临床药理课件：高血压临床用药

FranklinRoosevelt血压值186/108(1944.3.27)210/110(1944.3.30)240/180(1945.4.12)高血压的临床用药

脑卒中冠心病其它心血管病中国人群脑卒中和冠心病死亡在总的心血管病死亡中所占比例USAEnglandEuropeChinaJapanStroke&myocardialinfarction

in6trialsStrokeMyocardialInfarctionNo.ofevents/1000patients-years0510155.24.48.110.37.95.5162164

各种高血压发生卒中的危险MALEFEMALENT=NORMOTENSIVESIDH=ISOLATEDDIASTOLICHYPERTENSIONSDH=COMBINEDSYSTOLICANDDIASTOLICHYPERTENSIONISH=ISOLATEDSYSTOLICHYPERTENSION积极的达标治疗才可显示降压的益处收缩压每下降2-5mmHg脑卒中的死亡降低6-14%冠心病的的死亡降低4-9%总死亡率下降3-7%JNC7高血压病人血压控制情况<140/90mmHg公众对高血压的知晓率、治疗率和控制率知晓率已知自己患有高血压者人数检出所有高血压患者人数反映高血压检出措施的有效性治疗率正在接受降压治疗人数评价所有高血压患者人数反映医患双方的重视程度和治疗高血压的积极性。控制率血压控制在治疗目标水平以下人数治疗所有高血压患者人数反映一个社会对高血压控制状况的最终指标。中美两国高血压知晓率、治疗率和

控制率的比较美国NHANESI1976-80美国NHANESII1988-91中国高血压调查1991知晓率51%73%27%治疗率31%55%12%控制率10%29%3%血压>=140/90mmHg,或2周内服用降压药。美国资料为18-74岁人群，中国资料为15岁以上人群。资料来源：JNCVI；陶寿淇等，中国高血压杂志1995。美国高血压的三率不高*年龄:18–74,SBP140mmHgandDBP90mmHg,或者服用抗高血压药物†SBP<140mmHgandDBP<90mmHg.1976-1980(NHANESII)1988-1991(NHANESIII)1991-1994(NHANESIII)百分比*

(%)(JNCVI.ArchInternMed.1997)020406080治疗率10051%73%68%31%55%53%(10)29%27%知晓率控制率HypertensionRemainsaPublicHealthIssue我国高血压患病率愈来愈高我国高血压的三率更低“中国心血管健康多中心合作研究”资料显示35-74岁人群高血压患者血压控制率:8.1%高血压患病率：27.2%高血压患者服药率：28.2%高血压患者知晓率：44.7%35-74岁人群2001年中国心血管健康多中心合作研究收缩压

随着年龄的增长持续升高随着年龄的增长收缩压的升高呈线性，舒张压较平缓地升高，经过平台期，在70岁左右缓慢下降AdaptedfromGalarzaCRetal.Hypertension.1997;30:809-816.血压(mmHg)15–24 25–3435–44 45–54 55–6465–7475–8485–99年龄组(岁)SBPDBP160140120100806050岁以上成人，与舒张压（diastolicbloodpressure,DBP）相比，收缩压（systolicbloodpressure,SBP）是更重要的心血管疾病（cardiovasculardisease,CVD）危险因素血压从115/75mmHg起，每增加20/10mmHg，CVD的危险性增加一倍55岁血压正常的成人，未来发生高血压的危险为90%

JNC7中国社会老年化老年人高血压成为第一杀手一、高血压定义、分级

及危险因素分层

高血压体循环动脉血压增高，是常见的临床综合征。高血压诊断标准：成年人安静情况下连续三次测量血压超过140/90mmHg。（WHO）高血压分类：原发性高血压，约占90%以上继发性高血压一、

概述

不可控因素：年龄、性别、遗传可控因素：超重与肥胖、饮食、吸烟、饮酒精神紧张、缺少体力活动高血压的危险因素发病机制交感神经活性亢进皮层下神经中枢功能变化神经递质浓度与活性异常交感神经系统活性亢进血浆儿茶酚胺浓度升高小动脉阻力增加高血压各种病因肾性水钠潴留各种病因肾性水钠潴留为避免组织过度灌注机体代偿小动脉阻力增加高血压肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统激活血管紧张素原血管紧张素Ⅰ肾素血管紧张素ⅡACEAT1小动脉收缩醛固酮分泌激活交感神经高血压心、血管重构细胞膜离子转运异常细胞膜通透性增强钙泵活性降低钠泵活性降低细胞内Na+、Ca2+升高血管收缩心、血管重构高血压胰岛素抵抗（insulinresisitance,IR)胰岛素抵抗高胰岛素血症交感神经活性亢进肾脏钠水潴留高血压

大动脉弹性减退致使外周血管压力反射波提前是单纯收缩期高血压的主要机制。总之，高血压是一组异质性疾病，病因发病机制不尽相同，一些细节问题尚须进一步研究。病理小动脉

中层平滑肌细胞增殖和纤维化

；促进动脉粥样硬化。

心脏

左心室肥厚扩大（高血压心脏病），心衰。脑

脑出血、脑血栓、腔隙性脑梗塞。肾脏

肾小球纤维化、萎缩；肾小动脉硬化；动脉增生性内膜炎及纤维素样坏死。终致肾衰。

视网膜

小动脉痉挛、硬化、视网膜渗出、出血、视乳头水肿。1.用于危险分层的危险因素

SBP和DBP的水平（1-3级）男性>55岁,女性>65岁糖尿病、吸烟总胆固醇>6.5mmol/L(250mg/dl)(☆5.72mmol/L,220mg/dl)

早发心血管病家族史（☆发病年龄男<55岁，女<65岁）影响预后的因素之一一、心血管病的危险因素

2.影响预后的其他危险因素▲

HDL-C降低 ▲

LDL-C升高▲肥胖 ▲糖尿病伴微量白蛋白尿▲静坐的生活方式 ▲纤维蛋白原升高▲高危种族☆ ▲高危社会经济状况☆▲高危地区☆☆葡萄糖耐量减低（中国）影响预后的因素之二◆

左室肥厚

◆

动脉粥样斑块

(ECG、UCG、X-ray)（超声、X线）◆

蛋白尿和/或（颈、髂、股、主动脉）

肌酐轻度↑

◆

视网膜普遍或灶性

(Cr106-177mmol/L

动脉狭窄

1.2-2.0mg/dl)

影响预后的因素之三二、靶器官损害

◆

脑血管疾病

◆

心脏疾病缺血性脑卒中心肌梗死脑出血心绞痛

TIA冠脉血管重建术充血性心力衰竭

◆肾脏疾病

◆

血管疾病糖尿病肾病夹层动脉瘤肾功能衰竭症状性动脉疾病（Cr>177mmol/L◆

严重高血压视网膜病

或2.0mg/dl）

出血或渗出、视乳头水肿影响预后的因素之四三、并存的临床情况其他危险因素和病史1级（mmHg)SBP140-159

或DBP90-992级（mmHg)SBP160-179或DBP100-1093级（mmHg)SBP≥180

或DBP≥110I无其他危险因素II1-2个危险因素III≥3个危险因素或靶器官损害或糖尿病IV并存临床情况

低危

中危

高危

极高危中危

中危 高危

极高危高危极高危极高危

极高危按危险分层量化估计预后HOT研究结果指出，抗高血压治疗的目标血压是138/83mmHg。药物治疗的目的不仅在于降低血压本身，还在于保护靶器官，降低脑血管意外、心力衰竭、肾功能衰竭等高血压并发症的发病率和死亡率。二、药物治疗原则【原则】最低剂量开始采用较小的有效剂量以获得可能的疗效，同时不良反应最小，如果降压效果不满意，可逐步增加剂量以获得最佳疗效。换药

一种药物无效，且有副作用，即换药长效为了有效地防止靶器官损伤，改善治疗药物依从性，平稳降低血压，最好使用药效持续24小时的长效制剂。合理联合图15-1.抗高血压药物联合应用示意图个体化（一）药物优选适应症禁忌症

利尿剂噻嗪类单纯收缩期高血压(老年人)、心力衰竭痛风、代谢综合征糖耐量受损、妊娠袢利尿剂终末期肾病、心力衰竭醛固酮拮抗剂心力衰竭、心肌梗死后肾功能衰竭、高钾血症β受体阻滞剂心绞痛、心肌梗死后、心力衰竭、快速型心律失常、青光眼、妊娠哮喘、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、周围动脉病、代谢综合征、慢性阻塞性肺病个体化（二）药物优选适应症禁忌症钙拮抗剂二氢吡啶类单纯收缩期高血压(老年人)、心绞痛、左室肥厚、颈动脉/冠脉粥样硬化、妊娠心动过缓、心衰非二氢吡啶类心绞痛、颈动脉粥样硬化、室上性心动过速Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、心衰ACE抑制剂心力衰竭、左室功能不全、左室肥厚、心肌梗死后、糖尿病性/非糖尿病性肾病、颈动脉粥样硬化、蛋白尿/微量白蛋白尿、房颤、代谢综合征妊娠、血管性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄ARB心力衰竭、左室肥厚、心肌梗死后、糖尿病性肾病、蛋白尿/微量白蛋白尿、房颤、代谢综合征、ACE抑制剂诱发的咳嗽妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄妊娠高血压治疗的主要目的是保证母子安全和妊娠的顺利进行。治疗的策略取决于血压升高的程度，以及对血压升高所带来危害的评估。必要时谨慎使用降压药，常用药物有：硫酸镁、拉贝洛尔、β受体阻断药、甲基多巴、肼屈嗪和钙拮抗药等。高血压合并糖尿病首先考虑使用ACE抑制药或ARB，当需要联合用药时，应以ACE抑制药或ARB为基础。避免使用影响胰岛素敏感性和干扰血糖、血脂代谢的噻嗪类利尿药和β受体阻断药。

特殊人群高血压的降压治疗（一）高血压合并慢性肾脏疾病严格控制血压是延缓肾脏病变进展、预防心血管事件发生风险的关键。目标血压可控制在130/80mmHg以下。ACE抑制药或ARB对高血压伴肾脏病患者（尤其有蛋白尿者）应作为首选，如不能达标可加用长效钙拮抗药和利尿药。

注意：双侧肾动脉狭窄、肾移植、孤立肾和高钾血症时禁用。

特殊人群高血压的降压治疗（二）1.利尿药如氢氯噻嗪等。2.交感神经抑制药（1）中枢性降压药如可乐定、利美尼定等。（2）神经节阻断药如樟磺咪芬等。（3）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药如胍乙啶等。（4）肾上腺素受体阻断药如普萘洛尔等。3.肾素-血管紧张素系统抑制药（1）ACE抑制药如卡托普利等。（2）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体阻断药如氯沙坦等。（3）肾素抑制药如雷米克林等。4.钙拮抗药如硝苯地平等。5.血管扩张药如肼屈嗪和硝普钠等。三、抗高血压药物分类四、常用治疗药物抑制髓袢升支皮质部及远端肾小管对Na+、Clˉ的重吸收。1、初期：排钠利尿，血容量↓，心输出量↓，血压↓2、长期：外周阻力↓体内轻度失钠，血浆容量轻度降低，小动脉平滑肌细胞内低钠，使Na+-Ca2+交换↓，血管平滑肌细胞膜受体对去甲肾上腺素等收缩物质的反应性↓，血压↓氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）（一）利尿药【药理作用与作用机制】降压作用强度中等，是降压治疗的基础药物之一，多与其他降压药合用，可减少后者剂量，减少不良反应。与留K+利尿药合用，或与卡托普利合用亦能减轻其低血钾的不良反应。单独使用噻嗪类利尿药降压时，剂量应尽量小。通常小至12.5mg的氢氯噻嗪即有降压作用，超过25mg降压作用并不一定增强，而且可使不良反应发生率增加。临床应用与评价:1.水、电解质平衡紊乱（最常见），产生低血K+、低血Na+、低血Cl-、低血Mg2+、低血容量，尤其是大剂量使用时，会引起反射性交感神经系统兴奋，可导致心律失常。

2.长期或大量使用可致代谢紊乱，如引起高尿酸血症、高血糖及高脂血症。由于其降低糖耐量，使血糖升高，增加胰岛素抗性，糖尿病患者应避免使用噻嗪类利尿药。常见不良反应与处理:口服吸收迅速完全，服药后30分钟血药浓度达峰值，生物利用度达93%以上。其降压机制除与利尿有关外，还涉及降低血管阻力和血管反应性，此外，该药尚有钙离子拮抗作用。用于轻、中度高血压，单独服用降压效果显著，伴有浮肿者更适宜。吲达帕胺是目前应用比较广泛的抗高血压药之一，其不良反应发生率虽然不高，但仍应提高警惕。吲达帕胺（indapamide）为强效髓袢利尿药，起效快、作用强。降压机制与氢氯噻嗪相似，多用于高血压急症。在高血压伴有肾功能受损出现氮质血症或尿毒症不宜用噻嗪类时可用本品。不良反应与噻嗪类相似，主要为水、电解质平衡紊乱。呋塞米（furosemide）保钾利尿药如螺内酯可用于高血压的治疗，尤其是醛固酮增多症引起的高血压。其他的如氨苯蝶啶、阿米洛利也可与噻嗪类利尿药合用以增强疗效、减少低血钾症的发生。不良反应可有恶心、呕吐、嗜睡、口干、腹泻、皮疹等。大剂量可致高血钾。保钾利尿药（1）降低心输出量；（2）抑制肾素释放，使血管紧张素II的生成减少；（3）阻断中枢的β1受体，使外周的交感神经活性降低；（4）阻断外周去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜的β1受体，抑制正反馈调节作用，使NA的释放减少；（5）促进前列环素的合成。（二）β受体阻断药【作用机制】

t1/2约为4小时，但降压作用持续时间较长。普萘洛尔为非选择性β受体阻断药，对β1和β2受体具有相同的亲和力，缺乏内在拟交感活性。可通过多种机制产生降压作用(如前所述)。降压作用出现较缓，数周后达到最大降压作用。普萘洛尔（propranolol）药理作用与作用机制:

可作为抗高血压的首选药单独应用。对心输出量及肾素活性偏高者疗效较好高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用β受体阻断剂较为合适。不引起体位性低血压，较少引起头痛和心悸。普萘洛尔亦可减轻高血压患者的心肌肥厚。临床应用与评价:可升高血浆甘油三酯水平，使HDL-胆固醇降低。高血压合并糖尿病的患者若使用普萘洛尔，发生低血糖反应时血糖不易恢复，应避免使用。长期应用后骤然停药，可使血压反跳性升高，心绞痛加剧，甚至诱发急性心肌梗死。禁用于哮喘、病态窦房结综合征及房室传导阻滞患者。常见不良反应与处理:降压机制与普萘洛尔相同，但对心脏的β1受体有较大的选择性，而对血管及支气管的β2受体的影响较小。无膜稳定作用，无内在拟交感活性。口服用于治疗各种程度高血压。降压作用持续时间较长。阿替洛尔（atenolol）在阻断β受体的同时尚有轻度的α受体阻断作用，其中阻断β1和β2受体程度相似。适用于各种程度的高血压、高血压急症、妊娠期高血压、嗜铬细胞瘤、麻醉或手术时高血压。大剂量可致体位性低血压，少数患者用药后可引起疲乏、眩晕、上腹部不适等症状。拉贝洛尔（labetalol）α、β受体阻断药，阻断β受体的同时具有舒张血管作用（与其阻断血管突触后α1受体有关）。其降压主要是由外周血管阻力降低所致。对心输出量及心率影响较小。药效维持可达24小时。用于治疗轻度及中度高血压，或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。不良反应与普萘洛尔相似，但不影响血脂代谢。肝功能不全者忌用。卡维地洛（carvedilol）钙拮抗药通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。从化学结构上可粗分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类两大类。前者对血管平滑肌具有选择性，较少影响心脏，作为抗高血压药常用的有硝苯地平、氨氯地平等。非二氢吡啶类包括维拉帕米等，对心脏和血管均有作用。（三）钙拮抗药口服易吸收，最大降压作用在口服后1～2小时出现，作用持续约6～8小时。抑制钙离子从胞外进入胞内，使细胞内钙离子浓度降低，导致小动脉扩张，总外周血管阻力下降而降低血压。硝苯地平（nifedipine）药理作用与作用机制:硝苯地平对轻、中、重度高血压均有降压作用，亦适用于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。目前多推荐使用缓释片剂，以减轻迅速降压造成的反射性交感活性增加。可能增加急性心肌梗死患者的心律失常及死亡率，故不宜用于急性心肌梗死后的高血压患者。临床应用与评价:主要为血管过度扩张造成的症状，如心率加快、脸部潮红、眩晕、头痛、踝部水肿。即使是缓释制剂亦有上述不良反应。长期使用可引起牙龈增生。常见不良反应与处理:维拉帕米阻断钙内流，抑制心肌收缩力，扩张外周血管，降低血压。对心脏传导组织有明显抑制作用，可减轻心肌肥厚。首关作用强。用于轻、中度高血压。改善心肌缺血，抗心律失常。能引起眩晕、呕吐、皮疹、心悸、低血压、传导阻滞、心动过缓等不良反应。心衰者慎用或禁用。低血压、传导阻断及心源性休克患者禁用。第二代钙拮抗药，作用与硝苯地平相似，但对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用温和而持久，适用于各型高血压。口服一次10～20mg，每日1～2次。不良反应与硝苯地平相似，肝功能不良者宜慎用或减量。尼群地平（nitrendipine）第三代钙拮抗药，血管选择性强，不易引起反射性心动过速和心搏出量增加。用于轻、中度高血压。降压作用起效慢，持续时间长。具有抗动脉粥样硬化作用。口服4mg，每日1次。不良反应有心悸、头痛、面红、水肿等。拉西地平（Lacidipine）第三代钙拮抗药，作用与硝苯地平相似，但降压作用较硝苯地平平缓，持续时间较硝苯地平显著延长。口服5～10mg，每日1次。不良反应同拉西地平。氨氯地平（amlodipine）可使AngⅡ的生成减少以及缓激肽的降解减少，扩张血管，降低血压。该类药物对高血压患者的并发症及一些伴发疾病亦具有良好影响。如延缓糖尿病性肾病的进展、减轻肾小球硬化、减轻左心室肥厚、改善左心收缩功能、降低心肌梗死后的并发症及死亡率。血管神经性水肿是该类药少见而严重的不良反应。服药后患者发生顽固性咳嗽往往是停药的原因之一。（四）血管紧张素转化酶抑制药最大降压作用在口服后1～1.5小时，持续约9～12小时。具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。

其降压机制如下：抑制ACE，使AngI转变为AngⅡ减少；减少醛固酮分泌；特异性肾血管扩张加强排钠作用；抑制缓激肽的水解，使缓激肽增多；亦可抑制交感神经系统活性。卡托普利（captopril）药理作用与作用机制:适用于各型高血压。目前为抗高血压治疗的一线药物之一。约60%～70%患者单用本品能使血压控制在理想水平。尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭、急性心肌梗死后的高血压患者。可明显改善生活质量。卡托普利与利尿药及β受体阻断药合用于重型或顽固性高血压疗效较好。临床应用与评价:

低血压：见于开始剂量过大时，应小量开始使用。顽固性干咳：发生率约5%～20%。高血钾症：在肾功能不全、补钾、合用留钾利尿药及β受体阻断药、非甾体类抗炎药时易诱发。血管神经性水肿：发生率约0.1%～0.2%。蛋白尿：双侧肾动脉狭窄或残存单侧肾动脉狭窄时课导致肾衰，禁用。其他：青霉胺样反应；妊娠中后期长期应用可致羊水过少、胎儿肺及颅骨发育不良、生长发育迟缓、死胎及新生儿死亡等。常见不良反应与处理:依那普利为前体药，在体内被肝脏脂酶水解转化为苯丁羟脯酸，能与ACE持久结合而发挥抑制作用。降压机制与卡托普利相似，但抑制ACE的作用较卡托普利强10倍。依那普利（enalapril）药理作用与作用机制:为不含巯基的长效、高效ACE抑制药。与卡托普利相似，用于高血压的治疗，有报道对心功能的有益影响优于卡托普利。因作用强，引起咳嗽较多，合并有心衰时低血压亦较多见，应适当控制剂量。临床应用与评价:不良反应与卡托普利相似。但不含SH基，无典型的青霉胺样反应。常见不良反应与处理:口服后6小时血药浓度达峰值，在4～6小时出现最大降压作用。降压作用可持续24小时左右。该药以原型药从肾脏排出，所以有肾功能减退者剂量宜减少，其作