头颈部肿瘤分子靶向治疗研究进展

头颈部肿瘤分子靶向治疗研究进展

头颈肿瘤是指从颅底到锁骨和颈部前部的肿瘤，通常指肿瘤。通常不包括颅内、颈椎及眼内的恶性肿瘤。头颈部肿瘤的综合治疗,其原则依旧,但方法学已有很大变化,除了传统的手术切除肿瘤、简单的放疗和化疗外,涉及多学科的许多新手段开始引起重视,加以研究应用于临床并取得了突破性的进展。比如微创治疗、物理治疗;基因治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等生物治疗等。特别是以基因、分子靶向及免疫治疗等为代表的生物治疗已经成为继手术、化疗、放疗之后的第四种治疗手段。本文就相关内容综述如下。1选择抗高血压分子近年来,随着分子生物学和分子病理学的发展,分子靶向治疗逐渐成为头颈部肿瘤一种新的治疗手段。它是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点,选择针对性的阻断剂有效干预受该标志性分子调控并与肿瘤发生密切相关的信号转导通路,从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。它特异性地作用于肿瘤细胞,不作用或很少作用于正常细胞,在杀死肿瘤细胞的同时不杀死或极少杀伤正常细胞。不但可与传统的化疗药物产生协同作用,还可减少毒副作用的发生。目前在头颈肿瘤分子靶向治疗中主要有以下几种。1.1egfr在头颈部肿瘤中的表达表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白。其细胞外部分与表皮生长因子相结合,可使细胞膜内的酪氨酸激酶活化,从而调节细胞的生长、分化。它的过度表达被认为是头颈部肿瘤的特征之一,与其预后不良和对放疗不敏感相关。EGFR在不同部位肿瘤的表达不同,在头颈部鳞癌中的表达可达80%~100%。Chua等对54例鼻咽癌患者研究发现,EGFR低表达患者局控率高,无病生存时间长,远处转移率低。大量的临床试验表明,西妥昔单抗可增加头颈部肿瘤局部放疗的疗效。联合放疗或与含铂方案化疗联合使用,可部分逆转含铂方案化疗的耐药,且对复发及转移的、对铂类化疗耐药的头颈部鳞癌也有良好疗效,且不良反应小,耐受性好。1.2血管内皮因子新生血管的形成对于原发肿瘤细胞生长和增殖必不可少,同时也是肿瘤侵袭和转移的必要条件。VEGF抑制剂通过与VEGF竞争性的结合VEGF受体,阻断VEHF介导的生物活性,从而抑制内皮细胞的有丝分裂,减少肿瘤新生血管形成,起到抑制肿瘤生长作用。目前临床应用的VEGF抑制剂比较有效的是贝伐单抗(Avastin)及索拉非尼。贝伐单抗是抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体。小样本研究报道应用Avastin联合GEM治疗晚期难治性鼻咽癌患者,Avastin3~5mg/kg,d1,15;GEM100mg/m2,d2,16;28d为1个周期。10例患者中9例在较短时间内达到部分缓解(PR),有4例已保持PR状态10个月。有研究表明:血管内皮生长因子受体等在黑素瘤的转移、浸润中起重要作用。故Naheny等进行了索拉非尼联合紫杉醇、卡铂治疗颌面部黑素瘤的小样本Ⅱ期临床试验。结果:35例患者中14例(40%)达PR(6个月以上),15例(43%)稳定,中位疾病进展时间达10个月。但是上述试验样本量均太小,所得结论还需要大规模临床试验来进一步验证。1.3选择性cox-2抑制剂系非甾体抗炎药,其作用机制为抑制环氧化酶即花生四烯酸转化成前列腺素。它是一种诱导型环氧化酶,在正常情况下多数细胞中不存在,仅在接触细胞因子和有丝分裂原时cox-2才被激活,但在多数头颈部肿瘤组织中表达异常。特别是在头颈部鳞癌中呈高水平表达,与淋巴结转移、预后差、放疗不敏感呈正相关。选择性cox-2抑制剂,如塞来昔布、尼美舒利等在头颈部肿瘤的治疗和预防中发挥了作用,目前已成为头颈肿瘤研究的热点。塞来昔布可抑制cox-2活性,促进凋亡,同时还可通过不依赖cox-2途径抑制凋亡:通过抑制cox-2增加细胞内花生四烯酸的蓄积,而花生四烯酸也可促进细胞凋亡。Soo等报道了塞来昔布治疗鼻咽癌的临床效果,15例鼻咽癌患者口服塞来昔布400mg,2次/d,在治疗一段时间后测量肿瘤组织MVD(microvesseldensity,MVD),并与治疗前测量结果进行比较,发现两者差异显著。2体外转染癌细胞的活性基因治疗是20世纪90年代发展起来的一种肿瘤生物治疗技术。它是指将外源功能基因导入患者的细胞内,以纠正先天代谢异常、补偿基因缺失或提供新的功能,从而达到治疗疾病的目的。基因治疗的主体内容可分为载体系统和治疗策略两部分。载体系统一般可分为病毒载体和非病毒载体(脂质体)。目前用于肿瘤基因治疗的方法包括自杀基因治疗、免疫基因治疗、抑癌基因和反义基因治疗。其中p53肿瘤抑癌基因治疗应用比较广泛。在我国AD-p53基因治疗已被列为肿瘤治疗临床药物。有实验证明,鼻咽癌组织中p53表达的阳性率为76.56%。刘海等在p53基因体外转染鼻咽癌细胞株的实验观察中发现,p53能明显抑制鼻咽癌细胞株的体外生长,抑制率为67.7%,并且试验组的鼻咽癌细胞中凋亡细胞占47.8%。这说明它能抑制肿瘤细胞生长及诱导其凋亡。2004年Introgen公司在第95届AACR年会上报告了用rAd-p53联合顺铂及5-氟尿嘧啶化疗治疗217例头颈部复发性晚期肿瘤患者。其中10%的肿瘤完全消失或部分消退,59%的肿瘤停止进展;并且患者的中位生存时间在rAd/p53高、低剂量组之间有显著性差异。乙酰肝素酶是近年来被克隆出来的内切糖苷酶基因。Beckhove等通过研究头颈部鳞癌组织和细胞中乙酰肝素酶的表达情况,发现19个原发肿瘤中13个表达阳性,12个转移的淋巴结中9个表达阳性,乙酰肝素酶在转移淋巴结中的表达高于原发肿瘤组织的表达,提示乙酰肝素酶参与了头颈部癌的侵袭转移。乙酰肝素酶参与肿瘤转移的主要机制包括促进肿瘤细胞浸润转移和血管生成。乙酰肝素酶通过降解HSPG,破坏基底膜的完整性,与蛋白水解酶协同作用,促进肿瘤细胞的侵袭转移。HSPG是血管的主要组成成分,它起着支持内皮细胞的增殖、迁徙及稳定毛细血管壁的作用。乙酰肝素酶通过降解基底膜中的HSPG,促进内皮细胞侵袭和迁徙而生成血管。磷酸甘露糖戊糖硫酸盐-88(PI-88)被认为是较理想的肝素酶抑制剂,它不仅能抑制肿瘤细胞的转移,还能抑制肿瘤新生血管的生成。Jo-yce等在老鼠胰腺癌发生的不同阶段,用PI-88抑制了乙酰肝素酶活性和HS效应子的功能。结果PI-88在肿瘤各期中都发挥重要作用,它使早期原位癌的数目减少,后期肿瘤生长减慢,并与细胞的增殖能力下降、程序性死亡增高、血管化减低及侵袭性肿瘤数目下降相关,这为临床上使用乙酰肝素酶抑制剂治疗肿瘤提供了依据。目前PI-88已经完成了Ⅰ期临床试验并试应用于临床。3c为基础的肿瘤疫苗免疫治疗是近年来发展起来的一种新的治疗肿瘤的生物治疗手段。是当今肿瘤治疗研究的热点之一,日益受到重视并取得很大进展。以树突状细胞(DC)为基础的肿瘤疫苗已应用于包括鼻咽癌在内的多种肿瘤的临床试验治疗。DC是体内功能最强的专职抗原递呈细胞,它能高效摄取、加工处理和递呈抗原,未成熟的DC具有较强的迁移能力,成熟DC能有效激活初始型T细胞,处于启动、调控并维持免疫应答的中心环节。鉴于DC强大的抗原递呈和放大功能,利用各种形式肿瘤抗原修饰DC,制备DC疫苗,显示出在鼻咽癌治疗中良好的前景,有望成为鼻咽癌综合治疗中重要而有效地手段。4手术治疗非织造肿瘤的方法头颈部肿瘤微创治疗是一个笼统的、模糊的概念。广义的微创治疗不仅仅是内镜下手术,而且涵盖了激光、射频治疗、微波治疗、超声聚焦治疗、光动力治疗及氩氦刀治疗等物理治疗以及介入治疗、放射粒子植入等。不同于由外科医师实施的直接切除肿瘤的方法,此类方法种类繁多,原理各不相同,但结果都是将肿瘤原位灭活,且由内科、放射、超声等科室医师实施。肿瘤微创治疗有以下优势:(1)创伤小:只需在体表切很小切口或不需切口,恢复快;(2)局部疗效确切;(3)对早期肿瘤可起到根治作用:晚期可达到减瘤等姑息治疗目的;(4)定位准确,选择性好,能最大限度地保护正常组织器官功能。由于具有以上诸多优势,微创治疗已经成为肿瘤综合治疗中不可缺少的重要内容。不过微创治疗是一种局部治疗手段,在控制和消除局部病灶方面,与化疗和生物治疗等手段相比有绝对优势,但它并不是万能的。在实践中不能片面追求微创化。只有严格掌握其适应证,合理选择适当手段,并结合其它有效方法,才能充分体现微创治疗的优势,提高治疗效果。4.1内镜微创手术鼻内镜自20世纪80年代应用于临床以来,在鼻部病变的处理中得到广泛的应用,最初是用于治疗鼻腔及鼻窦炎性病变,随着设备改进和手术技术的完善,现今已应用于鼻腔及鼻窦的手术治疗。而且随着颅底局部解剖的深入了解和手术导航系统的应用,以及多学科的协作。内镜微创手术在颅底肿瘤的治疗得以逐步广泛应用,手术范围可以达到以前不能达到的部位。另外腹腔镜下甲状腺及甲状旁腺肿瘤切除手术已取得成功。由于该手术在胸骨上切迹、乳头之间或腋窝皮肤做一小切口,经皮下到达甲状腺区。所以这种手术方式在颈部无手术瘢痕,符合美容要求,深受中青年女性患者青睐,同时手术对周围组织影响小,创伤小,符合微创外科的原则。2003年komatsuzaki等报道在内镜下用超声刀及一种木质压舌板制作的提皮器械进行了4例颌下腺切除术。内镜下颈廓清术虽然开始应用于临床,但主要还是停留在动物实验上。4.2声门型、声东南角、喉嗅癌的激光手术的应用激光治疗头颈部肿瘤主要是应用于喉咽癌的治疗,经过30余年的发展,已从最初只限于早期声门型喉癌发展到今天治疗中晚期声门型、声门上型喉癌及喉咽癌的激光手术。尤其是应用于早期喉癌的治疗与传统手术相比有许多优点。诸如损伤小、无需颈部切口和气管切开;出血少,功能保全好;愈合快,瘢痕小,感染少,手术时间短,患者痛苦小等。大量的临床资料已证实其疗效可靠,但因需在支撑喉镜下操作,存在着一定的局限性。4.3瞳刀治疗的优点冷冻在一定条件下可以保存组织,另一方面又可以破坏组织,氦刀即氩氦超导手术系统,是肿瘤冷冻疗法的一种。氩氦刀治疗肿瘤是利用后一种作用。冷冻治疗可引起:(1)细胞内冰晶形成和冰晶的机械损伤;(2)细胞脱水和皱缩,尤其是结合水减少,将改变蛋白质的理化性质,产生聚合作用;(3)细胞电解质毒性浓缩和pH值改变;(4)细胞膜脂蛋白成分变性;(5)血流瘀积和微血栓形成。通过以上几种作用最终导致细胞死亡。氩氦刀治疗优点:(1)对患者损伤小,出血少或无出血;(2)成功率高和并发症少;(3)对正常器官组织细胞无毒性,患者恢复快;(4)手术损害轻微,可重复及反复做;(5)效果显著、操作容易、费用低、易于患者接受;(6)可单独施行,也可化疗、放疗或手术疗法结合;(7)可用于其他疗法所无法治疗或治疗失败的患者;(8)疼痛不明显甚至无痛;(9)冷冻免疫效应:冷冻有可能增强机体免疫反应,从而抑制残癌细胞。李建雄等报道了15例颈淋巴结转移癌的氩氦刀治疗效果。历经冷冻、升温两个循环,14例患者的肿瘤病灶均被氩氦刀所形成的冰球完全覆盖。其余1例患者肿瘤病灶的冰球覆盖率也在96%以上。在冷冻期间没有发生严重的并发症,认为氩氦刀作为一种微创治疗方法,对于不适于手术等方式治疗的颈部淋巴结转移癌有较好的疗效,能达到姑息性治疗效果。是一种创伤小、并发症低、安全有效的方法。4.4pdt治疗肿瘤的特点光动力疗法(PDT)即使用激光照射被化学物质染色的生物组织,产生光化学效应,从而对一些疾病有诊断和治疗作用,属于光化学疗法的一种,是正在发展的治疗恶性肿瘤的一个新研究领域。其作用机制大致是:PDT是一种光激发的化学疗法,是一种氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。光动力作用的发生需要光敏剂、适当波长的光、适当浓度的氧和适当的温度四个条件的同时存在。其过程是:在一定温度下,特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发,激发态的光敏剂又能把能量传递给周围的氧,生成活性很强的单态氧和相邻的基质发生氧化反应,产生细胞毒性,使细胞受损乃至死亡。PDT治疗肿瘤有其独到之处。它可以高选择性的治疗恶性肿瘤,仅对肿瘤起杀伤作用,而对正常组织则不产生作用或轻微产生损伤。与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比,光动力治疗恶性肿瘤具有许多重要的优点:(1)特异性高,疗效确切:由于治疗过程基于较强的药物定位效应,光化学作用可以在630nm激光照射时自动产生于所有肿瘤和癌变细胞,并能同时增强机体免疫系统对肿瘤的抵抗力,所以治疗彻底、复发率低,对多数早期癌症可达到根治目的;(2)创伤小:借助光纤、内窥镜、彩色B超和其他介入技术,可将激光引导到病变组织进行治疗,避免了开胸、开腹手术造成的创伤和痛苦;(3)毒性小:进入组织的光动力药物,只有达到一定浓度并受到足量光辐射,才会引发光毒反应杀伤肿瘤细胞,人体未受到光辐照的部分,并不产生光毒反应,故体内造血功能、免疫功能、各脏器功能均不会受到影响,因此没有放疗、化疗的严重不良反应;(4)选择性好:PDT主要攻击目标是光照区的病变组织,对病灶周边的正常组织损伤轻微并可修复,这种选择性杀伤作用是其他常规手段所不具备的;(5)适用性好:PDT对不同细胞类型的癌组织同样有效,适应范围广;而化疗、放疗对不同细胞类型的癌组织有不同的敏感性,应用受到限制;(6)可重复治疗:由于光敏剂本身无毒性,癌细胞对光敏药物无耐药性,因此,PDT可以反复多次使用;(7)可姑息治疗:对晚期肿瘤患者或高龄、心肺功能不全、血友病而不能接受手术、放疗、化疗治疗的肿瘤患者,PDT是一种能有效减轻痛苦、延长生命的姑息性治疗手段;(8)可协同其他疗法灵活运用:由于PDT不受其他治疗方法的限制,它可以完全独立使用,也可以与手术、放疗、化疗等疗法联合应用,组成更有效的综合治疗方案;(9)对隐匿性多发性肿瘤有特效:如移行性膀胱癌,多为散发隐匿病灶,手术难以根治,复发率高,因此PDT可有效降低复发率;(10)可保护容貌及重要器官的功能:对皮肤癌、口腔癌、阴茎癌、喉癌、宫颈癌等既可有效杀伤癌组织,又可使创面愈合后保持器官外形和功能的完整。迄今为止PDT已成功用于治疗头颈部各种体表、口腔颌面部肿瘤,特别是皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌、舌癌、唇癌、喉癌等。它既可单独使用,使早期癌症得到根治,也可以配合手术、放疗、化疗、生物治疗等其他综合治疗手段,对晚期肿瘤患者进行姑息治疗,延长患者生存期和提高生存质量。Copper等报道25例29处早期头颈鳞癌患者经PDT治疗后平均随访37个月,结果86%(25/29)的癌肿完全消失,4例复发患者接受常规治疗,无一例患者出现长期功能缺陷,不但提高了患者的生存率,而且提高了患者的生存质量。PDT不仅对于头颈部早期肿瘤疗效好,而且对肿瘤术后复发或不能接受手术的患者及化疗药物耐药的患者同样有治疗效果。Schweitzer等通过15年的临床研究发现对于不愿接受手术及常规头颈部治疗失败的小于T2的口腔及口咽癌和喉癌均有80%的治愈率(8/10),最长随访9年,不良反应小,无药物毒性反应,口腔功能及喉发声功能良好。郭子倩等报道20例舌癌经PDT治疗后所有患者症状均有缓解,肿瘤缩小。根据1984年全国血卟啉激光学术会议制定的疗效标准,完全效应(CR)4例,明显效应(SR)12例,稍有效应(MR)4例,治疗后KPS评分显著改善10例,改善者6例,稳定者4例。总有效率80%。随访1年生存者18例,占90%。既保存了舌的外型又保留了功能,显著提高了患者的生存质量。4.5透热环境热反应2.肿瘤热物理疗法,简称肿瘤热疗,是利用物理疗法包括电磁波、超声波、远红外线等热源,使组织加热,达到杀灭恶性肿瘤的目的。热物理治疗是一项抗肿瘤新技术,正处于发展的初期阶段。目前尚无统一规范。习惯上将超声波、射频、微波等治疗纳入热疗的范围。热疗对实体瘤作用机制可为:(1)正常组织与恶性肿瘤组织的微血管结构与血流速度不同,造成两者内环境差异,是高热对肿瘤组织有选择性损伤的基础;(2)温度差现象:恶性肿瘤组织在透热时局部温度高于周边邻近的正常组织,其温差高达5~10℃,且肿瘤组织中央温度高于周边温度;(3)酸化效应:恶性肿瘤组织中广泛存在低血运区、乏氧区、坏死区,导致细胞膜葡萄糖转运载体和糖酵解关键酶的基因表达上调,肿瘤细胞以糖酵解来利用能量,因此生成大量乳酸,在这种酸化环境进一步降低瘤细胞的热耐受性时,直接损伤瘤细胞;(4)直接损伤肿瘤细胞:高热对瘤组织细胞及DNA、RNA蛋白质的合成均有抑制或破坏作用。目前热疗尚不可单独运用于临床,必须联合手术、放疗、化疗等治疗方式。郑茁等报道38例热疗(微波)配合放化疗治疗鼻咽癌颈部转移淋巴结患者,与放化疗对照组(38例)比较,显效:热疗组78.95%(30/38),对照组47.37%(18);有效:热疗组21.05%(8),对照组52.63%(20)。两者比较有显著性差异(P<0.01)。王淑琳等报道60例热疗(微波)配合放疗治疗晚期头颈部肿瘤病例。参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》标准。治疗组CR75%(45/60),PR25%(15/60),总有效率100%;对照组CR45.1%(23/51),PR35.29%(18/51),NC17.65%(9/51),总有效率80.38%。也证实了许多学者提出的热疗配合放疗可提高肿瘤对放射线的敏感性的研究。4.6动脉灌注联合放疗治疗乳腺癌的临床疗效介入疗法是近20年迅速发展起来的一门融医学影像学和临床治疗学为一体的新兴边缘学科。目前在肿瘤治疗上发挥着重要作用。介入治疗是指在X线监视器、CT及B超等影像学技术的导向下,用特制的穿刺针将细的导管经人体的动脉、静脉插入体内病变区域,经导管进行血管栓塞、血管成形、药物灌注、支架置入或引流减压等,使肿瘤内的药物浓度明显高于周围组织的药物浓度,不仅提高抗肿瘤疗效,而且全身不良反应低于常规的全身静脉化疗。它包括灌注化疗、栓塞及化疗栓塞三种方法。其中的化疗栓塞把栓塞与灌注化疗结合起来,疗效优于单纯灌注化疗或栓塞治疗。其适应证是:(1)不能切除的肿瘤;(2)可能切除的肿瘤,术前化疗栓塞;(3)不愿手术的患者;(4)其他治疗无效的肿瘤。目前应用于头颈部肿瘤最常用的治疗方法是动脉灌注化疗。它是把最有效的化疗药物经肿瘤的滋养动脉注入肿瘤组织中,高浓度的化疗药物使肿瘤组织很快坏死。而应用剂量仅为全身用药量的10%~20%,从而避免了大剂量化疗药的不良反应。适用于外科手术不能切除的肿瘤患者的姑息治疗。高德义等报道了14例介入治疗复发性鼻咽癌的临床经验。14例中,单纯灌注化疗8例,灌注加栓塞6例,一次介入治疗3例,2次介入治疗6例,3次介入治疗5例。结果介入治疗后14例患者经鼻镜检查鼻咽肿物明显缩小,颈部淋巴结缩小或松解,患者自觉症状明显改善10例,有效率71.4%。4例变化不大,临床症状无明显改善,占28.6%。梁秦龙等报道了自1990~1998年应用动脉灌注配合手术及放疗综合治疗中晚期头颈部恶性肿瘤25例的疗效观察。其中扁桃体及软腭癌8例,鼻腔上颌窦癌7例,颊癌5例,舌及口底癌3例,牙龈癌1例,鼻咽癌1例。其中鳞癌21例,腺癌2例,腺样囊性癌1例,未分化癌1例。临床分期Ⅱ期2例,Ⅲ期20例,Ⅳ期3例,均为肿瘤侵犯范围较广,手术困难或单纯放疗考虑效果不佳者。方法:分别经患者颞浅动脉逆行(15例),甲状腺上动脉顺行(10例),插管入颈外动脉,注射亚甲蓝确认范围后,利用动脉泵或重力法灌注化疗药物。结果局部肿瘤全部消失10例,肿瘤缩小>50%9例,肿瘤缩小<50%6例,经综合治疗出院时均达临床治愈。其2、5年生存率分别为86.6%,62.5%。4.7点体法植入细胞放射性粒子立体种植治疗是近年来欧美和国内迅速发展起来的微创治疗恶性肿瘤的新技术,目前,放射性粒子组织间植入治疗恶性肿瘤的价值已渐渐为国内、外学者所认识和关注。当前国内、外应用最多的近距离治疗恶性肿瘤的放射性粒子为125I,125I植入治疗是将125放射粒子直接植入肿瘤内,粒子释放出γ射线破坏肿瘤细胞的DNA双链,致使肿瘤细胞失去增殖能力从而达到抗肿瘤的目的。125I粒子植入具有肿瘤内持续照射,高度适形,靶点准确,周围正常组织几无损伤的优势。另外这种技术还在于它可以使不能切除或有残留的病灶被消灭,同时对一些病灶虽已切除,但认为有复发倾向的患