肥厚型心肌病病因

肥厚型心肌病是由什么因素引发的？一)发病因素1.遗传性因素

现在认为遗传因素是重要病因，其根据是本病有明显的家族性发病倾向，常合并其它先天性心血管畸形，有些患者出生时即有本病，本病患者中可见到HLA抗原的遗传基因型。家族性病例以常染色体显性遗传形式传递，发病的型式可是无症状的心肌不对称性肥厚，也可有典型的梗阻症状。大概50%～55%的肥厚型心肌病患者有家族史，属于常染色体显性遗传病。肥厚型心肌病的遗传学说已被公认，且认为与组织相容抗原系统有亲密关系。肥厚型心肌病患者的HLA-DRW4，Ag，B5抗原的检出率明显增加。1995年世界卫生组织和国际心脏协会心脏命名及分类专项委员会明确指出，是肌节收缩蛋白的基因突变造成了家族性肥厚型心肌病。遗传缺点引发发病的机制有下列构想：①儿茶酚胺与交感神经系统异常，其证据为本病易伴发神经嵴组织疾病、甲亢或胰岛素分泌过多、高血压，用β受体阻滞剂有效。②胎儿期室间隔不成比例的增厚与心肌纤维排列不齐，在出生后未正常退缩。③房室传导过速造成室间隔与左室游离壁不同时激动和收缩。④原发性胶原异常引发异常的心脏纤维支架，使心肌纤维排列紊乱。⑤心肌蛋白合成异常。⑥小冠状动脉异常，引发缺血，纤维化和代偿性心肌老前辈。⑦室间隔在横面对左凸而在心尖心底轴向左凸(正常时均向左凹)，收缩时不等长，引发心肌纤维排列紊乱和局部肥厚。2.钙调节紊乱

临床研究和实验证明肥厚型心肌病患者有钙调节紊乱，特别是心肌细胞内钙浓度升高与心室舒张功效有关。Wagner等发现肥厚型心肌病患者心肌细胞内钙离子受体数量增加，反映电压依赖性钙离子通道密度增高，这种现象不仅存在于肥厚的室间隔，并且存在于厚度正常右心房心肌，提示受体的增加不是一种继发性变化，而是一种原发性缺点。(二)发病机制本病以心肌肥厚和心脏重量增加为特性，可体现为全心、室间隔、心室游离壁、心尖及乳头肌肥厚，其中以室间隔肥厚最常见，肥厚的心室壁可超出正常3倍以上，常呈不对称(非同心)性肥厚，即心室壁各处肥厚程度不等部位以左心室为常见，右心室少见。室间隔高度肥厚向左心室腔内突出，收缩时引发左心室流出道梗阻者，称为“肥厚型梗阻性心肌病”，旧称“特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄”;室间隔肥厚程度较轻，收缩期未引发左室流出道明显梗阻者，称为“肥厚型非梗阻性心肌病”。前乳头肌也可肥厚，常移位而影响正常的瓣膜功效。心肌高度肥厚时，左心室腔减小。不成比例的心肌肥厚常使室间隔的厚度与左心室后壁厚度之比≥1.3，少数可达3。有一种变异型肥厚型心肌病，以心尖区的心肌肥厚较著。此型的心包下冠状动脉正常，但心室壁内冠状动脉数增多而管腔狭窄。显微镜下见心肌细胞排列紊乱，细胞核畸形，细胞分支多，线粒体增多，心肌细胞极度肥大，细胞内糖原含量增多，另外，尚有间质纤维增生。电镜下见肌原纤维排列也紊乱。2/3患者二尖瓣叶增大增加，与二尖瓣前叶相对处的左室内膜壁上有一纤维斑块是二尖瓣与室间隔碰击所致。各年纪均可发生本病，但心肌肥厚在40岁下列者比40岁以上者严重，此种肥厚与年纪的关系因素未明。随病程发展，心肌纤维化增多，心室壁肥厚减少，心腔狭小程度也减轻，呈晚期体现。肥厚可为非对称性(占90%)、对称性(占5%)及特殊部位肥厚。有些病人可仅体现为右心室肥厚，严重者可形成右室流出道梗阻及收缩期压力阶差。根据室壁肥厚的范畴和程度不同，可将本病分为3型：①非对称性室间隔肥厚;②对称性左心室肥厚;③特殊部位肥厚。1.发病机制(1)遗传因素：肥厚型心肌病可由多个单基因突变引发，至今已发现有7个基因、70余种突变与该病有关，其中最具特性性的是位于第14号染色体上的肌球蛋白重链(MHC)基因突变。即使不同的基因突变可产生类似的心肌肥厚，但有些基因突变似呈良性临床过程。约50%肥厚型心肌病病人有家族史，体现为常染色体显性遗传，亦可见同一家族中多个组员自发地发生相似基因突变而无明确家族史者。1989年，Jarcho等对一种大的法兰西-高加索裔家系进行了分析，揭示了该病的第1个染色体位点14q1，从而确认了该病的第1个易感基因——β-MHC基因。迄今为止，已经公认有7个肌节收缩蛋白基因突变能够造成HCM，它们是：β-肌球蛋白重链(β-MHC)、心肌肌钙蛋白-T(cTn-T)、α-原肌球蛋白(α-TM)、肌球蛋白结合蛋白-C(MyBP-C)、必须性肌球蛋白轻链(ELC)、调节性肌球蛋白轻链(RLC)和肌钙蛋白-I(cTn-I)，这些基因突变造成的肌节收缩和(或)调节功效异常可能是HCM的重要因素。进一步研究发现，不同的基因突变所致HCM的临床体现及其预后不尽相似，同一基因不同编码区的突变所致HCM的临床体现及预后亦有差别，并且同一家系携带相似致病基因的组员，也并不全部体现有心肌肥大。上述造成HCM遗传异质性的因素尚不清晰，推测除遗传因素外，可能还受性别、生活习惯、运动方式等因素的影响。另外，血管紧张素转换酶DD基因型与HCM关系近年来亦引发人们的重视。(2)其它发病学说：①毒性多肽(poison

polypeptide)学说：该学说认为，由基因突变所产生的异常多肽可与其它心肌成分结合，使正常心肌纤维的生物合成发生障碍。②无效等位基因(null

alleles)学说：是指基因突变可生成一种截断蛋白，使正常肌小节蛋白生成减少，从而影响到粗肌丝或细肌丝的构造与功效，进而造成整个肌小节构造和功效异常。含功效不全蛋白的心肌不能维持正常功效而造成代偿机制启动，心肌细胞c-myc、c-fos等原癌基因体现增强，增进心肌细胞蛋白质合成，从而使心肌纤维增粗，心肌肥大。(3)钙通道异常：分析含α-TM基因Asp175Asn突变患者及转基因鼠的心肌纤维发现，它们对钙离子的敏感性均高于正常心肌纤维。因此，在较低的钙离子浓度时肌丝的张力较正常为高，肌纤维的收缩能力增强。持续增强的收缩状态可诱发心肌肥厚及心肌舒张功效不全。(4)儿茶酚胺活性增强：研究表明，胎儿时期儿茶酚胺产生过多或活性增强可造成心肌细胞排列紊乱以及室间隔非对称性肥厚;在HCM病人中亦发现存在儿茶酚胺活性增强和环磷酸腺苷贮存减少;将去甲肾上腺素加入心肌细胞培养液中，可见心肌细胞内c-myc基因转录水平增加了5～10倍，这一反映可被α受体阻滞药阻遏，被蛋白激酶C活化剂增强，提示去甲肾上腺素可能通过α受体激活磷酸肌醇酯/蛋白激酶C途径使c-myc基因体现增加。2.病理组织学体现

为心肌细胞极度肥大、排列紊乱，细胞核畸形，肌束构造破坏呈螺旋状;随病情发展，心肌纤维化成分逐步增多，并可有冠状动脉壁增厚、管腔变小。肥厚的室间隔于收缩期凸向左室流出道及二尖瓣前叶前移靠近室间隔，是造成左心室流出道狭窄的重要因素。大概25%的患者有流出道梗阻，造成左心室与流出道之间于收缩期出现压力阶差，后者在收缩中期可达成靠近重度主动脉瓣狭窄时的压力阶差水平。血流动力学研究表明，二尖瓣前叶在心室收缩时前移程度，及其贴靠于肥厚室间隔上的时间，是影响流出道压力阶差及左心室射血时间延长的重要因素。收缩期二尖瓣前叶越早贴靠在室间隔上，压力阶差就越大，射血时间延长就越明显。另外，凡能减少左室容量的因素，如血管扩张、Valsalva动作、下蹲后忽然站立等，均可诱发收缩期压力阶差出现或使其加重;增强心肌收缩力的因素，如紧接室性期前收缩之后的心脏冲动等，亦可增加流出道的压力阶差;而握拳动作因增加了外周血管阻力，可使压力阶差减小。收缩期压力阶差增高，可使心排出量减少及心室充盈压升高，通过刺激迷走神经，引发反射性晕厥;心肌细胞排列紊乱引发的严重室性心律失常，亦可造成晕厥。心肌肥厚、心室舒张期顺应性减少及左室充盈压增高，可引发气短，特别是活动后心慌、气短;心排出量减少造成的心率加紧进一步缩短左室充盈期，如此形成恶性循环，减少心脏的储藏功效和运动耐量。晚期心肌的收缩及舒张功效均发生障碍，但以舒张期心肌松弛异常为主。HCM患者冠脉血流的增加不适应室壁增厚的程度，不能满足肥厚心肌的需氧量，从而造成相对性心肌缺血，故心绞痛相称常见。长久缺血可使肥厚的心肌变性、萎缩及纤维化，丧失收缩能力，最后造成左室扩大及充血性心力衰竭。(三)病理生理1.左室流出道梗阻在收缩期，肥厚的心肌使心室流出道狭窄。在非梗阻型，此种影响尚不明显，在梗阻型则比较突出。心室收缩时，肥厚的室间隔肌凸入心室腔，在左心室，使处在流出道的二尖瓣前叶与室间隔靠近而向前移位，引发左心室流出道狭窄与二尖瓣关闭不全，此作用在收缩中、后期较明显。左心室喷血早期，流出道梗阻轻，喷出约30%心搏量，其它70%在梗阻明显时喷出，因此，颈动脉波示快速上升的升支，下降后再度向上成一切迹，然后缓慢下降。流出道梗阻在收缩期造成左心室腔与流出道之间压力差，流出道与主动脉间无压力差。有些患者在静息时流出道梗阻不