疼痛的神经传导机制

疼痛的神经传导机制

疼痛是一种悲伤和情绪的感觉。随着现有或潜在组织的损伤，它是主观性的，这是患者痛苦的主要原因之一。根据病理学特征,疼痛可分为伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛(或两类的混合性疼痛)。依照疼痛持续的时间和性质,又可分为急性疼痛和慢性疼痛,慢性疼痛又分为慢性非癌痛和慢性癌痛。在没有任何刺激的情况下产生的疼痛被称为幻想痛。疼痛形成的神经传导的基本过程可分为4阶段:伤害感受器的痛觉传感(transduction),一级传入纤维、脊髓背角、脊髓-丘脑束等上行束的痛觉传递(transmission),皮层和边缘系统的痛觉整合(interpretation),下行控制和神经介质的痛觉调控(modulation)。由此可见,疼痛的神经传导受多种生理性机制的调节。随着医药科学的进步,发现多种受体和离子通道与疼痛有关,现就疼痛相关的两种受体,包括阿片肽受体,乙酰胆碱能受体;两种离子通道包括电压门控钠离子通道和电压门控钙离子通道及其在疼痛和镇痛作用中的研究近况作一综述。1疼痛和受体1.1阿片受体的作用体内存在生理性抗痛系统,当受伤、感染和手术时,内源性阿片肽在生理机制的调节下会释放增加从而激活更多的阿片肽受体,起到镇痛的作用。70年代以来,发现生物体内至少存在三种类型的阿片受体:β-内啡肽、脑啡肽和强啡肽。脑啡肽又包括亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽。β-内啡肽和脑啡肽主要作用于μ型阿片受体;脑啡肽和内啡肽主要作用于δ型阿片受体;强啡肽主要与κ型的受体相作用。甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽对δ受体有很强的亲和力;而强啡肽对κ型的受体相作用。所有的阿片受体是G蛋白偶联的受体,激活抑制性G蛋白,降低AC的活性,进一步降低了第二信使cAMP的浓度和PKA的活性,减少疼痛信号的传递从而产生镇痛。作用于μ阿片受体的吗啡和其他中枢性镇痛药除了有镇痛的作用,同时产生降低了胃肠动力,抑制呼吸,产生耐药性和成瘾性等副作用,这些副作用限制了其在临床中的推广使用。新近研究发现κ受体能介导强大的镇痛作用,但大量的实验证明κ受体不能在人体使用,因为通过中枢产生镇痛作用的同时伴随精神性副作用,使人产生幻觉和焦虑。δ受体的激动剂不管是经皮注射还是直接脑室注射都能够产生镇痛作用。目前μ和δ阿片受体成为镇痛药物开发的新靶点,关键在于不透过血脑屏障作用于外周的阿片受体,能够减轻中枢的副作用。这两种人工合成的阿片肽类的镇痛药:一种是与μ受体有一定的亲和力,极高的受体选择性,在体外实验中产生强效镇痛作用,相当于同等剂量吗啡的300倍。在小鼠甩尾试验中,药效持续时间长,无呼吸抑制现象。另外一种药物能够激动μ受体和拮抗δ受体。Gendron研究发现延长吗啡的作用时间,在脊髓背根神经节(DRG)的胞膜上核周体的δ阿片肽受体的密度增强,同时用高选择性的δ受体的阻断剂能够抑制吗啡的耐药性和成瘾性。这些实验结果充分说明δ阿片肽受体在吗啡产生耐药性和成瘾性中起了重要的作用。因此开发研究能特异性激活μ受体且特异性阻断δ受体的镇痛药物是治疗慢性持续性疼痛的一个很好的前景。1.2烟碱能受体亚型的激活胆碱能受体分为两类:毒蕈碱型M受体和烟碱型N受体,N型胆碱能受体是由多个亚单位组成的离子通道型受体。早在1932年就有报道烟碱具有镇痛作用,其介导的镇痛作用越来越受到人们的重视。随着研究的深入发现N型胆碱能受体存在多种受体亚型,不同的组织器官分布不同,α4β2亚型是中枢主要的N受体亚型。通过与α4β2亚型结合,促进离子通道开放从而使神经元膜发生超极化,抑制疼痛神经冲动的传导,产生镇痛效应。在急性热板和炎性疼痛动物模型上,发现特异性的激活α7亚型也能产生镇痛作用,但伴随一定的副作用。受体产生镇痛的剂量与其毒性剂量很相近,使用较高的镇痛剂量时会导致动物的惊觉和抽搐,甚至死亡。之所以会产生这种现象,可能在于药物对N型胆碱能受体亚型的选择性不高。人工合成的ABT能够选择性的与α7亚型受体结合,发现其毒副作用较选择性较低的烟碱明显减少。目前还发现吸烟通过激活烟碱型胆碱能受体产生镇痛作用,有争议的是在另外两个实验中发现吸烟能够导致疼痛的发生。对于N型烟碱受体的功能及机制还需要继续研究,为研究新的,高选择性的激动剂和拮抗剂打下坚实的基础,也为新的镇痛药物开发提供理论依据。2远离心脏和疼痛2.1亚单位及其分子抑制剂感觉神经元末梢接受体内、外刺激,将刺激转变成动作电位产生神经冲动,再由传入神经纤维经过初级感觉神经元的整合,传至中枢感觉系统从而产生疼痛,Na+通道在这个过程中起了举足轻重的作用。电压依赖性Na+是由一个α亚单位和(或)β亚单位组成的跨膜糖蛋白。目前已确定有9种基因编码的电压门控Na+α亚单位,Nav1.1-Nav1.9及4种β亚单位,β1,β2,β3及β4。α亚单位是Na+通道中必不可少的功能亚单位。根据对河豚毒素(TTX)的敏感性不同分为河豚毒素敏感性(TTX-S)和河豚毒素不敏感性(TTX-R)钠通道。大部分为河豚毒素敏感性钠离子通道,包括Na1.1,Na1.2,Na1.3,Na1.4,Na1.6和Na1.7;Na1.8和Na1.9为河豚毒素不敏感型。β亚单位也有多种功能,包括向胞浆膜上的导向和特异性的铆钉,调节α亚单位等功能。目前研究发现至少有2种α亚单位与神经性疼痛关系密切:Nav1.3和Nav1.8;另外至少有2种β亚单位(β1和β2)对这两种α亚单位具有明显的调控作用。在神经损伤性实验中发现,电压依赖性的Na+通道是神经性疼痛有效的镇痛靶点。目前临床上使用的麻醉药,抗惊厥药和抗风湿性关节炎等药物,都能特异性阻断电压依赖性钠离子通道。Waxman首次报道,神经性疼痛大鼠模型的DRG神经元上Nav1.3表达明显上调,对TTX-S电流有明显的调控作用,可使通道从失活状态快速复活,不应期缩短,使神经元在高于正常阈值的水平上去极化。切断大鼠坐骨神经,Nav1.8基因表达出现持续210d的下调,而电生理研究也显示TTX-R钠电流明显减弱,可持续60d。免疫组化发现该钠通道发生了重新分布,在DRG胞体内可有60%的下降,在损伤神经末端异常堆积。由此可见Nav1.3和Nav1.8在慢性疼痛的调节中具有重要的作用,所以选择性抑制TTX-R型钠通道表达、降低敏感性可作为高效、特异性治疗神经源性和慢性疼痛的治疗方法。利多卡因,一种局部麻醉剂,静脉注射给药能够降低部分糖尿病患者的神经性疼痛。phenytoin是治疗三叉神经痛的最古老的镇痛药物之一,它除了能抑制钠离子通道的开放,还能够抑制突触前膜谷氨酸递质的释放。最近新发现M58373,它能够抑制藜芦次碱神经毒素与Na+通道的结合,从而减少由藜芦次碱诱导的脊髓背根神经节P物质的释放,从而产生镇痛效应。2.2ca2+通道治疗慢性单次神经痛电压依赖性钙离子(Ca2+)通道分布在所有可兴奋细胞的膜表面,包括中枢、外周神经元,心脏细胞,平滑肌细胞和胰腺的β细胞等。神经元胞膜上的Ca2+通道的生理功能,包括激活Ca2+依赖性的K+通道,激活Ca2+依赖性的Cl-通道和通过调节转录调节因子从而调节相关基因的表达等多种生理功能。Ca2+通道具有多种亚型。应用于疼痛治疗的Ca2+阻滞剂包括:维拉帕米(L-钙通道阻滞剂),ziconotide及相关复合物(N-钙通道阻断剂)和P-钙通道阻滞剂等。CHAPLAN等研究者发现鞘内注射维拉帕米,并不能产生明显镇痛作用。而选择阻断N型Ca2+通道可以通过抑制脊髓背根的痛递质的释放,产生有效而广泛的镇痛效果。N型Ca2+通道分布在神经元的胞体,突触前和突触后,能够调节神经递质的释放,通过调节K+影响神经元的兴性。基因敲除发现,敲除Ca2+2.2亚单位后对神经性疼痛的反应明显降低。鞘