药物对免疫系统的毒性作用

药物对免疫系统的毒性作用1整理课件一、免疫反响生物学

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。2整理课件根本功能：1〕免疫防御功能；2〕免疫监视功能；3〕免疫耐受；4〕免疫调节功能组成：如下图3整理课件免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢外周粘膜相关淋巴组织T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞细胞因子抗体补体B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结4整理课件

〔一〕免疫器官中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊〔鸟类〕胸腺：T细胞发育成熟外周免疫器官：淋巴结、脾

5整理课件〔二〕免疫细胞分类：固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞6整理课件T细胞胸腺依赖性淋巴细胞外表标志T细胞抗原受体〔TCR〕；簇分化抗原〔CD〕；

7整理课件T细胞亚群辅助性T细胞〔TH〕：CD4＋/CD8－细胞毒性T细胞〔TC〕：CD4－/CD8＋调节性T细胞初始T细胞效应T细胞记忆性T细胞8整理课件B细胞骨髓依赖性淋巴细胞功能：产生抗体、主导体液免疫9整理课件〔三〕细胞因子〔cytokines〕概念：是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要有：白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等10整理课件免疫应答概念抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反响以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。11整理课件类型固有免疫〔先天性免疫〕体液免疫〔humoralimmunity〕适应性免疫〔特异性免疫〕细胞免疫〔cell-mediatedimmunity〕12整理课件适应性免疫应答的根本特征1〕特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2〕记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保存对该抗原的“记忆性〞，发生再次免疫应答。3〕识别“自己〞和“非己〞：个体发育过中产生。13整理课件体液免疫——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应细胞免疫——特异性T细胞活化发挥免疫效应14整理课件二、药源性免疫介导疾病

〔drug-inducedimmune-mediateddisease〕1.实质药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况免疫抑制〔immunosuppression〕超敏反响〔hypersensitivity〕自身免疫〔autoimmunity〕15整理课件稳态免疫抑制免疫增强可以导致对疾病的易感性增强可以导致免疫介导的疾病〔超敏反响、自身免疫〕无作用图4-1免疫调节的可能结果16整理课件〔一〕免疫抑制1.概念药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下2.毒性表现感染性疾病发生增加；肿瘤发生17整理课件3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺〔CYP〕糖皮质激素硫唑嘌呤〔AZA〕环孢素A〔CsA〕雷帕霉素〔RAP〕其他治疗药物齐多夫定〔zidovudine〕大麻素类〔cannabinoids〕18整理课件环磷酰胺〔CYP〕临床应用：减少自身免疫性疾病的病症和骨髓移植患者的预处理。与DNA烷化作用而阻断细胞复制免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答19整理课件糖皮质激素淋巴细胞减少抑制T细胞功能硫唑嘌呤应用于同种异体移植排斥反响抑制嘌呤生物合成20整理课件环孢素A骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反响；自身免疫性疾病21整理课件齐多夫定AIDS治疗药骨髓毒性大体液免疫和细胞介导免疫作用大麻素类临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐体液免疫和细胞介导免疫作用22整理课件4.免疫抑制的毒物工业污染毒物〔TCDD、多氯联苯、苯并〔a)芘等〕农药〔有机磷等〕金属〔铅、砷、汞、镉等〕23整理课件免疫介导疾病：超敏反响自身免疫药物导致免疫介导疾病的过程：图4-124整理课件图4-1化学物〔药物〕导致超敏反响或自身免疫的示意图25整理课件

〔二〕超敏反响分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型〔图4-2〕共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反响各型特点：见表4－126整理课件图4-2超敏反响分型示意图27整理课件I型变态反响是IgE介导的变态反响。其发生是当某些过敏体质的机体，初次接触过敏原后，可产生IgE抗体，抗体结合于肥大细胞或嗜碱性细胞外表，而使机体产生致敏状态。当致敏的机体再次接触过敏原时，过敏原即与细胞外表的IgE结合,使细胞脱颗粒，并释放多种活性物质(或称化学介质),引起毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病理变化。如果这种作用发生在支气管那么产生支气管哮喘，作用于皮肤可出现红肿、荨麻疹等．作用于胃肠道那么出现呕吐、腹痛、腹泻等病症。引起I型变态反响的过敏原很多、除常见的花粉、霉菌、动物皮片、灰尘和食物外，还有各种化学物质包括吸入间苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯和铂盐、镍盐等金属化合物。吸入烟草、棉尘、谷尘、木尘等植物性有机粉尘也可引起支气管哮喘或哮喘性支气管炎。青霉素过敏也属此型反响。28整理课件图4-3Ⅰ型超敏反响示意图29整理课件30整理课件第lI型细胞毒型或溶细胞型。II型变态反响是抗体(IgG或IgM)引起带抗原的组织细胞的损伤或功能障碍。IgG或IgM抗体与机体细胞(靶细胞)外表的抗原结合，通过活化补体、巨噬细胞吞噬或K细胞的抗体依赖细胞毒作用引起细胞的破坏死亡。常见的靶细胞有红细胞、粒细胞、血小板、肾小球血管基底膜、肝细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞以及一些内分泌细胞等。长期接触铅的工人及慢性苯中毒患者和苯接触工人，可发生溶血性贫血、白细胞减少症或血小板减少性紫癜。31整理课件图4-4Ⅱ型超敏反响示意图32整理课件33整理课件34整理课件第III型免疫复合物型。III型变态反响是由于抗原抗体复合物(免疫复合物)在组织中沉积而引起的炎症反响，炎症反响涉及补体的活化和中性拉细胞的浸润，释放出许多水解酶，并造成组织损伤。这类变态反响较常见于感染、药物治疗等引起的免疫复合物病。如细菌感染引起的亚急性细菌性心内膜炎，青霉素、磺胺引起的“血清病〞，一些毒物如汞、铅、铀、金、砷等化学物质可改变肾细胞或蛋白质，引起免疫反响，造成过敏性肾病综合征。35整理课件图4-5Ⅲ型超敏反响示意图36整理课件37整理课件第IV型迟发型或细胞免疫型。IV型变态反响是由免疫的TD或TK细胞与特异抗原的反响而引起组织损伤。外表具有特异性受体的致敏淋巴细胞再次与抗原相遇．引起细胞增殖，其中TD细胞可释放淋巴因子，吸引和激活非特异性的巨噬细胞。由于细胞的增殖和浸润，可诱发迟发型变态反响。许多物质可引起迟发型变态反响，表现为接触性皮炎与湿疹，这类职业性皮肤病约占整个职业性皮炎的60％。引起这类皮肤病的化学物质有镍、铬、砷、汞、松节油、滑润油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重铬酸盐、环氧树脂、酚醛树脂等。38整理课件图4-6Ⅳ型超敏反响示意图39整理课件40整理课件表4－1各型超敏反响的生物学特点类型作用类别反应性T细胞相关Ig常见实例作用部位和表现Ⅰ速发型TH2IgE使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克Ⅱ细胞毒型TH2IgMIgG药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症Ⅲ免疫复合物型TH2IgMIgG血清疾病综合征红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎Ⅳ迟发型TH1TD使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎接触性皮炎；抑制排斥反应41整理课件〔三〕自身免疫自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达引起自身免疫反响的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷典型疾病：药源性狼疮综合征42整理课件药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的病症通常在停药后自动消失。43整理课件系统性红斑狼疮44整理课件三、检测免疫毒性的临床试验

〔clinicaltestsdetectingimmunotoxicity〕45整理课件评价药物免疫毒性的分析方法〔1〕免疫球蛋白浓度〔2〕T细胞和B细胞浓度〔3〕皮肤无变态反响性〔4〕体外试验〔5〕免疫抗核抗体分析46整理课件四、实验动物检测免疫毒性的试验47整理课件目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。〔表4－2〕48整理课件表4-2免疫毒性第一层和第二层评价内容试验层次检测指标第一层血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合－淋巴细胞的反应性非特异性免疫，测定NK细胞活性第二层血和脾中T细胞和B细胞群定量体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力49整理课件免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：表4-350整理课件表4-3用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体病原体类型名称典型的接触途径病毒巨细胞病毒Ⅱ型单纯疱疹病毒感冒病毒腹腔或气