内分泌及代谢性疾病的临床用药

内分泌及代谢性疾病的临床用药糖尿病的临床用药第一节糖尿病（diabetesmellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。糖尿病糖尿病患病率显著提高，在发展中国家表现更为突出。据WHO估计，全球目前糖尿病患者已超过1.9亿，到2025年将增加到3亿，中国现有糖尿病患者已超过5000万。1型糖尿病（IDDM）2型糖尿病（NIDDM）特异型糖尿病妊娠糖尿病糖尿病的分型患者胰岛B细胞破坏引起胰岛素分泌绝对不足引起的代谢紊乱，约占10%。年龄主要是儿童及青少年，较瘦小。该型病情重、发病急、有酮症倾向。1型糖尿病二、2型糖尿病

主要原因是外周组织对胰岛素的抵抗和胰岛素分泌相对不足引起的代谢紊乱，约占90%左右。多发生于中老年人，起病缓慢，病情较轻且不典型，肥胖者较多，常因出现并发症而就诊。本型较少发生酮症酸中毒。三、特异型糖尿病1.B细胞功能遗传性缺陷2.胰岛素作用遗传性缺陷胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。3.胰腺外分泌疾病如胰腺炎等引起的高血糖状态。4.内分泌疾病如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等，可引起继发性糖尿病。一、1型糖尿病1型糖尿病的发生应具备:易感基因和环境因素在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛B细胞自身免疫引起胰岛B细胞损伤。在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱发自身免疫反应导致糖尿病。病因和发病机制环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR4病毒感染（柯萨奇）某些食物（牛奶）、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病二、2型糖尿病1、遗传因素2型糖尿病具有更强的遗传倾向(较1型更明显)有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高，为后者的3~40倍。糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身，而是遗传易发生糖尿病的体质。单卵双生共显率(90～100％)2、环境因素（1）肥胖肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。（2）饮食饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。3.体力活动减少西方化的生活方式，上班路上缺乏体力活动，上班期间有自动化设施，业余时间看电视，家务劳动半自动化。4.应激状态随着社会发展人们承受的应激机会增多，易使人情绪紧张、波动，造成心理压力。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：两个紧密相关的机制慢性高血糖症高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素不足遗传环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正常胰岛素抵抗胰岛素分泌↓糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060糖尿病可以表现为“三多一少”。即多尿、多饮、多食和体重减轻。1型糖尿病患者三多一少症状明显。2型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。临床表现糖尿病并发症的分类

急性慢性

大血管微血管酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变糖尿病并发症患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%糖尿病肾病足损害神经病变坏疽MAU蛋白尿心梗/脑卒中1、2型糖尿病的鉴别1型糖尿病2型糖尿病起病年龄青少年发病<30岁成人发病，>40岁起病方式多急剧，少数缓起缓慢而隐袭症状常典型，消瘦不典型或无症状，肥胖急性并发症自发性酮症倾向酮症倾向小，可有高渗性昏迷慢性并发症微血管病变为主大血管病变为主治疗依赖外源性胰岛素一般不依赖胰岛素对胰岛素反应敏感抵抗1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)或2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)或3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)儿童的糖尿病诊断标准与成人一致糖尿病诊断新标准（1999WHO）

WHO推荐的血糖控制良好的标准空腹血糖（FPG）≤6.1mmol•L-1

餐后血糖（PPG）≤8.0mmol•L-1老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）≤7.0mmol•L-1，餐后血糖（PPG）≤10.0mmol•L-1糖尿病的治疗糖尿病教育饮食治疗运动治疗药物治疗自我监测血糖原则：早期、长期、综合治疗和个体化原则综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药物治疗。目标：使血糖正常化，纠正代谢紊乱，防止或减少并发症，提高生活质量。糖尿病的治疗一、饮食治疗基础治疗措施，长期严格坚持1.总热量：理想体重×25-40kcal理想体重（kg）＝身高（cm）－1052.碳水化合物：占50-60%。产热4kcal/g.蛋白质：占15%，0.8-1.2g/kg，动物蛋白1/3以上。产热4kcal/g。脂肪：占30%，9kcal/g。3.合理分配：分3餐或4餐，按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配二、运动治疗不宜参加比赛和剧烈的运动，应循序惭进。选择自已爱好的、合适运动，如打网球、羽毛球、篮球、游泳、慢跑等、散步等。运动时间的安排，每天30~60分钟。运动强度以中等有氧运动为宜。三.药物治疗胰岛素口服降糖药主要有5类：磺酰脲类双胍类α葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂胰岛素胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任何药物不可比拟的。酸性蛋白质，56KD，由A、B两条链组成。目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。药理作用（1）对代谢的影响①糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素：加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原合成，抑制糖原分解和异生。②脂肪代谢促进脂肪合成，抑制脂肪的分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成；同时增加脂肪酸的转运，使其利用增加。③蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解。血糖的来源与去路

来源

去路食物糖类肝糖原非糖类物质血糖mmol•L-1吸收分解糖异生合成分解转化糖原氧化供能其他糖及非糖物尿糖（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用。（3）作用机制胰岛素＋胰岛素受体α亚单位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系统）→细胞效应胰岛素作用机制胰岛素的来源动物（猪或牛）胰岛素半合成人胰岛素：与人胰岛素结构完全一样。生物合成人胰岛素人胰岛素类似物：速效和超长效胰岛素人胰岛素较动物胰岛素的优点免疫原性小过敏反应少生物效价较高副作用少胰岛素的剂型1、正规胰岛素（RI）：皮下注射30分起效，高峰2～4h，持续5～8h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰时间14～20h小时，持续24～36h。胰岛素的给药途径皮下注射最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。注意与进餐相配合一致。静脉给药只能用短效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。肌肉肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，临床很少使用。胰岛素临床应用及评价1型糖尿病最大程度模拟胰岛素内源性分泌模式2型糖尿病2型糖尿病经饮食治疗和口服降糖药未能控制者2型糖尿病在应激时可暂用胰岛素2型糖尿病出现急性并发症口服降糖药虽有效，但出现体重明显减轻、营养不良、生长发育迟缓等情况，应加用或改用胰岛素晚期尤其患有慢性并发症患者，需要胰岛素联合药物联合治疗控制血糖。继发性糖尿病不良反应低血糖反应：胰岛素过量导致，出现饥饿感、头晕、出汗、心慌、烦躁、惊厥甚至昏迷。血糖<致死随时准备含糖食物，严重者立即注射50%葡萄糖过敏反应：异体蛋白进入人体所致，表现为荨麻疹、血管神经性水肿、紫癜等，偶见休克。胰岛素耐受性胰岛素耐受性

(insulinresistance,INR)

定义：糖尿病患者应用胰岛素剂量超过了100-200U，持续48-72小时者，即发生胰岛素耐受。有急性耐受和慢性耐受两种。

分类急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：抗胰岛素受体抗体受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等)靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）胰岛素用法与注意事项个体化，从小剂量开始（皮下）胰岛素常用量：0.6～0.7IU/kg每天根据血糖超过正常标准调整胰岛素用量，若每超过2～4g糖给予注射1个单位轻型：<20IU中型：20～40IU重型：>40IU糖尿病昏迷:100IU与葡萄糖（50～100g）一起静注。1型患者：计算基础与餐前用量2型患者：联合治疗和替代治疗雾化吸入式胰岛素口腔、鼻腔粘膜给药直肠给药笔式胰岛素或胰岛素泵口服胰岛素？胰岛素给药进展

笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点剂量准确使用和携带方便注射无痛可克服患者对注射器的恐惧患者的依从性好口服降血糖药常用口服抗糖尿病药物的分类促胰胰岛素分泌剂磺酰脲类（SU）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物双胍类（二甲双胍）延缓葡萄糖吸收的药物α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）噻唑烷二酮类，双胍类促胰岛素分泌剂通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果SU临床使用已有数十年的历史，种类较多，是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。餐时血糖调节剂那格列奈、瑞格列奈一、磺酰脲类（SU）

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide，P607)格列本脲(glibenclamide，优降糖)格列吡嗪(glipizide，美吡达)格列齐特(gliclazipe，达美康)格列美脲(glimepride)

第一代第二代第三代磺脲类药物的降糖机制

胰腺内作用机制：促使B细胞ATP敏感的钾离子（Ｋ＋－ATP）通道关闭，开放电压依赖性钙通道，胞内钙浓度增加，使细胞内含胰岛素的囊泡向细胞表面运动，并向细胞外释放胰岛素。胰腺外作用机制（格列美脲）：

增强靶细胞上胰岛素受体的数目和亲和力，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用。磺脲类药物的降糖机制

磺脲类药物临床应用与评价2型糖尿病非肥胖者（胰岛素分泌而减少）。以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病肥胖者或超重者，使用双胍类、噻唑烷二酮类仍不能控制血糖时。格列美脲能增加胰岛素分泌和敏感性，适用于肥胖和非肥胖的2型糖尿病的治疗。磺脲类药物使用方法适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步（防止低血糖）餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用不良反应低血糖：最常见的不良反应。常因药物过量导致，以氯磺丙脲和格列本脲多见，增加药物低血糖事件的主要因素有：高龄、饮酒、肝／肾疾病、多种药物相互作用等。胃肠反应：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常过敏反应：皮疹、红斑等其他：嗜睡、眩晕、粒细胞减少等。二、餐时血糖调节剂（格列奈类）Repaglinide(瑞格列奈)Nateglinide(那格列奈)与SU类似，作用位点也是胰岛β细胞膜的K+－ATP，促进胰岛素的分泌。模拟胰岛素生理性分泌：恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。临床应用与评价主要适用于2型糖尿病患者，尤其以餐后血糖升高为主者；亦可用于老年糖尿病及糖尿病肾病患者。对磺酰脲类过敏者仍可应用。用法及用量“进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式。它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。瑞格列奈初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。不良反应耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。三、促进外周组织增加葡萄糖利用的药物双胍类药物苯乙福明（苯乙双胍、降糖灵，已淘汰）甲福明（二甲双胍）作用机制

改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对葡萄糖的摄取和利用；抑制肝糖原异生、抑制胃肠道吸收葡萄糖，增加胰岛素与受体的结合能力，降低胰高血糖素。减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。其他：改善血脂异常（降低游离脂肪酸和甘油三酯），抑制血小板聚集。二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖

●不增加体重

●不产生低血糖●无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性

●肝脏：降低空腹血糖

●肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素

●脂质异常

●

血凝异常

●

直接血管作用临床应用与评价单用饮食控制无效的轻中度2型糖尿病患者，尤其适用于肥胖者或超重的2型糖尿病患者。在非肥胖型2型糖尿病患者的初始治疗。与磺脲类药联用。1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量。不良反应一般反应:厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻严重反应：乳酸血症，苯乙福明的此一反应发生率高达50%，发生后死亡率也较高，70年后弃用。α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖（只有单糖才能吸收），从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。对葡萄糖本身的吸收过程没有影响。但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。四、延缓葡萄糖吸收的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程。伏格列波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）。米格列醇：同上临床应用与评价单用或合用适用于肥胖，以餐后血糖升高为主的早期2型糖尿病患者，可延缓糖耐量减低向糖尿病发展进程。对其他降糖药效果不佳的患者，可加用AGI，从而增强降糖效果，减少药物用量，降低不良反应。不良反应肠道功能紊乱：主要不良反应，由于小肠中未被吸收的碳水化合物在肠道滞留和酵解产气，临床上表现胃胀、腹胀、排气增多、腹泻等，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。TZDs是80年代初研制曲格列酮(Troglitazone，TRG，已淘汰)罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO)统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)。五、胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs)降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。改善脂质代谢紊乱：显著降低血浆游离脂肪酸(FFA)和TG水平，增加HDL水平，降低VLDL和LDL的含量，增强LDL对氧化修饰的抵抗能力。作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi,1999脂肪细胞­胰岛素敏感性=­葡萄糖转化 ­脂肪合成¯抑制脂肪分解和FFA排出¯血浆FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?­葡萄糖摄取¯肝糖产生­胰岛素分泌?临床应用与评价主要用于其他降血糖药疗效不佳的2型DM，尤其胰岛素抵抗患者。TZD单独使用，亦可合用。加用TZD，可显著改善SU、双胍类疗效欠佳患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的2型DM患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。适宜治疗伴有血脂异常的2型DM患者。虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体重增加：与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。罗格列酮可增加心血管不良事件，目前美国FDA已要求其产品说明书加“黑框警告”。不良反应慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。肝功能或肾功能障碍，严重贫血。禁忌症第二节甲状腺功能亢进症的临床用药概念：甲状腺合成和分泌的激素，是维持机体正常代谢，促进生长发育和控制基础代谢率所必须的激素，包括T4和T3两种。分泌过少，甲状腺功能减退症。分泌过多，甲状腺功能亢进症。甲状腺激素血液中碘化物碘泵甲状腺细胞

过氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸残基MITDIT

过氧化物酶DITT3T4滤泡腔胶质

蛋白水解酶腺垂体下丘脑TRHTSH甲状腺激素合成、分泌调节血液T3、T4药理作用1、调控生长发育：

促进蛋白质合成及骨骼、中枢神经系统的生长发育。幼儿：呆小病（克汀病）身材矮小、智力低下成人：粘液性水肿中枢神经系统兴奋性降低、记忆力减退

2.促进代谢促进糖、脂肪、蛋白质及水盐代谢增加机体耗氧量，提高基础代谢率，产热量增多。3.提高交感－肾上腺系统的反应性可提高机体对儿茶酚胺的敏感性因而甲亢病人出现神经过敏、易激动、心率加快、心排血量增加等神经和心血管系统的症状。1、呆小病：尽早治疗2、粘液性水肿：从小量开始3、单纯性甲状腺肿：抑制促甲状腺激素过多分泌，缓解甲状腺组织代偿性肥大。临床应用过量：心悸，手震颤，多汗，体重减轻，失眠严重时：腹泻，呕吐，脉搏快不规则，甚至出现心绞痛，心力衰竭，肌肉震颤，一旦发生，立即停药，用β受体阻断剂对抗。老年人和心脏病人慎用。糖尿病，冠心病，快速型心律失常禁用。不良反应分类：硫脲类：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑碘与碘化物：KI放射性碘：131Iβ受体阻断剂：普奈洛尔抗甲状腺药硫脲类(thioureas)硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶咪唑类：甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）抑制甲状腺激素的合成（掌握）抑制甲状腺过氧化物酶介导的碘化物氧化，酪氨酸碘化及T3、T4的耦联过程。主要是妨碍甲状腺素的合成，不能阻碍摄取碘，不能对抗甲状腺激素，亦不影响其释放。对已合成的T3、T4无作用，只有等已经合成的激素消耗后方能生效，故起效慢（3～4周后起效，1—3个月BMR才恢复正常）。作用与作用机制丙硫氧嘧啶阻碍外周组织中T4→T3

血中T3↓，重症甲亢及甲亢危象时首选。

免疫抑制作用抑制甲状腺刺激性免疫球蛋白。对病因有一定的治疗作用。临床应用及评价

甲状腺功