，N+，或cT3，任何N7.6(11年)10年生存率：49%vs.39%(P=0.002)10年DFS率：37%vs.23%(P<0.001)EORTC22863戈舍瑞林vs.

无辅助治疗415cT1-2，WHO3级，N0-1，或cT3-4，N0-110年10年生存率：58.1%vs.39.8%，P=0.000410年临床DFS：47.7%vs.22.7%，P<0.0001RTOG92-02戈舍瑞林vs.无辅助治疗(所有接受新辅助治疗戈舍瑞林+氟他胺)1554cT2c-4，N0-15.8总生存率无差异5年临床DFS：46%vs.28%(P<0.001)Harvardoutreach6个月联合治疗†vs.无辅助治疗206cT1b-2b，任何N+高危因素‡4.55年总生存率：88%vs.78%(P=0.04)；非挽救雄激素抑制治疗的5年生存率：82%vs.57%(P=0.002)*所有M0；†戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林+氟他胺；‡至少一项；PSA≥10ng/mL，Gleason评分≥7，或前列腺外疾病的放射照相证据。DFS：无病生存率；ECOG：美国东部肿瘤协作组；EORTC：欧洲癌症研究和治疗组织；LHRH：黄体生成素释放激素；PSA，前列腺特异性抗原；RTOG：放射治疗协作组32/42McLeodDG,etal.BJUInt2005;97:247-254.高危患者术后辅助治疗探索：

研究RTOG06212014ASCOPosterHighlightsSession上发布背景：很多III期临床研究已经证实前列腺癌根治术后存在精囊侵犯、切缘阳性、囊外侵及或可检测到的PSA等不良特征的患者，予辅助放疗能提高患者的PFS和总生存率，但高危的患者3年内存在50%的疾病进展风险。RTOG0621是个单组II期研究，评估在高危的患者中，辅助放疗基础上联合ADT和多西他赛是否延长3年的无进展生存期（FFP）。入组76名患者，辅助放疗后联合6个月的ADT和6个周期的多西他赛化疗。研究主要终点：是否辅助放疗基础上联合ADT和多西他赛可延长3年FFP大于70%（FFP：3年PSA<0.4ng/ml，无临床进展或死亡）。结果：3年的FFP是71%,(95%CI:61-81%),p-value<0.001，且最明显的化疗不良反应是周围神经病变（12名grade2，1名grade3）和发热性中性粒细胞减少（3名）结论：高危患者接受前列腺根治术后辅助放疗基础上联合ADT和多西他赛可明显提高患者的FFP。33/42MarkHurwitz,A.OliverSartor,QiangZhang,etal.JClinOncol32,2014(suppl;abstr5031)辅助内分泌治疗疗程2014前列腺癌诊断治疗指南推荐根据国外已有的临床研究提示，前列腺癌辅助内分泌治疗的时间最少应为18个月34/41中国前列腺癌诊断治疗指南2014.PCSIV：比较高危前列腺癌盆腔放疗联合

36个月与18个月雄激素阻断的随机III期研究结果35/42两组基线患者特征分布均衡可比中位年龄71岁、中位PSA16ng/ml、中位GS8、大部分患者为T2-4中位随访77个月*抗雄治疗包括新辅助、同步和辅助治疗，药物由康士得50mg/月+诺雷得10.8mg每三月R主要终点：OS淋巴结阴性高危 前列腺癌患者 (T2-4,PSA>20ng/ml或GS>7)N=630盆腔放疗(全盆腔44Gy/4.5周)前列腺放疗(70Gy/7周)+36个月CAB治疗(n=310)盆腔放疗(全盆腔44Gy/4.5周)前列腺放疗(70Gy/7周)+18个月CAB治疗(n=320)NabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl1;abstr3).PCSIV：比较高危前列腺癌盆腔放疗联合

36个月与18个月雄激素阻断的随机III期研究结果36/4236个月18个月P值死亡事件22.9%(71/310)23.8%(76/320)0.8025年OS(%)92.1(89.1-95.1)86.8(83.0-90.6)0.0525年DFS(%)97.6(95.9-99.4)96.4(94.2-98.6)0.47310年OS(%)63.6(55.7-71.5)63.2(54.7-71.7)0.42910年DFS(%)87.2(81.0-93.3)87.2(80.9-93.6)0.838NabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl1;abstr3).PCSIV：比较高危前列腺癌盆腔放疗联合

36个月与18个月雄激素阻断的随机III期研究结果37/420204060801001201400.00.20.40.60.81.036个月(n=310)18个月(n=320)91.1(87.9-94.3)86.1(82.3-90)P=0.06061.9(54.1-69.7)58.6(49.8-67.4)P=0.275时间(月)OSNabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl1;abstr3).总结38/42前列腺癌根治性切除术和外放射治疗后辅助内分泌治疗可改善生存率，降低疾病相关死亡风险等，尤其对于高危前列腺癌患者辅助内分泌治疗主要针对切缘阳性，pT3，pN+及≤pT2期伴高危因素的患者辅助内分泌治疗方案主要包括最大限度雄激素阻断、手术或药物去势、抗雄激素多项研究证实，无论辅助根治性手术或外放射治疗，诺雷得是唯一证明可显著改善患者预后，降低疾病相关死亡风险的LHRHa多数主张术后或放疗后即刻开始放疗后辅助内分泌治疗建议使用18个月，根治术后辅助内分泌治疗的时间暂无定论，可参考放疗后辅助内分泌的治疗时间39/52【适应症】前列腺癌：本品适用于可用激素治疗的前列腺癌。乳腺癌：适用于可用激素治疗的绝经前期及围绝经期妇女的乳腺癌。子宫内膜异位症：缓解症状包括减轻疼痛并减少子宫内膜损伤的大小和数目。【用法用量】成人：在腹前壁皮下注射本品3.6mg一支，每28天一次。对肾或肝功能不全者及老年病人不需调整剂量。【不良反应】一般反应：罕有发生过敏反应（可能包括过敏样表现）的报告有关节痛，非特异性感觉异常的报告。曾有报道出现皮疹，多为轻度，不需中断治疗即可消退。常见或十分常见的局部反应包括在注射位置上有轻度淤血。男性：潮红、多汗及性欲下降，少有必需中断治疗，偶见乳房触痛，给药初期前列腺癌症病人可能有骨骼疼痛暂时性加重，应对症处理。输尿管梗阻和脊髓压迫的个别病例也曾有报道。LHRH激动剂用于男性可能引起骨密度下降。女性：潮红、多汗及性欲下降，少有必需中断治疗；也曾观察到头痛、情绪变化如抑郁、阴道干燥及乳房大小的变化。在以本品治疗早期，一些妇女出现了不同持续时间和不同程度的阴道出血，通常出现于治疗的第一个月。这种出血可能是雌激素撤退性出血，应可以自动停止。治疗初期乳腺癌的病人会有症状的加剧，应对症处理。罕有伴有骨转移的乳腺癌患者在治疗初期发生高钙血症。极少数妇女在用LHRH类似物治疗期间进入绝经期，停止治疗后月经不恢复。这可能仅为简单的生理变化。【禁忌】已知对本品活性成分或其他LHRH类似物，及本品其他任一辅料过敏者禁用。孕期及哺乳期妇女禁用。【注意事项】男性：对有发展为输尿管梗阻或脊髓压迫危险的男性病人本品应慎用，而且在治疗的第一个月期间应密切监护病人。男性患者接受LHRH激动剂可观察到糖耐量降低，及可能引起骨密度下降。在预先患有糖尿病患者中，这可能表现为糖尿病或高血糖不能良好控制。因此对血糖应进行监控。女性：妇女使用LHRH激动剂可能引起骨密度下降，对早期乳腺癌治疗2年后，在股骨颈部和腰椎处骨密度分别平均下降6.2％和11.5％，而停止治疗1年后可部分恢复到只比基值低3.4％和6.4％(该结果只基于有限的资料)。在接受本品治疗的子宫内膜异位症的病人中，加入激素替代疗法（每天给予雌激素和孕激素制剂）可以减少骨矿物质丢失和血管舒缩症状。对已知有骨代谢异常的妇女使用本品时应注意。目前尚无用本品治疗良性妇科疾病超过六个月的临床数据。因尚未确定本品在儿童中的安全性和有效性，本品不得用于儿童。诺雷得®3.6mg简明处方资料诺雷得®10.8mg简明处方资料40/42【适应症】本品适用于可用激素治疗的前列腺癌。具体如下：1.用于治疗转移性前列腺癌；与手术去势相比，使用诺雷得治疗可获得相似的生存获益。2.作为手术去势治疗的替代选择，用于治疗局部晚期前列腺癌；与抗雄治疗相比，使用诺雷得治疗可获得相似的生存获益。3.在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中，作为放疗的辅助治疗方案；研究表明，患者使用诺雷得治疗之后，无疾病生存期和总生存期得到改善。4.在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中，作为放疗之前的新辅助治疗方案；研究表明，患者使用诺雷得治疗之后，无疾病生存期得到改善。5.在具有疾病进展高度风险的局部晚期前列腺癌患者中，作为根治性前列腺切除术的辅助治疗方案；研究表明，患者使用诺雷得治疗之后，无疾病生存期得到改善。【用法用量】成年男性（包括老年人）：在腹前壁皮下注射本品10.8mg一支，每12周一次。本品用于肾损伤患者时无需调整用药剂量。本品用于中度肝脏损伤患者时无需调整用药剂量。目前尚没有本品在重度肝功能损伤患者中的药代动力学数据。【不良反应】在临床试验中，诺雷得通常具有良好的耐受性。与从其它激素治疗中观察到的结果一样，使用诺雷得治疗的不良反应多是由于其预期的药理学作用所导致的。最常见的不良反应包括热潮红、多汗、性功能障碍、勃起功能减退和注射部位反应。【禁忌】已知对本品活性成分或其他GnRH类似物，及本品其他任一辅料过敏者禁用。【注意事项】和其