抑瘤治疗中自噬的作用及意义

抑瘤治疗中自噬的作用及意义

目前，对人类自蚀过程的研究较多，与beclin1及其编码蛋白和检测自蚀体相关的微管3。正常情况下细胞自噬保持在较低水平,当出现饥饿、应激、细胞内出现过多受损细胞器或代谢废物时可快速上调。某些抗肿瘤药物如吉非替尼和厄洛替尼等,诱导肿瘤细胞产生的自噬作用与临床耐药性有一定相关性。生理状态下,细胞的基本自噬水平是由mTORC1(雷帕霉素的哺乳动物细胞靶点复合物1)来调节维持的。自噬受2种进化中形成的营养感受器调节:TOR激酶(氨基酸、腺嘌呤核苷三磷酸和激素的感受器)和真核起始因子2a激酶Gcn2及其下游靶位Gcn4。在营养充分时通过TOR激酶调节,关闭自噬信号。在饥饿时通过真核起始因子2a激酶Gcn2及其下游靶位Gcn4的调节,启动自噬信号。雷帕霉素是TOR受体拮抗剂,可上调自噬。本文就自噬与鼻咽癌细胞的关系、及鼻咽癌治疗反应与调节自噬间的关系综述如下。1细胞死亡和自噬自噬主要降解长寿命蛋白和细胞器,是细胞内降解细胞器的唯一途径,与泛素-蛋白酶体途径降解细胞成分不同。正常细胞通过自噬作用可清除细胞内过多不必要的蛋白质及受损或衰老的细胞器成分,以维持细胞内环境稳定,维持细胞稳定生长。当自噬调控通路发生异常改变时,可导致细胞功能改变,甚至诱导细胞死亡,称为自噬性细胞死亡。自噬性细胞死亡是并列于凋亡的另一种程序性细胞死亡方式,但自噬并不是必定导致细胞走向死亡,更多情况下是细胞的一种自我保护机制。原则上,肿瘤细胞通过自噬作用可能产生3种效应:(1)促进肿瘤细胞趋于死亡;(2)促进肿瘤细胞趋于存活;(3)自噬只是一种生理现象,对细胞存亡无明显影响。在不同细胞种类中,3种情况均可发生。Mizushima等用表达GFP-LC3的转基因小鼠在荧光显微镜下观察不同细胞对饥饿的自噬反应,发现自噬活性及其调节存在器官差异,但多数细胞自噬活性维持在较低水平,且在营养缺乏时细胞自噬活性升高。Lum等发现,当培养基中缺乏生长因子致细胞不能利用外界营养时,细胞可通过自噬提供生存所需能量,若此时抑制自噬则细胞死亡;培养基中加入生长因子后,细胞恢复原来体积大小并重新分裂繁殖。Kuma等研究结果表明,新生小鼠在出生后进食前这段时间通过自噬降解蛋白质所得氨基酸提供能量。但自噬又可在某些环境刺激压力下转换为促进细胞死亡。自噬的不同作用结果不仅依赖于细胞种类及不同刺激物,还取决于疾病进展的不同阶段、细胞周围环境变化和不同治疗干预措施。2其他自噬相关基因atg目前,以酵母为研究模型已鉴定出30余种自噬相关基因atg,由其编码的自噬相关蛋白调控着自噬过程,但其参与自噬过程的调控机制至今尚未完全阐明。2.1雷瓦苏叶酸的a-e-tras激酶抑制剂TOR激酶是氨基酸、腺嘌呤核苷三磷酸和激素的感受器,对细胞生长有重要调控作用,可抑制自噬发生,是自噬的负调控分子,并发挥“门卫”作用。在营养丰富条件下,TOR磷酸化atg13,使atg13与atg1的亲和力下降,atg1激酶活性降低,抑制自噬;在饥饿条件下,TOR活性被抑制,atg13去磷酸化并与atg1激酶紧密结合,导致atg1激酶激活,后者启动自噬发生。雷帕霉素是mTOR的一个重要抑制剂。在真菌和哺乳动物细胞中抑制TOR活性,有助于Atg13去磷酸化和Atg1活化,诱导自噬。2.2检抗剂用量对自噬体膜的制备PI3K/Akt通路也是自噬调控的途径之一。该通路具有促进细胞生长作用,人类肿瘤中发现此通路有蛋白发生突变。PI3Ks家族分为3型,各自用独特方式调控自噬途径,Ⅰ型PI3K和其下游的信号转换为PKB/Akt和TOR抑制自噬的发生,而PTEN通过负调节Ⅰ型PI3K活性来诱导自噬。ClassⅢPI3K可磷酸化磷脂酰肌醇,生成3-磷酸磷脂酰肌醇用于自噬体膜形成。Ⅲ型PI3K及其产物磷脂酰肌醇与Beclin1自噬信号通路有关。Tassa等在GCl肌管中发现氨基酸缺乏时,可通过调节Ⅲ型PI3K与BecIin1自噬复合体刺激蛋白质水解,从而调节自噬活性。2.3基因家族与自噬调节Bcl-2和caspase家族不仅是与细胞凋亡相关的基因家族,也参与自噬调节。Bcl-2可与Beclin1相互作用抑制自噬形成。激素在自噬调控中也起重要作用,如胰岛素可抑制自噬,胰高血糖素可促进自噬。3抑制肿瘤细胞生长有研究结果显示,Beeclinl蛋白在肿瘤组织中存在突变缺失。肿瘤生长后期,自噬可为肿瘤细胞提供能量及清除对肿瘤细胞有害物质以维持其生存;而抑制自噬后,肿瘤细胞由于缺乏能量及营养支持,生长受抑制。传统手术、放疗及化疗后肿瘤组织血管大量破坏而造成营养缺乏,自噬是肿瘤细胞赖以生存的主要方式。此时若使用自噬抑制剂如3-甲基腺嘌啉抑制鼻咽癌细胞,可有效增加鼻咽癌细胞对代谢应激的敏感性,抑制肿瘤活性及增殖能力,从而诱导其死亡。研究结果证实,采用巴佛洛霉素AⅠ抑制自噬可减慢结肠癌细胞从G1期到S期过渡,诱导细胞凋亡,提示自噬抑制剂可用于结肠癌治疗。4诱导细胞死亡自噬在肿瘤生长过程中起双重作用。自噬作为肿瘤保护机制,抑制自噬可诱导肿瘤细胞死亡;作为肿瘤抑制机制,自噬是除凋亡和坏死外的一种清除转化细胞的死亡方式,是第2种程序性细胞死亡形式,可诱导细胞死亡。某些药物通过自噬作用抑制肿瘤细胞生长。研究结果发现,有些药物可在肿瘤细胞中诱导自噬,如维生素D复合物、三菇系化合物、三苯氧胺、替莫哇胺及雷帕霉素等化疗药物和放疗均可诱导恶性细胞自噬性死亡;但有些药物不诱导肿瘤细胞凋亡,而是通过自噬抑制肿瘤生长和活性,如替莫哇胺在恶性胶质瘤细胞中诱导自噬而非凋亡。SYUIQ-5(白叶藤碱衍生物)及ApoGZ(棉酚衍生物)均通过诱导鼻咽癌细胞自噬而使细胞发生自噬性死亡,提示自噬诱导剂有可能成为鼻咽癌治疗的一种有效药物。5apolz参与了射线损伤的细胞增殖检测放疗是治疗鼻咽癌的首选方法,但可影响肿瘤细胞微环境、血管形成,导致细胞信号转导通路改变和代谢异常等。自噬作为细胞代谢的重要过程和细胞修复方法之一,在射线损伤的组织病理过程中起重要作用。如ApoGZ可促使Bcl-2与Beclinl解离,游离出的Beclinl活化下游自噬信号通路,产生鼻咽癌放疗增敏。因此,在临床上将自噬诱导剂作为一