沈阳药科大学药剂学课件-微球

第四节微球、纳米粒的制备技术微球是药物溶解〔或分散于〕高分子材料骨架中所制成的球形〔或类球形〕实体，其粒径大小因使用的目的而异，通常的范围是1~250m。目前已有：黄体酮微球〔植入剂〕、丙氨瑞林微球〔长效肌肉注射剂〕、阿昔洛韦微球〔口服〕等。一、微球(Microspheres)(一)制备微球的常用材料常用的天然高分子材料有：明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等。例如白蛋白：采用加热交联固化法制备白蛋白微球时，随着温度升高和时间延长，降解时间延长。如最长的降解时间可达6个月〔180℃加热18h以上〕。常用的合成/半合成材料有：聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性，降解是指聚合物断键、分子量减小直至成为单体，溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。聚酯类属于生物可降解材料，其降解特性与释药性能有十分密切的关系。某些聚酯类材料的生物降解时间如下：聚乳酸〔12~16个月〕、聚乙交酯〔2~4个月〕、乙交酯与丙交酯共聚物的重量比为50:50〔2个月〕、85:15〔5个月〕。(二)药物在微球中的分散状态通常药物有三种分散状态：溶解在微球内部镶嵌在微球内部〔以结晶状态〕吸附或镶嵌在微球外表(三)成球技术〔微球的制备工艺〕乳化交联法本法是先将含有药物和天然高分子材料〔如明胶、白蛋白等〕的水相与含有乳化剂的油相乳化成W/O型〔或O/W〕型乳状液，然后参加甲醛等化学交联剂，使高分子材料发生胺-醛缩合〔或醇-醛缩合〕反响，即可得到粉末状的微球〔亦可加热使白蛋白变性而交联固化之〕。乳化交联法的制备工艺流程〔胺-醛缩合反响〕含有胺基胺-醛缩合反响乳化交联法的制备工艺流程〔醇-醛缩合反响〕醇-醛缩合反响2.液中枯燥法本法是将药物与聚酯材料(或其它高分子〕组成的有机相与含乳化剂的水相进行乳化，制成O/W型乳状液，然后加水萃取(亦可同时加热挥发)除去有机相，即得微球。液中枯燥法的制备工艺流程

〔聚酯微球〕3.喷雾枯燥法在以压缩空气为动力，将药物和高分子材料的溶液〔或混悬液〕喷雾到枯燥室内，快速上升的热空气流使雾滴中的水分快速蒸发，即得微球。喷雾枯燥法的制备工艺流程〔磷酸地塞米松微球〕

(四)影响微球质量的因素

1.成球方法的影响2.溶剂的影响3.药物性质的影响4.材料的影响5.药物与材料配比的影响6.外表活性剂的影响7.搅拌速率的影响8.其它因素的影响(五)微球的质量要求

1.外观形态、粒径及其分布2.有机溶剂的限度检查3.载药量的检查4.突释效应的检查

二、纳米粒

纳米粒〔Nanoparticles〕是由高分子物质组成的球形骨架实体，药物可以溶解、包裹于或吸附在实体上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球〔Nanospheres〕和膜壳药库型的纳米囊〔Nanocapsules〕。在药剂学中，纳米粒一般指粒径在1~1000nm的微小粒子。纳米粒的特点药物与纳米粒载体结合后，可隐藏药物本身的理化特性，其体内分布过程转而依赖于载体的特殊理化特性，因此，纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内皮系统丰富的部位具有被动性的靶向性；经过一些特殊的包衣技术处理〔或结合直径为10~20nm顺磁性四氧化三铁颗粒后〕也会产生主动靶向作用。纳米粒的应用

①提高治疗癌症的药效，纳米粒直径小于100nm，能够到达肝薄壁细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；②提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的效果；

③作为口服制剂，纳米粒载体可以防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高生物利用度。④作为粘膜给药的载体，如一般滴眼剂消除半衰期仅1~3min，纳米粒滴眼剂会粘附在结膜和角膜上,可大大延长作用时间；纳米粒还可制成鼻粘膜、经皮吸收〔作为微贮库在角质层贮藏〕等各种给药途径的制剂，到达延长或提高药效的目的。(一)一般纳米粒的制备方法

1.乳化聚合法乳化聚合法仍然是目前制备纳米粒的最主要方法之一(因为不使用有机溶剂)。将生物可降解的氰基丙烯酸烷烃酯的单体〔如BCA〕分散于含有乳化剂的酸性水相中，缓缓调节pH，BCA单体遇到OH–时会发生自动的聚合反响〔或在聚合引发剂、高能辐射的作用下发生聚合反响〕，从而制得纳米粒。乳化聚合法制备纳米粒的工艺流程

凝聚法的工艺流程2.凝聚法天然高分子材料可由化学交联法、加热变性法、盐析脱水法而凝聚成纳米粒，故可总称为凝聚法。

3.液中枯燥法

与前述的微球制备方法根本相同。液中枯燥法的工艺流程〔二〕固体脂质纳米粒的制备方法固体脂质纳米粒〔SolidLipidNanoparticles，SLN〕系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。SLN是近几年刚刚开展起来的较有前途的新型给药载体系统。由于骨架材料在室温是固体，所以SLN既具有聚合物纳米粒的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、易于大规模生产的优点。1.熔融-匀化法(melt-homogenization)它是制备SLN的经典方法，即将熔融的高熔点脂质、磷脂和外表活性剂在70℃以上进行高压匀化，冷却后即可得到粒径小(约300nm)、分布窄的纳米粒〔亦可用高速搅拌器得650nm左右的纳米粒〕。2.冷却-匀化法(cold-homogenization)

是将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后与外表活性剂溶液在低于脂质熔点5~10℃的温度下进行屡次高压匀化，即可得到粒径稍大的纳米粒，但适用于对热不稳定的药物。3.微乳法(microemulsion)

在熔融的高熔点脂质中参加磷脂、助乳化剂与水制成微乳，再将其倒入冰水中冷却即得。本法的关键是选用恰当的助乳化剂：助乳化剂应为药用短链醇或非离子型外表活性剂(其分子长度约为乳化剂分子长度的一半)。(三)磁性纳米粒的制备方法

第一步先用共沉淀反响制备磁流体：取FeCl3和FeCl2分别溶于适量水中，过滤，滤液加水稀释并参加适量分散剂后，超声振荡〔同时以1500r/min搅拌〕，在40℃下以5ml/min的速度滴加适量NaOH〔6mol/L〕，并在反响结束后40℃保温30min。将所得混悬液置于磁铁上，使磁性氧化铁粒子沉降，弃去上清液后，再加适量分散剂后超声处理20min，最后过1m筛，所得黑色胶体即为磁流体。第二步制备含药磁性纳米粒〔以放线菌素D为例〕：在1%葡萄糖和枸橼酸水溶液〔100ml〕中参加0.7g磁流体微粒，超声15min，用垂熔漏斗(孔径9~15m)滤去聚结的磁流体，参加3H-放线菌素D〔2ml〕和14C-氰基丙烯酸异丁酯单体〔1.5ml〕，超声3h后，以1ml/min流速通过置于磁场中的泵循环管道系统；移去外面磁铁后，用含0.7%NaCl、0.2%CaCl22H2O的水溶液100ml洗净管道内的混合物，再经超声并用垂熔漏斗滤去聚结物后，即得到粒径约220nm的放线菌素D聚氰基丙烯酸异丁酯磁性纳米球。(四)影响纳米粒的包封率、

收率及载药量的因素

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