性别对癫痫手术患者顺式阿曲库铵剂量-反应曲线的影响

性别对癫痫手术患者顺式阿曲库铵剂量-反应曲线的影响

癫痫是临床上常见的神经疾病。由于癫痫患者自身病理生理的变化，以及长期使用抗癫痫药物，他们可能会影响肌肉松弛剂的阻滞性。顺式阿曲库铵是目前常用中时效苄异喹啉类非去极化肌松药,其代谢途径主要为Hoffmann消除,不依赖肝、肾功能,但性别因素可影响非去极化肌松药的药效动力学,其量效关系在癫痫患者中是否存在性别差异目前尚无文献报道。本研究采用单次剂量注射法分别建立男、女癫痫患者顺式阿曲库铵剂量-反应曲线,观察性别对癫痫患者顺式阿曲库铵量效关系的影响,为癫痫患者个体化临床应用顺式阿曲库铵提供参考。顺式阿曲库铵单次给药剂量ld50一般资料本研究经过医学伦理委员会批准(2009MZK-006),同时征得患者及家属的签字同意。择期癫痫病灶切除术患者80例,ASAⅠ或Ⅱ级,年龄17~42岁,癫痫病史3~26年,分为男性组(M组)与女性组(F组),每组40例,所有患者依据国际抗癫痫联盟(ILAE)分类方法结合临床和脑电图改变进行诊断,临床分型为:单纯部分性发作9例(11%),复杂部分性发作13例(16%),强直性发作12例(15%),强直-阵挛发作39例(49%),失张力性发作7例(9%),其中原发性癫痫46例,继发性癫痫34例,均有服用卡马西平、苯妥英钠等抗癫痫药物史,服药时间为1~18年。术前均无酸碱平衡及水电解质紊乱,心肺、肝肾功能正常。每个性别组按20、30、40、50μg/kg再分为四个亚组(M1、M2、M3、M4组与F1、F2、F3、F4组),每组10例。麻醉及监测方法所有患者术前均禁食、禁饮10h,入室后应用AgilentV24多功能麻醉监护仪常规监测生命体征及BIS,于右肘前开放静脉。静脉注射咪达唑仑0.1mg/kg及芬太尼2μg/kg,待患者安静入睡后面罩吸氧,监测期间持续静脉泵注丙泊酚使BIS维持于58~70。用HXD-Ⅰ型脑电-肌电监测仪(力-移位换能器)(黑龙江华翔科技开发有限公司)进行肌松监测,采用“四个成串刺激”(TOF),频率2Hz,刺激电流50mA,波宽200ms,串间间隔15s,监测拇指内收肌TOF中的第一个肌颤搐反应(T1),监测部位的温度(大鱼际表面)维持32~35℃。静注顺式阿曲库铵前定标,使TOF中的T1稳定至少5min后,按随机原则单次快速静脉注射观测剂量的顺式阿曲库铵(批号20090318),注药时间为5s。静注的剂量按分组依体重给药。当T1达到最大抑制(T1降到最低值并连续重复3次以上)时,记录最大抑制效应。测定过程中不对患者进行任何操作,测定结束后再追加适当的丙泊酚、芬太尼及剩余剂量的顺式阿曲库铵进行诱导完成气管插管。统计分析应用SPSS13.0统计软件进行分析。将T1最大抑制的百分率进行概率单位转换,对应顺式阿曲库铵剂量进行对数转换,用直线回归方法分别建立男、女癫痫患者顺式阿曲库铵的剂量-反应曲线,计算ED50、ED75、ED90、ED95值并行t检验比较。计量数据以均数±标准差(ue0af±s)表示,组间比较行单因素方差分析。F组患者身高、体重、白蛋白、血浆总蛋白均明显低于M组(P<0.05),而病史、服药史、BMI等两组差异无统计学意义(表1)。两组顺式阿曲库铵单次剂量注射起效时间及剂量反应各项指标差异无统计学意义(表2)。剂量对数为y,T1抑制的概率单位为x,M组剂量反应回归方程为:y=-5.452+6.706x(R2=0.999,P<0.01);F组剂量反应回归方程为:y=-5.640+6.923x(R2=0.995,P<0.01)。由上述方程求得两组顺式阿曲库铵ED50、ED75、ED90、ED95值差异无统计学意义(表3)。性别因素可影响多种麻醉药应用,文献报道女性对肌松药比男性更敏感,此特点在对维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵的临床研究中已得到证实,其原因可能与女性患者血浆总蛋白、白蛋白、和肌肉/体重比男性低,体脂含量相对较高有关。本研究数据亦显示男性患者血浆总蛋白、白蛋白均高于女性患者。血浆蛋白较低,给药后肌松药的游离药物浓度增高,肌松作用增强,同时女性体脂含量高,肌肉/体重比较低,肌松药体内分布容积较男性低,到达肌肉接头的肌松药的浓度较高,使其对肌松药敏感性增高。女性对肌松药比男性更敏感还可能与女性患者细胞外液比男性患者细胞外液相对较少,血浆清除率相对较慢有关。癫痫患者由于本身病理生理的改变及长期服用抗癫痫药物亦可影响肌松药的药效学,表现为对肌松药阻滞效能敏感性下降,其机制可能为:(1)癫痫持续发作致缺氧损害神经肌肉接头功能,受体功能减弱或发生脱敏感,同时使神经肌肉接头后膜乙酰胆碱受体数量增多。(2)抗癫痫药物产生酶诱导作用致药物代谢酶胆碱酯酶活性增强,加快肌松药(如米库氯铵)的代谢,并使血中α-1糖蛋白水平增高,肌松药与蛋白结合增多,神经肌肉接头处的肌松药浓度降低。同时抗癫痫药物如卡马西平可直接拮抗乙酰胆碱受体,抑制肌松药与受体结合。(3)癫痫患者耐药相关蛋白表达高于正常人群,通过分解ATP所释放的能量,以主动转运方式将药物泵回血液中,使神经肌肉接头处肌松药浓度下降迅速。Adamus等研究顺式阿曲库铵单次剂量注射其时效关系无性别差异,原因可能为顺式阿曲库铵主要代谢途径为Hoffmann代谢,占代谢途径的77%,其受患者的体温、pH值等因素的影响,因而性别因素对其时效关系影响甚微。但有文献报道性别对顺式阿曲库铵量效关系存在显著影响,女性较男性对其神经肌肉阻滞效应更加敏感。癫痫患者应用顺式阿曲库铵量效关系是否存在性别差异目前尚无文献报道。建立肌松药的剂量-反应曲线,可以精确了解其作用强度,更为合理应用肌松药。文献报道静脉药物如咪达唑仑、芬太尼、丙泊酚等对肌松药的阻滞效应几无影响。本研究选取择期癫痫手术患者,年龄为17~42岁,BMI<30kg/m2,术前均无酸碱平衡及水电解质紊乱,心肺、肝肾功能正常,排除了年龄、肥胖及其他因素对肌松药阻滞效能的影响使其结果更加准确。研究采用经典的单次剂量注射法建立男、女癫痫患者顺式阿曲库铵的剂量-反应曲线分别求得两者ED95值表明性别因素对其量效关系无显著影响,确切原因有待于临床研究的进一步