小儿麻醉药理(讲稿)

小儿麻醉药理

儿童不是缩小化的成人在生命最初几个月,机体生长成熟迅速,对药物的吸收,分布,再分布,代谢,分泌也会发生迅速的变化，观察婴儿对多种麻醉药物和神经肌肉阻滞剂的反应发现其血脑屏障对药物的通透性和神经肌肉接头对药物的敏感性均和成人不同。尽管机体的生生长和心智的成熟是在整个儿童期逐步完成的，但是药理学的成熟主要发生在生命的头六个月中。

2药物吸收与分布按体重计算，新生儿体内总液量、细胞外液以及血容量较成人大。静脉给药早期分布容积大可部分解释为达到某种药效新生儿按公斤体重计算较成人需要的药量更大。心输出量的一大部分分配到血供丰富的器官，尤其是脑部（34%,成人是14.3％），因此很多药物的脑部浓度都比成人高肌肉组织和脂肪储备少使得非效应部位摄取量少从而维持较高的血药浓度。细胞外和血浆蛋白的惰性结合取决于结合蛋白的常数.新生儿阶段血浆结合蛋白的量和质都有所降低。婴儿，尤其是早产儿血浆白蛋白浓度较其他年龄段（30~40g/L)低，且白蛋白对药物的亲和力较低量（白蛋白和其他血浆蛋白）、药物的蛋白亲和，游离脂肪酸和胆红素浓度较高及血液pH值较低都进一步影响药物与血浆蛋白的结合,蛋白结合低导致很多药物的表观分布容积增大（如氯胺酮）3生物转化和排泄肝脏细胞色素P450与还原酶的对应结合决定亚铁血红素细胞色素P450的分解，是肝脏药物氧化代谢的限速步骤

,细胞色素P4502E1同功酶（CYP2E1）活性在出生后迅速上升和成人类似，其他亚类活性是逐渐上升至成年达峰值。不同药物反复给药可“诱导”细胞色素P450系统，加快其合成，减慢其降解。因此婴儿酶活性较低可能并不是酶系统本身活性低，而是刺激不足。在新生儿，药物的氧化代谢最为缺乏，底物降解其次，水解作用和成人相似，出生后几天，氧化和降解酶上升至成人水平。肝脏的药物酶代谢系统在新生儿很不完善或是缺乏的。二相反应包括结合硫酸基，醋酸基、葡萄糖醛酸、氨基酸等反应在出生时都十分有限。新生儿的肝脏组织UDP、葡萄糖醛酸、UDP转移酶含量都很低，无法合成葡萄糖苷酸83。小儿1个月时可产生醋酸结合反应，2个月时可结合葡萄糖醛酸，3个月时可结合氨基酸

菊粉或硫代硫酸盐的清除可反映肾小球滤过率，新生儿和小儿较成人慢。如果结合体表面积计算容量清除率，3个月大时可达到成人水平。如果按体重计算，10天或2周即可达到成人水平。

4吸入性麻醉药物的生物转化、吸收、分布

吸入性麻醉药物主要在肝脏进行生物转化，代谢产物可能对肝脏组织有毒。四氯化碳、氯仿对成年动物肝脏有毒，但对小于1~2周的动物肝脏无毒性。肥胖患者应用氨氟醚麻醉产生的游离氟化物有肾毒性，但婴儿应用则没有，可能和婴儿药物脂肪沉积较少有关

七氟醚在肝肾经微粒体CYP2E1代谢。大部分成人七氟醚在体内降解后血浆无机氟浓度多超过50μm，超过了肾毒性的阈值。儿童血浆无机氟浓度峰值和吸入七氟醚浓度、时间成正比，儿童吸入2.7MAC-hours七氟醚后，血浆氟浓度仍很低（16um），而且氟离子清除很快。公斤体重潮气量（7ml/kg)一生基本不变，婴儿的肺泡通气量相对较大，尤其是和功能残气量（FRC）比较，婴儿该比值是5：1，而成人是1.4：1。因此婴儿吸入性麻醉药物的洗入和洗出时间均较成人短。婴儿行控制通气肺泡通气量增加可进一步加大此比值。婴儿组织（脑、心）中氟烷浓度上升较成人快得多，吸入诱导早期，婴儿组织麻醉药物浓度较成人高

5分流对吸收的影响

心内分流可改变吸入性麻醉药物的吸收，这种影响对相对不溶的药物影响更大（如氧化亚氮、七氟醚），右向左分流减慢麻醉药物的吸收，动脉血药浓度上升较慢108。麻醉诱导时间延长。有大量右向左分流的先天性心脏病患儿采用加压通气加快诱导速度十分危险，如果此时麻醉药物过量产生严重的心血管抑制，想要快速的降低药物浓度也同样困难

左向右分流对麻醉药物吸收的影响由分流量大小及是否同时存在右向左分流决定。大量左向右分流（＞80%）可加快麻醉药物自肺向动脉血内的转运，小的分流（＜50%）对吸收影响较小。

紫绀患者血球压积增高对血气溶解系数没有影响

6MAC各种吸入性麻醉药物的需要量一般和年龄成反比

刚出生数周内，甚至在清醒状态下痛觉就可能已被减轻，数月内，痛觉的敏感度和对痛刺激的身体反应迅速成熟。MAC值增加和血浆黄体酮浓度下降有关，在药理学剂量下，黄体酮对小鼠即可作为麻醉药物。出生后代谢率氧耗均增加也可导致麻醉药物需求量的增加。

不同年龄的动物在某一麻醉效应终点非液相脑组织内的氟烷浓度可能是相似的，而低龄动物需要较高的药物分压以代偿发育中脑组织较高的水分。7吸入麻醉药物的心血管效应婴儿或小小孩诱导时出现心率减慢、低血压、心脏骤停的机率较成人高，这可能和儿童心血管系统对药物有效成分敏感度较高或药物吸收、分布与成人不同有关。Rao等注意到氟烷、异氟醚、氨氟醚对离体新生小鼠心房心肌收缩力的抑制较成熟心肌明显，原因可能是新生小鼠的心肌收缩成分较少。吸入浓度相同时，诱导早期婴儿心肌、脑部的药物浓度较成人高。这种组织药物浓度高可能导致较高的心血管效应。吸入性麻醉药物的MAC值与致死浓度之间的范围就定义为安全极限或治疗分数，异氟醚的治疗分数比氟烷高，Cook等指出幼年鼠的治疗分数较成年鼠低50%。他们的研究提示在麻醉药物浓度较高时，婴儿的心肌收缩力和心血管保护性反射都无法维持

8七氟醚七氟醚是中效的多氟甲基异丙基醚类麻醉药物，血气溶解度为0.6，油气分配系数47.289。血气溶解度低，诱导亦很快。健康成年人七氟醚的MAC值为1.71%±0.07%，95%有效浓度（ED95）为2.07%，复合吸入氧化亚氮，MAC值可下降61%七氟醚在婴儿和儿童的MAC值是氟烷的3~4倍，比成人高25%，1~3岁儿童复合吸入60%的氧化亚氮，MAC值仅下降25%，

即使未使用术前药的患儿也可以耐受七氟醚吸入诱导

。如果不复合吸入氧化亚氮，咳嗽、屏气，兴奋也较常见

七氟醚挥发罐所限，“加压”给药（在诱导洗入早期高浓度吸入）仅能达到3MAC（8%约等于3MAC）。这可以解释复合纯氧吸入七氟醚诱导有时会较慢、不均匀

9多项研究显示七氟醚可维持健康婴幼儿及先天性心脏病患儿的血流动力学稳定，未预先使用阿托品的婴儿，约20%吸入高浓度七氟醚（8%）出现结性心率或心动过缓（HR<80次/分）。预先使用阿托品的患儿即使出现心率的变化也非常小

使用1.5MAC七氟醚，患儿血压和射血分数基本维持不变。1.5MAC氟烷导致MAP、CI射血分数明显下降，HR不变。异氟醚CI、射血分数维持不变、MAP降低较氟烷轻，HR增快。芬太尼、咪唑安定可导致心率明显减慢，但心脏收缩功能维持良好。

10静脉药物

巴比妥酸盐按mg/kg计算，巴比妥酸盐对新生动物的致死性较成年动物强，致死剂量以下给与同样剂量的药物，新生动物的睡眠时间明显延长。新生动物血脑屏障对巴比妥酸盐通透性较成年动物高，新生儿唤醒、出现呼吸衰竭导致死亡的脑部环己烯巴比妥浓度也较成人低，说明巴比妥酸盐在新生儿脑部的药效较强。新生儿代谢巴比妥酸盐的能力较差，一部分以原型从尿液中排出的长效巴比妥酸盐作用时间可能延长、血药浓度升高183,184。葡萄糖醛酸结合巴比妥酸盐的能力发育较快，出生后头三个星期可增加约30倍

11苯二氮卓类药物

安定：母亲在分娩时接受安定作为镇静剂，孩子在出生后数日都可表现为缺乏生气、体温调节不良

早产儿、足月儿清除安定的速度较大月龄的婴儿、儿童、成人均慢，同样注射安定4小时后，早产儿血浆内尚测不出其去甲基代谢产物N-去甲基安定，48小时后该代谢产物浓度仍在上升，相反的是在较大婴儿和儿童1小时后即可在血浆中测得N-去甲基安定，24小时达峰值。

12咪唑安定在儿童作为诱导用药，咪唑安定即使剂量高达0.6mg/kg也不如戊巴比妥可靠。在儿童，多种途径给与咪唑安定作为术前药效果均可（肌注、口服、肠道、经鼻、舌下）。咪唑安定可产生比较安静的镇静效果，减少分离焦虑，方便麻醉诱导，产生前事遗忘。口服咪唑安定（0.5~1.0mg/kg）有效。起效时间在15~30min之间。口服咪唑安定可安全地用于紫绀型心脏病患儿，不会影响血氧饱和度。然而在儿童观察到术后一些行为异常，部分患儿出现烦躁、摇晃、视觉模糊等216,217口服咪唑安定的主要缺点是味道较苦，必须和其他糖浆或果汁一起服用。肠道给与咪唑安定已成功用于患者的镇静，0.3mg/kg~0.6mg/kg用于重症监护患者的基础镇静，持续输入0.4~2.0ug/(kg.min),所有的患儿都充分镇静，氧耗量明显减少13依托咪酯

有关依托咪酯最主要的关注点是长期使用后死亡率的增高。多数研究者认为死亡率增高和肾上腺皮质功能抑制有关258~262。依托咪酯通过阻断两种线粒体细胞色素P450依赖酶（胆固醇侧链裂解酶、11-B-羟化酶）来抑制肾上腺皮质激素的合成，这种抑制不仅发生在长期使用依托咪酯之后，单次推注也可产生。对肾上腺皮质的抑制已经使依托咪酯能否作为麻醉药物产生了争议。

14异丙酚

诱导剂量的异丙酚可产生血压和SVR下降。HR变化不一定，心输出量轻微减少。一些研究评估了不同年龄儿童异丙酚诱导所需的剂量。小小孩及婴儿的需要量较成人大。然而虽然催眠作用很强，但异丙酚的诱导还是呈现速度依赖的特点。Stokes和Hutton指出，推注速度慢诱导时间就会延长，但剂量会减少。注射痛在给与异丙酚时很常见，和给药的静脉粗细有关系。Westrin指出注射痛在婴儿较大龄儿童发生率更高，分别为50%和18%，异丙酚可引起不自主运动，但脑电图并不出现癫痫样改变15氯胺酮最近研究提示新生儿极少代谢氯胺酮。Waterman和Livingstone发现给与氯胺酮后小鼠睡眠时间随年龄增长而缩短297。幼鼠入睡明显较成年鼠快。小于三个月的婴儿和较大婴儿分布容积相似，但清除半衰期延长。小婴儿的氯胺酮清除是减慢的，代谢及肾脏排泄慢可能是主要原因。婴儿应用氯胺酮，尤其为了控制体动而使用大剂量时，也可能出现呼吸抑制和呼吸暂停。婴儿还可能出现广泛的伸肌痉挛。先天性心脏病患儿行心导管操作用氯胺酮麻醉时，可能出现肺动脉压的急性升高。但只要气道、通气维持良好，无论PVR是否高的患儿应用氯胺酮PVR都不应该有改变

氯胺酮对呼吸抑制小，想避免气管插管时这是一个优点，但喉应激性不变甚至增高是其缺点。唾液和分泌物增多可能导致呕吐、梗阻、误吸

16阿片类药物阿片类药物对新生动物毒性比较大动物强，新生动物血脑屏障对吗啡、二氢吗啡的通透性较大动物高。推注吗啡数小时后，尽管血药浓度相同，幼鼠的脑内吗啡浓度要高出2倍~4倍

出生时低亲和力的呼吸抑制相关的阿片类受体量大且保持恒定，相反，和镇痛相关的高亲和力受体量少，直到年龄较大才能达到成人水平Yaster指出新生儿行多种手术，初始剂量10~12.5ug/kg芬太尼可提供充分的麻醉75min，Collins观察早产儿行动脉导管未闭结扎术，芬太尼的清除半衰期明显延长（6~32小时）多数小儿心脏手术快通道麻醉芬太尼药量均控制在20ug/kg17舒芬太尼舒芬太尼药效是芬太尼的5~10倍，安全极限大，半数致死量和半数有效量的比值（LD50：ED50）约为10：1。Hickey和Hansen比较了5、10ug/kg舒芬太尼和50、75ug/kg芬太尼对复杂先天性心脏病患者的血流动力学影响。尽管心率和血压有轻微变化，但他们观察到患者的氧合功能均有明显改善，因此认为二者即使大剂量仍是安全的且对于紫绀患者可以明显降低PVR，增加肺血流改善组织氧合

Greeley和Bruijn研究362了心胸手术患儿应用舒芬太尼时和年龄相关的药效学和药代动力学变化，他们注意到新生儿较婴儿、儿童及青少年清除速率明显慢、稳态分布容积大，清除半衰期明显延长

Guay等观察了20位2~8岁儿科患者的药效学发现健康儿童舒芬太尼血浆清除率比心脏病患儿明显要高363。18瑞芬太尼计算机模拟提示瑞芬太尼持续输注时间对血浆或效应药物浓度下降50%所需的时间没有影响。血浆和效应室平衡半衰期是1.3min。婴儿瑞芬太尼清除亦很快，分布容积大，半衰期不随年龄改变

2个月以下婴儿分布容积最大（均值452ml/kg），2个月以下婴儿药物排泄速率为90ml/(kg.min),2个月到2岁之间是92ml/kg/min，比其他年龄组（46~76ml/(kg.min)）均快

所有年龄组半衰期都相似（平均3.4~5.7分钟）

心肺转流不影响瑞芬太尼的药效学特点，需要脏器清除的阿片类药物，心肺转流都会减慢其排泄，增加分布容积，延长半衰期。

0.2~0.3μg/(kg.min)瑞芬太尼复合0.6MAC七氟醚适用于先天性心脏病患儿的介入治疗

耐药性也是应用瑞芬太尼时要考虑的问题。Guignard和Vinik、Kissin的非双盲实验结果显示瑞芬太尼存在急性耐受19血管活性药物如果阿托品采用静脉逐渐加量的方法给药，2岁以下儿童按公斤体重计算需要更大的量才能加快心率，通常14.3μg/kg可起效。30μg/kg阿托品在婴儿、儿童、成人都足以阻断胆碱能刺激的威胁。所有年龄组，5~10μg/kg阿托品均可轻微减少唾液量。Down’s综合症患者对阿托品敏感度高，患儿瞳孔会散大，反复给药心率增加更为明显

对于儿童患者，多巴胺对α、β及多巴胺受体的作用是可变的，小剂量（3~5μg/(kg.min））通常还是激活作用。静脉给与的多巴胺30%和蛋白结合，因此婴儿的营养状态会明显影响游离多巴胺的比例。临床静脉给与多巴胺的剂量范围通常在5~10μg/(kg.min)之间，但有时在早产儿，剂量可高达30μg/(kg.min)。多巴胺是新生儿、婴幼儿心脏手术术后低心排状态最常用的儿茶酚胺类药物。20在儿童，米力农可降低SVR37%，降低PVR27%，降低左、右心充盈压。米力农的扩血管作用比多巴酚丁胺和硝普钠均强，和儿茶酚胺类药物不同，尚未发现米力农可增加心肌氧耗467。血浆最佳治疗浓度是100~300ng/ml468。最近研究发现静脉给与50μg/kg的负荷剂量后续以大剂量（0.75μg/(kg.min)）的米力农是安全的，可明显降低手术人群术后出现低心排的危险，通常在心肺转流期间给与负荷剂量。21神经肌肉阻断剂

儿童的维库溴胺ED95比成人及婴儿高。同等剂量的维库溴胺（2倍ED95），作用时间（从给药至90%恢复）在婴儿最长（73min),儿童是35min,成人是53min。因此维库溴胺在婴儿不属于中效肌松剂。吸入性麻醉药物可加强维库溴胺的作用但和剂量不相关罗库溴胺是非去极化甾类肌松剂，和维库溴胺相似，但药效只有维库溴胺的1/8~1